1、阳性阳性2阴性阴性(A型型)乳腺癌的辅助化乳腺癌的辅助化疗策略疗策略衢州中心医院 郑勤红n激素受体阳性乳腺癌占乳腺癌的激素受体阳性乳腺癌占乳腺癌的7580%，其，其中阳性中阳性2阴性阴性(A型型)乳腺癌约占乳腺癌约占6570%。n、和等世界性权威指南对阳性乳腺癌的、和等世界性权威指南对阳性乳腺癌的辅助化疗指导原则不尽相同，对于阳性辅助化疗指导原则不尽相同，对于阳性2阴性阴性(A型型)乳腺癌是否需要辅助化疗以及选择何种乳腺癌是否需要辅助化疗以及选择何种化疗方案，目前尚无统一标准。化疗方案，目前尚无统一标准。n2009年专家共识中的早期乳腺癌辅助化年专家共识中的早期乳腺癌辅助化疗策略与以往不同，主
2、要根据和疗策略与以往不同，主要根据和2状态将乳腺状态将乳腺癌分为三组，即癌分为三组，即2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌和阳性和阳性2阴性乳腺癌；阴性乳腺癌；n原则上对于原则上对于2阳性乳腺癌采取曲妥株单抗和化阳性乳腺癌采取曲妥株单抗和化疗联合为主治疗，对于三阴性乳腺癌以化疗疗联合为主治疗，对于三阴性乳腺癌以化疗为主，但对于阳性为主，但对于阳性2阴性乳腺癌，共识建阴性乳腺癌，共识建议要参考临床病理学特征、生物学特征以及议要参考临床病理学特征、生物学特征以及基因表型等特点加以选择治疗方案，目前尚基因表型等特点加以选择治疗方案，目前尚缺乏标准治疗。缺乏标准治疗。早期乳腺癌辅助化疗的
3、演进早期乳腺癌辅助化疗的演进n70年代方案开端，年代方案开端，30年的随访结果表明，乳腺癌辅助年的随访结果表明，乳腺癌辅助化疗组的无病生存和总生存均高于单纯手术组，辅助化疗组的无病生存和总生存均高于单纯手术组，辅助方案化疗使复发风险降低了方案化疗使复发风险降低了34%(0.005)，死亡风险降，死亡风险降低了低了22%(0.04)。n80年代的蒽环类推进一大步，年代的蒽环类推进一大步，15研究结果发现乳腺癌研究结果发现乳腺癌术后行方案辅助化疗术后行方案辅助化疗4周期的疗效与方案化疗周期的疗效与方案化疗6周期的周期的疗效相同；对疗效相同；对14000例的分析结果表明，含蒽环类的例的分析结果表明，
4、含蒽环类的化疗方案与方案化疗比较，复发及死亡危险分别降低化疗方案与方案化疗比较，复发及死亡危险分别降低了了11%及及16%，5年及年及10年的死亡率绝对值分别降低年的死亡率绝对值分别降低了了3%及及4%。n90年代的紫杉类里程碑，发表了含紫杉类方案和与不年代的紫杉类里程碑，发表了含紫杉类方案和与不含紫杉类方案的分析结果：含紫杉类方案的分析结果：20个临床研究平均随访个临床研究平均随访54.6月，月，19943例乳腺癌可进行分析，例乳腺癌可进行分析，17056例乳腺癌例乳腺癌可进行分析，与非紫杉类组比较，紫杉类组复发风险可进行分析，与非紫杉类组比较，紫杉类组复发风险下降下降19%(0.81，95
5、：0.750.86，P0.00001)，死亡风，死亡风险下降险下降19%(0.81，95：0.750.88，P0.00001)。n2000年以来，靶向药物如曲妥珠单抗、拉帕替尼、酪年以来，靶向药物如曲妥珠单抗、拉帕替尼、酪氨酸激酶抑制剂、单抗氨酸激酶抑制剂、单抗()等层出不穷，新的疗法革新等层出不穷，新的疗法革新面世，如密集化疗、序贯和联合方案改进、应用生物面世，如密集化疗、序贯和联合方案改进、应用生物标志物和基因特征指导化疗方案的选择等等，乳腺癌标志物和基因特征指导化疗方案的选择等等，乳腺癌辅助化疗的研究迈进了分子医学阶段，乳腺癌辅助化辅助化疗的研究迈进了分子医学阶段，乳腺癌辅助化疗策略进入
6、了个体化治疗时代。疗策略进入了个体化治疗时代。乳腺癌的分子分型乳腺癌的分子分型n A型型(,2-，6714%)6570%n B1型型(,2-，6714%)或或B2(,2+)10%n2型型(,2+)10%n型型(,2-)17%n型型5%。n亚型是乳腺癌的最常见类型，发现，亚型是乳腺癌的最常见类型，发现，A亚型患者的生存预后与亚型患者的生存预后与1基因相关，该基因相关，该基因表达者明显延长基因表达者明显延长(0.009)；n B亚型亚型8、18表达水平低，对三苯氧胺表达水平低，对三苯氧胺()耐药，而对芳香化酶抑制剂耐药，而对芳香化酶抑制剂()敏感；发敏感；发现在现在 B患者有效率可高达患者有效率可
7、高达88%；n共识建议对于早期亚型乳腺癌患者共识建议对于早期亚型乳腺癌患者可采用单独内分泌治疗，但是有部分患可采用单独内分泌治疗，但是有部分患者早期就发生复发转移。者早期就发生复发转移。A型乳腺癌辅助化疗中存在的问题型乳腺癌辅助化疗中存在的问题 n2005年早期乳腺癌试验者协作组年早期乳腺癌试验者协作组()报告：辅助报告：辅助化疗和内分泌治疗使乳腺癌的年死亡率下降化疗和内分泌治疗使乳腺癌的年死亡率下降大约大约20%。n、和三大指南中对、和三大指南中对 A型的治疗指导不尽型的治疗指导不尽相同相同:1)阳性乳腺癌单用内分泌治疗就能取得阳性乳腺癌单用内分泌治疗就能取得良好效果，但即便早期，仍有一部分
8、患者早良好效果，但即便早期，仍有一部分患者早期就出现复发转移；期就出现复发转移；2)阳性乳腺癌应用内分阳性乳腺癌应用内分泌治疗基础上加用化疗能取得更好效果，但泌治疗基础上加用化疗能取得更好效果，但其中相当一部分存在过度治疗。其中相当一部分存在过度治疗。n01试验的亚组分析：阳性的早期乳腺癌试验的亚组分析：阳性的早期乳腺癌患者不能从含紫杉类药物的方案中获益。患者不能从含紫杉类药物的方案中获益。n 的结果：的结果：(+)乳腺癌患者辅助化疗加与乳腺癌患者辅助化疗加与单用的比较，未能从辅助化疗中受益，单用的比较，未能从辅助化疗中受益，表达中、高组亦未能从辅助化疗中受益。表达中、高组亦未能从辅助化疗中受
9、益。n001、9344、四组试验的分析发现：对于阳、四组试验的分析发现：对于阳性、性、2阴性的早期乳腺癌患者不能从含紫杉类阴性的早期乳腺癌患者不能从含紫杉类药物的方案中获益。药物的方案中获益。n的最新数据：接受方案为主和含蒽环类为主的最新数据：接受方案为主和含蒽环类为主术后辅助治疗的术后辅助治疗的10年复发率分别是年复发率分别是36.5%和和31.8%(0.00001)，死亡率分别是，死亡率分别是27.1%和和22.4%(0.00004)，其中阴性患者的死亡率分别，其中阴性患者的死亡率分别是是36.5%和和30.4%(0.0005)，阳性患者是，阳性患者是27.1%和和23.0%(0.01)，
10、阳性乳腺癌患者并不能从蒽，阳性乳腺癌患者并不能从蒽环类药物中获益。环类药物中获益。n等根据等根据 001研究；方案不能改善研究；方案不能改善 A型患型患者的者的3年率年率(93%和和96.6%，0.97；95：0.462.06；0.90)。n 9344148试验与试验与001有相似的结果，有相似的结果，2-乳乳腺癌不能从腺癌不能从4周期之后加用周期之后加用4周期紫杉类周期紫杉类方案获益。方案获益。n对于阳性乳腺癌的辅助化疗紫杉类方案对于阳性乳腺癌的辅助化疗紫杉类方案不优于蒽环类方案，蒽环类方案不优于不优于蒽环类方案，蒽环类方案不优于方案，方案不优于单药方案，方案不优于单药(限老年患者限老年患者
11、)，因此，因此，的分析结论是：乳腺癌主要的分析结论是：乳腺癌主要从内分泌治疗中获益。从内分泌治疗中获益。肿瘤分子特征与阳性肿瘤分子特征与阳性2阴性的早期乳腺癌辅阴性的早期乳腺癌辅助化疗效果的关系助化疗效果的关系n预测作用预测作用n多西紫杉醇对阳性和阴性乳腺癌的死亡多西紫杉醇对阳性和阴性乳腺癌的死亡风险下降了风险下降了30%和和31%(0.87)，复发风险，复发风险下降了下降了21%和和31%(0.30)，表达无法预测，表达无法预测多西紫杉醇的效。多西紫杉醇的效。67预测作用预测作用n67高表达对多西紫杉醇治疗阳性乳腺癌高表达对多西紫杉醇治疗阳性乳腺癌的效果具有预测价值，的效果具有预测价值，67
12、低表达的乳腺低表达的乳腺癌不能从多西紫杉醇治疗中获益。癌不能从多西紫杉醇治疗中获益。2预测作用预测作用n 认为没有证据证明认为没有证据证明2过表达可以提示对过表达可以提示对紫杉类药物敏感，因此，紫杉类药物敏感，因此，2单独不能作单独不能作为紫杉类药物敏感性指标。为紫杉类药物敏感性指标。、67、2联合预测联合预测n根据、根据、2和和67的表达情况将的表达情况将 001研究中研究中1350例乳腺癌患者分为例乳腺癌患者分为2-型、型、2+型、或型、或267+型和或型和或267-型。方案与方案相比，对或型。方案与方案相比，对或267+组组(0.025)、2-组组(0.051)和和2+组组(0.068)
13、，能改善，能改善3年，但不年，但不能改善能改善267-组的组的3年率。年率。n报道，入组报道，入组5病例中病例中710例的例的549例适合基因分例适合基因分析，析，511例获得、例获得、2、67、5/6和免疫组化的和免疫组化的资料，比较资料，比较 A型乳腺癌接受方案或方案的获型乳腺癌接受方案或方案的获益情况，组和组的益情况，组和组的5 分别为分别为93%(95%：87100)和和90%(95：8397)，含蒽环类方案与，含蒽环类方案与传统方案比较并不能使传统方案比较并不能使2-型型(A)乳腺癌获益，乳腺癌获益，该研究中显示含蒽环类方案最能获益的类型该研究中显示含蒽环类方案最能获益的类型为为2+
14、型型(B和和2+型型)。n认为，认为，2-型乳腺癌患者紫杉类药物获益型乳腺癌患者紫杉类药物获益小，小，67低表达乳腺癌患者紫杉类药物获低表达乳腺癌患者紫杉类药物获益小或不获益，或益小或不获益，或2不能单独预测紫杉不能单独预测紫杉类药物敏感性，高增殖性肿瘤紫杉类获类药物敏感性，高增殖性肿瘤紫杉类获益更多。益更多。n目前可用于选择辅助治疗方案的参考因目前可用于选择辅助治疗方案的参考因素有、素有、2、67、等：阳性预示对内分、等：阳性预示对内分泌治疗敏感，但通常对化疗敏感性较差；泌治疗敏感，但通常对化疗敏感性较差；2过度表达预示可从过度表达预示可从2靶向治疗中受益，靶向治疗中受益，且对蒽环类和紫杉类
15、敏感；且对蒽环类和紫杉类敏感；67高表达预高表达预示着对化疗敏感；可能预示对蒽环类敏示着对化疗敏感；可能预示对蒽环类敏感；高表达可能预示对紫杉醇药物效果感；高表达可能预示对紫杉醇药物效果差。差。基因预测作用基因预测作用n结果显示有结果显示有70基因的表达与肿瘤转移密切相基因的表达与肿瘤转移密切相关关n70-基因不仅是早期乳腺癌的强而独立的预后基因不仅是早期乳腺癌的强而独立的预后指标，而且还是指标，而且还是70-基因高风险患者辅助化疗基因高风险患者辅助化疗的预测指标，的预测指标，70-基因低风险患者仅需单独内基因低风险患者仅需单独内分泌治疗。分泌治疗。70-基因已被证实是淋巴结阴性或基因已被证实
16、是淋巴结阴性或阳性乳腺癌的独立预后指标，阳性乳腺癌的独立预后指标，2007年美国已年美国已经批准经批准70-基因芯片上市。基因芯片上市。n21个基因经过计算得出个基因经过计算得出(，0-100分分)，分成，分成3组，组，分别为低风险组分别为低风险组(18)、中度风险组、中度风险组(18-31)和和高风险组高风险组(31)。n按将按将 14试验的患者分为高风险组、中风险组、试验的患者分为高风险组、中风险组、低风险组，三组的低风险组，三组的10年远处复发率分别是年远处复发率分别是30.5%、14.3%和和6.8%。因此，。因此，21基因在预测基因在预测他莫昔芬治疗的阳性淋巴结阴性乳腺癌患者他莫昔芬
17、治疗的阳性淋巴结阴性乳腺癌患者预后方面是独立预后因素。预后方面是独立预后因素。n 14试验和试验和 20试验证实：淋巴结阴性、试验证实：淋巴结阴性、雌激素受体雌激素受体()阳性乳腺癌患者能从内分阳性乳腺癌患者能从内分泌治疗和化疗中获益。但是，由于单用泌治疗和化疗中获益。但是，由于单用他莫昔芬治疗后的他莫昔芬治疗后的10年复发风险仅约年复发风险仅约15%，若对所有患者行辅助化疗，则至，若对所有患者行辅助化疗，则至少有少有85%的患者是被过度治疗的。的患者是被过度治疗的。n 20显示，辅助化疗与显著相关显示，辅助化疗与显著相关(0.038)。31者，者，10年远处复发率的绝对下降为年远处复发率的绝
18、对下降为27.6%8.0%；18者者10年远处复发率的绝对下降为年远处复发率的绝对下降为-1.1%2.2%；中复发风险者没有显示其辅助；中复发风险者没有显示其辅助化疗获益有显著差异，从中可知化疗获益有显著差异，从中可知30%、N4个、脉管侵犯、个、脉管侵犯、5.0、基因复、基因复发指数评分高；发指数评分高；n不确定是否辅助化疗条件：组织学不确定是否辅助化疗条件：组织学2级、级、67 1630%、N 13个、个、2.15.0、基因复发指数评、基因复发指数评分中等。分中等。n单独內分泌治疗条件：高表达、组织学单独內分泌治疗条件：高表达、组织学1级、级、6715%、无脉管侵犯、无脉管侵犯、2.0、基
19、因复发指、基因复发指数评分低。对于数评分低。对于1a 0 阳性乳腺癌只需单独內阳性乳腺癌只需单独內分泌治疗，不管是否存在上述化疗指证。分泌治疗，不管是否存在上述化疗指证。2009 乳腺癌指南对阳性乳腺癌指南对阳性2阴性阴性早期乳腺癌辅助化疗的指导性建早期乳腺癌辅助化疗的指导性建议议 n1和或和或1(腋窝淋巴结转移腋窝淋巴结转移2)：肿瘤：肿瘤0.5或微或微浸润；或肿瘤浸润；或肿瘤0.61.0，但分化好者，没有不，但分化好者，没有不良预后因素；如果没有淋巴结转移，一般不良预后因素；如果没有淋巴结转移，一般不考虑辅助治疗，但如果病理结果显示是者，考虑辅助治疗，但如果病理结果显示是者，则可考虑内分泌
20、治疗；肿瘤则可考虑内分泌治疗；肿瘤0.61.0，中，中/低低分化浸润性癌或有血管淋巴侵犯、高核分级、分化浸润性癌或有血管淋巴侵犯、高核分级、高组织学分级等不良预后因素的患者，或肿高组织学分级等不良预后因素的患者，或肿瘤瘤1的患者，则考虑检测的患者，则考虑检测21基因基因(2B类证据类证据)。n对于后者：对于后者：(i)如果未做如果未做21基因检测，则选择基因检测，则选择辅助内分泌治疗助助化疗辅助内分泌治疗助助化疗(一类证据一类证据)；()21基因复发分数基因复发分数18分，给予辅助内分泌治疗分，给予辅助内分泌治疗(2B类证据类证据)；()21基因复发分数基因复发分数1830分，给分，给予辅助内
21、分泌治疗辅助化疗予辅助内分泌治疗辅助化疗(2B类证据类证据)；()21基因复发分数基因复发分数31分，给予辅助内分泌治疗分，给予辅助内分泌治疗+辅助化疗辅助化疗(2B类证据类证据)。淋巴结阳性。淋巴结阳性(2的转的转移灶移灶)：辅助内分泌治疗辅助化疗：辅助内分泌治疗辅助化疗(1类证据类证据)。展望展望n越来越多的循征医学证据有助于将阳性越来越多的循征医学证据有助于将阳性2阴性乳腺癌这一亚群治疗细化，从而阴性乳腺癌这一亚群治疗细化，从而避免过度化疗。避免过度化疗。n相信在不久的将来阳性相信在不久的将来阳性2阴性亚群的乳阴性亚群的乳腺癌可以根据基因学和生物学特征选择腺癌可以根据基因学和生物学特征选择更具针对性的治疗方案，该群体中的相更具针对性的治疗方案，该群体中的相当一部分可以避免细胞毒性化疗。当一部分可以避免细胞毒性化疗。
