1、ICUICU真菌药物治疗的病真菌药物治疗的病例例我院外科我院外科ICUICU的基本情况：的基本情况：o1212张床位，主要是负责骨科，胸外，妇科，胃肠外张床位，主要是负责骨科，胸外，妇科，胃肠外科等科室的重症患者。科等科室的重症患者。o主要病种为：食道癌术后、重症胰腺炎，心脏手术主要病种为：食道癌术后、重症胰腺炎，心脏手术术后，骨折等。术后，骨折等。o主任：黄晓波主任，主治医生及进修生，临床药师。主任：黄晓波主任，主治医生及进修生，临床药师。ICU真菌药物治疗的病例2主要内容主要内容o病例病例o用药分析用药分析o关于真菌药物的比较关于真菌药物的比较o总结及感想体会总结及感想体会ICU真菌药物治
2、疗的病例3一一 病例病例o临床资料临床资料o患者，女，患者，女，6161岁，因岁，因“腰痛腰痛1010+年，肌酐升高年，肌酐升高1 1+年年入院，入院，1010年前当地医院诊断为年前当地医院诊断为“慢性肾炎慢性肾炎”，一直，一直服用开同，尿毒清等药物，症状有所好转。服用开同，尿毒清等药物，症状有所好转。o一年前，患者发现肌酐明显升高，彩超提示一年前，患者发现肌酐明显升高，彩超提示“双肾双肾萎缩萎缩”，血压升高，开始血液透析，每周，血压升高，开始血液透析，每周2 2次，促次，促红素细胞注射液每周一次，补钙等治疗，近期夜尿红素细胞注射液每周一次，补钙等治疗，近期夜尿次数增多，尿量减少，伴乏力，头痛
3、，胸闷气紧，次数增多，尿量减少，伴乏力，头痛，胸闷气紧，为求进一步治疗，考虑肾移植手术入院治疗。为求进一步治疗，考虑肾移植手术入院治疗。ICU真菌药物治疗的病例4o术前诊断：术前诊断：1.1.慢性肾功能不全，尿毒症期；慢性肾功能不全，尿毒症期；2.2.肾性肾性高血压，肾性贫血。高血压，肾性贫血。ICU真菌药物治疗的病例5o患者于患者于20082008年年1111月月1818日行日行“左髂窝腹膜外同种异体左髂窝腹膜外同种异体移植术移植术”，手术顺利。，手术顺利。o术后给予抗生素抗感染及止血，抑酸，补液支持及术后给予抗生素抗感染及止血，抑酸，补液支持及免疫抑制治疗。甲强龙免疫抑制治疗。甲强龙500
4、mg500mg，qdqd；赛可平；赛可平1g1g，bidbid；环孢素环孢素125mg125mg，bidbid，三联抗排斥反应，予脂肪乳及，三联抗排斥反应，予脂肪乳及白蛋白支持。术后行每周两次血液透析，定期辅查白蛋白支持。术后行每周两次血液透析，定期辅查环孢素血药浓度，调整用药剂量。环孢素血药浓度，调整用药剂量。o术后肌酐值：术后肌酐值：357.9umol/L357.9umol/L。ICU真菌药物治疗的病例6o于于20092009年年2 2月月1 1日出换用普乐可复后日出换用普乐可复后6 6天出现腹泻症天出现腹泻症状，水样粘液便，每日数十次，大便培养出粗大芽状，水样粘液便，每日数十次，大便培养
5、出粗大芽孢杆菌，涂片见真菌孢子。孢杆菌，涂片见真菌孢子。ICU真菌药物治疗的病例7o3 3天前出现体温升高，天前出现体温升高，38,38,全胸部及全腹全胸部及全腹CTCT显示，显示，双侧中上肺可见斑片影，磨玻璃影及小叶内质增厚，双侧中上肺可见斑片影，磨玻璃影及小叶内质增厚，考虑肺水肿或炎症，考虑肺水肿或炎症，双侧胸腔少量积液，右侧较多，双侧胸腔少量积液，右侧较多，主动脉窗淋巴结显示，心影增大，心包少量积液，主动脉窗淋巴结显示，心影增大，心包少量积液，肝周，盆腔积液，移植肾积液，双肾萎缩，胆囊壁肝周，盆腔积液，移植肾积液，双肾萎缩，胆囊壁水肿，全身软组织水肿，腹腔积液，水肿，全身软组织水肿，腹腔
6、积液，2 2月月5 5日复查肾日复查肾功，肌酐功，肌酐285.9umol/L285.9umol/L，K3.07mmol/LK3.07mmol/L，血常规白细，血常规白细胞胞4.264.26*10109 9/L/L。ICU真菌药物治疗的病例8o诊断诊断o同种异体肾移植术后，移植肾功延迟恢复，腹泻，同种异体肾移植术后，移植肾功延迟恢复，腹泻，肺炎，心功能不全，高血压心脏病，心率不齐。肺炎，心功能不全，高血压心脏病，心率不齐。ICU真菌药物治疗的病例9o治疗：治疗：o停用普乐可复，改用环孢素，磺胺停用普乐可复，改用环孢素，磺胺0.48g0.48g，bidbid，限，限制补液量，维持水盐平衡。制补液量
7、，维持水盐平衡。2 2月月5 5日开始出现血氧饱日开始出现血氧饱和度低，和度低，89%89%，代谢性酸中毒，呼吸，代谢性酸中毒，呼吸35-4035-40次次/分，分，血气分析提示：一型呼吸衰竭，血气分析提示：一型呼吸衰竭，2 2月月8 8日转入日转入ICUICU进进一步呼吸机治疗。一步呼吸机治疗。ICU真菌药物治疗的病例10o入住入住ICUICU以后，镇静，气管插管，呼吸机辅助呼吸，以后，镇静，气管插管，呼吸机辅助呼吸，血氧饱和度在血氧饱和度在98%98%，给予斯沃，大氟康，舒普深和，给予斯沃，大氟康，舒普深和磺胺抗击感染。乌司他汀抑制炎性反应，静脉及肠磺胺抗击感染。乌司他汀抑制炎性反应，静脉
8、及肠内营养。同时采集血培养和痰培养。常规血液透析。内营养。同时采集血培养和痰培养。常规血液透析。o临床药师在此治疗过程中的建议是：停用大氟康，临床药师在此治疗过程中的建议是：停用大氟康，采用伏立康唑。采用伏立康唑。ICU真菌药物治疗的病例11o结果：结果：o病人用药后体温逐渐恢复正常。病人用药后体温逐渐恢复正常。36.536.5，呼吸，呼吸19-19-2222次次/分，血压以多巴胺和去甲肾上腺素控制在分，血压以多巴胺和去甲肾上腺素控制在87-87-170/50-76mmHg170/50-76mmHg，中心静脉压，中心静脉压8cmH8cmH2 2O O，无尿。，无尿。ICU真菌药物治疗的病例12
9、用药史：用药史：o移植病房：移植病房：哌拉西林舒巴坦、氨曲南、头孢米诺、头孢哌酮舒哌拉西林舒巴坦、氨曲南、头孢米诺、头孢哌酮舒巴坦钠、利奈唑胺；巴坦钠、利奈唑胺；o外科外科ICUICU：头孢哌酮舒巴坦钠（头孢哌酮舒巴坦钠（2g,q12h)2g,q12h)，氟康唑（，氟康唑（0.2g0.2g，qdqd），伏立康唑（），伏立康唑（0.2g0.2g，bidbid，从，从2.82.8日开始日开始)利奈利奈唑胺；复方磺胺甲恶唑；唑胺；复方磺胺甲恶唑；ICU真菌药物治疗的病例132.82.82.92.92.102.102.112.112.122.122.132.132.142.14体温（体温（）38.53
10、8.537.637.637.237.236.536.536.836.836.836.836.936.9血氧饱和度血氧饱和度(%)(%)98989999100100100100100100100100100100WBCWBC9.299.299.569.5620.1220.1216.9616.9614.5614.5610.1810.18AST(U/L/)AST(U/L/)313126262626750750551551ALT(AU/L)ALT(AU/L)161614141414379379212212尿素尿素(mmol/L)(mmol/L)272727.5627.5627.6527.6513.94
11、13.9413.9413.9417.1717.1713.3513.35肌酐（肌酐（umol/Lumol/L）334334343.2343.2342.2342.2167.7167.7167.7167.7159159140.3140.3PHPH7.437.437.417.417.447.447.517.517.517.517.547.547.67.6POPO2 2（KpaKpa）161623.723.723.323.323.623.623.623.623.923.923.623.6患者入住患者入住ICUICU的数据的数据ICU真菌药物治疗的病例14病史总结病史总结o老年女性，肾移植术后，肾功恢复延
12、迟。老年女性，肾移植术后，肾功恢复延迟。o使用抗生素后，突然出现体温升高，使用抗生素后，突然出现体温升高，WBCWBC升高，查升高，查出真菌孢子。出真菌孢子。o血氧饱和度下降，呼吸急促。血氧饱和度下降，呼吸急促。ICU真菌药物治疗的病例15二二 用药分析用药分析1 1 流行病学及诊断标准流行病学及诊断标准o根据重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南，根据重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南，ICUICU患者患者IFIIFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。ICUICU患者患者IFIIFI仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌，但
13、侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上的病原菌，但侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升，其病死率高，是免疫功能抑制患者死亡的主要升，其病死率高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因。原因。ICU真菌药物治疗的病例16真菌分类真菌分类真菌霉菌双相真菌皮肤癣菌酵母菌隐球菌隐球菌毛孢子菌毛孢子菌念珠菌念珠菌组织胞浆菌组织胞浆菌芽生菌芽生菌孢子丝菌孢子丝菌球孢子菌球孢子菌镰刀菌镰刀菌结合菌结合菌曲霉曲霉发癣菌发癣菌小孢子菌小孢子菌表皮癣菌表皮癣菌白念珠菌白念珠菌热带念珠菌热带念珠菌平滑念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌克柔念珠菌黄曲霉黄曲霉黑曲霉黑曲霉构槽曲霉构槽曲霉土曲霉土曲霉ICU真菌药物治疗
14、的病例17真菌病的分类真菌病的分类如花斑癣、甲真菌病、口腔念珠如花斑癣、甲真菌病、口腔念珠菌感染菌感染念珠菌病（系统性）、曲霉、念珠菌病（系统性）、曲霉、隐球菌病、毛霉病等隐球菌病、毛霉病等真菌病真菌病浅部浅部深部深部皮肤、粘膜皮肤、粘膜指甲、毛发指甲、毛发：皮下组织皮下组织：孢子丝菌病、着色真菌病、孢子丝菌病、着色真菌病、足菌肿等足菌肿等原发性原发性：组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病等生菌病、副球孢子菌病等继发性继发性：Brooks et al.Melick&Adelbergs Medical Microbiology,1998ICU真菌药物治疗的
15、病例18真菌引起的感染分类真菌引起的感染分类浅表真菌感染浅表真菌感染o发病率高发病率高 浅表癣菌、毛癣菌、小孢子菌浅表癣菌、毛癣菌、小孢子菌o表皮毛发指（趾）甲引起的手、足、体和花斑癣表皮毛发指（趾）甲引起的手、足、体和花斑癣局部真菌感染局部真菌感染o致病菌为念珠菌致病菌为念珠菌o主要侵犯主要侵犯 口腔、阴道、肠道等口腔、阴道、肠道等深部真菌感染深部真菌感染o危害性大危害性大 隐球菌、念珠菌、球孢子菌和组织胞浆隐球菌、念珠菌、球孢子菌和组织胞浆菌菌o侵犯肺肾脑膜等内脏器官和深部组织病侵犯肺肾脑膜等内脏器官和深部组织病ICU真菌药物治疗的病例19系统性真菌感染的病原学系统性真菌感染的病原学主要致
16、病菌为：主要致病菌为：o念珠菌念珠菌其中白念常见，其中白念常见，56%56%左右左右o曲霉菌曲霉菌有增加趋势有增加趋势o隐球菌隐球菌o组织胞浆菌组织胞浆菌ICU真菌药物治疗的病例20 ICU真菌药物治疗的病例21oICU-ICU-住院时间住院时间o导尿管导尿管o念珠菌念珠菌-定植定植o激素治疗激素治疗o中央静脉导管中央静脉导管o胃肠外营养胃肠外营养o广谱抗菌药物广谱抗菌药物o高高APACHEAPACHE评分评分o肾衰竭伴透析肾衰竭伴透析o开腹手术开腹手术o胃肠渗漏胃肠渗漏 ICUICU患者中真菌感染危险因素患者中真菌感染危险因素 ICU真菌药物治疗的病例22 器官移植是治疗终末期器官衰竭的有效
17、手段，新器官移植是治疗终末期器官衰竭的有效手段，新型强力免疫抑制剂和广谱抗生素的大量使用，使得移型强力免疫抑制剂和广谱抗生素的大量使用，使得移植患者中真菌感染问题日益突出，其中肺部真菌感染植患者中真菌感染问题日益突出，其中肺部真菌感染占深部真菌感染的首位。以念珠菌和曲霉菌最为常占深部真菌感染的首位。以念珠菌和曲霉菌最为常见，其次是新型隐球菌和毛霉菌。见，其次是新型隐球菌和毛霉菌。在肾移植患者中，肺部真菌感染发生率为在肾移植患者中，肺部真菌感染发生率为5%5%，常发，常发生在术后生在术后6 6个月特别是前个月特别是前3 3个月内，混合型感染占多个月内，混合型感染占多数。数。陈文斌陈文斌.深部真菌
18、感染病原学诊断概述深部真菌感染病原学诊断概述.J.J中国实用内科杂志，中国实用内科杂志，20022002，2222（1 1）：）：5-65-6ICU真菌药物治疗的病例23 ICU真菌药物治疗的病例24 ICU真菌药物治疗的病例25 肾移植术后真菌感染的危险因素肾移植术后真菌感染的危险因素o环境因素环境因素o病毒感染病毒感染o氮质血症氮质血症o手术相关因素手术相关因素ICU真菌药物治疗的病例26 2 2 预防用药的选择：预防用药的选择：o针对的是拟诊针对的是拟诊IFIIFI的患者，在未获得病原学结果之的患者，在未获得病原学结果之前，可根据可能的感染部位、病原真菌、患者预防前，可根据可能的感染部位
19、、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素进行经验性治疗。目前抗真菌药物主要集中等因素进行经验性治疗。目前抗真菌药物主要集中在氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬静、米卡在氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬静、米卡芬静、两性霉素芬静、两性霉素B B。ICU真菌药物治疗的病例27使用抗真菌药物的起始时间与医院病死率的关系使用抗真菌药物的起始时间与医院病死率的关系ICU真菌药物治疗的病例283.Tortorano MA et al.Int J Antimicrob Agents 2006:359-366.4 4种临床最常见念珠菌
20、在高危患者中的分布种临床最常见念珠菌在高危患者中的分布外科手术外科手术(n=933)重症监护重症监护(n=839)实体肿瘤实体肿瘤(n=471)发病率发病率(%)(%)ICU真菌药物治疗的病例29ICU真菌药物治疗的病例30 ICUICU内念珠菌血症的治疗内念珠菌血症的治疗ICU真菌药物治疗的病例31IFIIFI治疗的治疗的4 4个阶段个阶段-1-1高危但无明确证据及症状高危但无明确证据及症状ICU真菌药物治疗的病例32IFIIFI治疗的治疗的4 4个阶段个阶段-2-2高危有症状但没有诊断依据高危有症状但没有诊断依据ICU真菌药物治疗的病例33高危并有一些证据高危并有一些证据IFIIFI治疗的
21、治疗的4 4个阶段个阶段-3-3ICU真菌药物治疗的病例34IFIIFI治疗的治疗的4 4个阶段个阶段-4-4有确凿的真菌学证据有确凿的真菌学证据ICU真菌药物治疗的病例35抗 深 部 真 菌 药 按 化 学 结 构 可 作 以 下 分 类:抗抗 真真 菌菌 药药 物物 的的 化化 学学 分分 类类 代代 表表 性性 药药 物物 分分 类类 中中 文文 名名 外外 文文 名名 抗抗 真真 菌菌 抗抗 生生 素素 多多 烯烯 类类 二二 性性 霉霉 素素B 及及 衍衍 生生 物物 A m p h o te r ic in B及及A B L C、A B C D、L-A m B 第第 一一 代代 咪
22、咪 康康 唑唑 M ic o n a z o le 咪咪 唑唑 类类 第第 二二 代代 酮酮 康康 唑唑 k e to c o n a z o le 第第 三三 代代 氟氟 康康 唑唑 伊伊 曲曲 康康 唑唑 F lu c o n a z o le itr a c o n a z o le 唑唑 类类 (吡吡 咯咯 类类)三三 唑唑 类类 新新 一一 代代 伏伏 立立 康康 唑唑 普普 沙沙 康康 唑唑 拉拉 夫夫 康康 唑唑 V o r ic o n a z o le P o s a c o n a z o le R a v u c o n a z o le 嘧嘧 啶啶 类类 胞胞 嘧嘧 啶
23、啶 氟氟 胞胞 嘧嘧 啶啶 F lu c y to s in e 丙丙 烯烯 胺胺 类类 特特 比比 萘萘 芬芬 T e r b in a fin e 合合 成成 抗抗 真真 菌菌 药药 棘棘 白白 菌菌 素素 类类 卡卡 泊泊 芬芬 净净 F K 4 3 6 C a n c id a s（C a s p o fu n g in）M ic a fu n g in A n id u la fu n g in 1 抗真菌药物分类抗真菌药物分类三三 抗真菌药物的比较抗真菌药物的比较ICU真菌药物治疗的病例36 HOFFHOFFNNFFluconazoleVoriconagoleOOOClClHItr
24、aconazoleNHHOOHHONHOH2NHONHONHNHOHNNH2OHHNOOHNOHOOOOHHHHHOCH3NH2OHOOHOOHHOOHOHOHOOHOHCH3OHCH3H3CHOHOOCcaspofungin mphotericinB ICU真菌药物治疗的病例37 名称名称药理作用药理作用多烯类：多烯类：两性霉素两性霉素B B与真菌细胞膜上特有的麦角固醇结合与真菌细胞膜上特有的麦角固醇结合，增加细胞膜的通透性，使，增加细胞膜的通透性，使细胞内的重要物质如钾离子，核苷酸，氨基酸等外漏，破坏细胞细胞内的重要物质如钾离子，核苷酸，氨基酸等外漏，破坏细胞的正常代谢，从而抑制真菌的生长
25、。的正常代谢，从而抑制真菌的生长。三唑类：三唑类：氟康唑，伏立康氟康唑，伏立康唑，伊曲康唑，唑，伊曲康唑，泊沙康唑泊沙康唑与真菌细胞膜上特有的麦角固醇结合与真菌细胞膜上特有的麦角固醇结合，增加细胞膜的通透性，同，增加细胞膜的通透性，同时抑制真菌过氧化酶，使真菌细胞内过氧化物堆积死亡。时抑制真菌过氧化酶，使真菌细胞内过氧化物堆积死亡。棘白菌素类：棘白菌素类：卡泊芬静、米卡卡泊芬静、米卡芬静、芬静、aniduluofugin作用于真菌细胞壁的环脂肽作用于真菌细胞壁的环脂肽，抑制，抑制1 1，3-3-葡聚糖的合成，影响葡聚糖的合成，影响细胞壁的正常合成，使细胞破裂而死亡。细胞壁的正常合成，使细胞破裂
26、而死亡。2 2 作用机理作用机理ICU真菌药物治疗的病例38鲨烯环氧化物鲨烯环氧化物乙酰辅酶乙酰辅酶A甲基戊酸甲基戊酸鲨烯鲨烯羊毛甾醇羊毛甾醇14-去甲基羊毛甾醇去甲基羊毛甾醇麦角固醇麦角固醇ICU真菌药物治疗的病例39细细胞胞壁壁合合成成多多氧氧霉霉素素尼尼可可霉霉素素P Pa ap pu ul la ac ca an nd di in ns sE Ec ch hi in no oc ca an nd di in ns s麦麦角角固固醇醇合合成成唑唑类类药药物物A Al ll ly yl la am mi in ne es s/T Th hi io oc ca ar rb ba am ma
27、at te es sM Mo or rp ph ho ol li in ne es s细细胞胞核核分分裂裂G Gr ri is se eo of fu ul lv vi in nB Be en no om my yl l蛋蛋白白质质合合成成B Bl la as st ti ic ci id di in nS Si in ne ef fu un ng gi in n细细胞胞膜膜功功能能多多烯烯类类:两两性性霉霉素素 B B,制制霉霉菌菌素素代代谢谢抑抑制制剂剂a a-D Di if fl lu uo or ro om me et th hy yl lo or rn ni it th hi in
28、ne eC Ci is sp pe en nt ta ac ci in n核核酸酸的的功功能能喷喷他他脒脒核核酸酸合合成成5 5-氟氟胞胞嘧嘧啶啶甲甲氧氧苄苄啶啶S Su ul lf fo om me et th ho ox xa az zo ol le e抗抗真真菌菌药药物物ICU真菌药物治疗的病例403 常用抗真菌药物特点比较常用抗真菌药物特点比较 氟康唑氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑 卡泊芬净卡泊芬净抗真菌作用抗真菌作用 主要深部真菌主要深部真菌 浅部及深部真菌浅部及深部真菌 念珠菌属念珠菌属.隐球菌属隐球菌属.曲霉曲霉 念珠菌曲霉菌念珠菌曲霉菌 念珠菌与非白念念珠菌与非白念
29、 对曲霉有效对曲霉有效 耐吡咯的非白念耐吡咯的非白念.丝状真菌丝状真菌 对新型隐球菌无效对新型隐球菌无效 曲霉大多耐药曲霉大多耐药 对念珠菌属敏感低对念珠菌属敏感低 (足放线菌属足放线菌属,镰刀菌属镰刀菌属)(中国只批准曲霉菌)给药途径给药途径 口，静口，静 口口(静静)口口(静静)静静生物利用度生物利用度()80 33%(胶囊胶囊)96 55%(溶液溶液起效起效 CSF/穿透性穿透性()60-80 80 不能透过不能透过不良反应不良反应 肝肝(轻轻)胃肠道胃肠道 胃肠道，肝毒性胃肠道，肝毒性 视觉视觉 肝毒性肝毒性/低烧低烧 心衰心衰ICU真菌药物治疗的病例41名称名称适应症适应症药动学药动
30、学用法用法用量用量老年老年人用人用量量肝功肝功减量减量肾功减量肾功减量透析后用量透析后用量氟康唑氟康唑白色念珠菌，白色念珠菌，隐球菌。对曲隐球菌。对曲霉菌无效霉菌无效 氟康唑的主要排泄途氟康唑的主要排泄途径为肾脏，接近径为肾脏，接近80%80%剂量的药物在尿中以剂量的药物在尿中以原形排出。氟康唑的原形排出。氟康唑的清除率与肌酐清除率清除率与肌酐清除率成正比。未发现血循成正比。未发现血循环中有氟康唑的代谢环中有氟康唑的代谢产物。产物。脑膜炎时透过脑膜炎时透过54%-85%54%-85%。第一天第一天400400毫克，随毫克，随后每天后每天200200毫克。毫克。如患者无肾如患者无肾功能受损的功能
31、受损的表现，应采表现，应采用常规推荐用常规推荐剂量。剂量。不减量不减量40ml/min:40ml/min:常规剂常规剂量，每隔量，每隔2424小时一小时一次；次；21-40ml/min21-40ml/min：常规剂量的常规剂量的1/21/2，每隔每隔4848小时小时1 1次；次；10-20ml/min50ml/min50ml/min，不需调整，不需调整，50ml/min50ml/min剂量减剂量减半。半。透析后血药浓度降低透析后血药浓度降低约约50%50%，故在每次透，故在每次透析后可给予析后可给予1 1日量。日量。伊曲康伊曲康唑唑曲霉病、念珠曲霉病、念珠菌病、隐球菌菌病、隐球菌病病(包括隐球
32、菌包括隐球菌性脑膜炎性脑膜炎)和组和组织胞浆菌病。织胞浆菌病。参与整个代谢过程主参与整个代谢过程主要酶类为要酶类为CYP3A4CYP3A4。其。其中一种代谢产物为羟中一种代谢产物为羟基伊曲康唑。从粪便基伊曲康唑。从粪便中排出的原形药物约中排出的原形药物约为剂量的为剂量的3 318%18%。从。从尿中排出的伊曲康唑尿中排出的伊曲康唑和羟基伊曲康唑不到和羟基伊曲康唑不到剂量的剂量的1%1%。血浆蛋白。血浆蛋白结合率为结合率为99.8%99.8%。在。在易于受真菌侵犯的组易于受真菌侵犯的组织中广泛分布。在肺、织中广泛分布。在肺、肾、肝脏、骨、胃、肾、肝脏、骨、胃、脾和肌肉中的药物浓脾和肌肉中的药物浓
33、度要比相应的血药浓度要比相应的血药浓度高两到三倍。度高两到三倍。不透不透过脑脊液。过脑脊液。第第1 1，2 2：每日每日2 2次，次，每次每次1 1个小个小时静滴时静滴200mg200mg。从第从第3 3天起：天起：每日每日1 1次，次，每次每次1 1个小个小时静滴时静滴200mg200mg。除非用药益除非用药益处大于潜在处大于潜在危险时，不危险时，不建议用于老建议用于老年人。年人。伊曲康唑主伊曲康唑主要在肝脏中要在肝脏中代谢。在肝代谢。在肝硬化的病人，硬化的病人，伊曲康唑的伊曲康唑的半衰期会相半衰期会相应延长。应应延长。应当考虑调整当考虑调整剂量剂量 静脉给药时，静脉给药时，HP-CDHP-
34、CD通过肾通过肾小球滤过清除。小球滤过清除。肌酐清除率肌酐清除率30ml/min30ml/min时，不时，不得使用伊曲康唑得使用伊曲康唑注射液。注射液。1.1.口服不需要调整剂口服不需要调整剂量，对腹膜透析后患量，对腹膜透析后患者，血药浓度仅为血者，血药浓度仅为血液透析患者或健康人液透析患者或健康人的的50%50%，故需要个体，故需要个体化给药。化给药。2.2.伊曲康唑不能通过伊曲康唑不能通过血液透析清除。透析血液透析清除。透析前给药。前给药。ICU真菌药物治疗的病例42名称名称适应症适应症药动学药动学用法用法用量用量老年老年人用人用量量肝功减量肝功减量肾功减肾功减量量透析透析后用后用量量伏立
35、康伏立康唑唑治疗侵袭性曲治疗侵袭性曲霉病。治疗对霉病。治疗对氟康唑耐药的氟康唑耐药的念珠菌引起的念珠菌引起的严重侵袭性感严重侵袭性感染（包括克柔染（包括克柔念珠菌）。治念珠菌）。治疗由足放线病疗由足放线病菌属和镰刀菌菌属和镰刀菌属引起的严重属引起的严重感染。本品应感染。本品应主要用于治疗主要用于治疗免疫缺陷患者免疫缺陷患者中进行性的、中进行性的、可能威胁生命可能威胁生命的感染。的感染。1.1.吸收：口服本品吸收吸收：口服本品吸收迅速而完全，给药后迅速而完全，给药后1-1-2 2小时达血药峰浓度。小时达血药峰浓度。口服后绝对生物利用度口服后绝对生物利用度约为约为96%96%。2.2.分布：在组织
36、中广泛分布：在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率分布。血浆蛋白结合率约为约为58%58%。脑脊液中均。脑脊液中均可检测到伏立康唑可检测到伏立康唑80%80%。3.3.代谢：代谢：伏立康唑的伏立康唑的主要代谢产物为主要代谢产物为N-N-氧化氧化物，在血浆中约占物，在血浆中约占72%72%。该代谢产物抗菌活性微该代谢产物抗菌活性微弱。弱。4.4.排泄：主要通过肝脏排泄：主要通过肝脏代谢，少于代谢，少于2%2%的药物以的药物以原形经尿排出。原形经尿排出。1.21.2天：天：0 0.4Gbid.4Gbid维持：维持：0.20.2，qd qd 老年人应用老年人应用本品时无需本品时无需调整剂量调整剂量 急性肝
37、损害（急性肝损害（ALT/GOTALT/GOT和和AST/GSTAST/GST增高）增高）无需调整剂量。中度无需调整剂量。中度肝硬化患者肝硬化患者（Child-PughAChild-PughA和和B B）伏立康唑的负荷剂量伏立康唑的负荷剂量变，但维持剂量减半。变，但维持剂量减半。目前尚无重度肝硬化目前尚无重度肝硬化者者（Child-PughCChild-PughC）应用）应用本品的研究。本品的研究。肌酐清除率肌酐清除率50ml/min40ml/min:140ml/min:150mg/kg50mg/kg，每，每隔隔6 6小时一次；小时一次；21-21-40ml/min40ml/min：75mg/
38、kg75mg/kg，每，每隔隔1212小时小时1 1次；次；10-10-20ml/min20ml/min：37.5mg/kg37.5mg/kg，每隔每隔2424小时小时1 1次。次。1.1.定期血透者：定期血透者：每次透析后一次每次透析后一次性补给性补给37.5mg/kg37.5mg/kg2.2.腹膜透析：一腹膜透析：一日补给日补给0.5-1G 0.5-1G ICU真菌药物治疗的病例44ICU真菌药物治疗的病例454 4 在侵袭性念珠菌治疗的疗效及安全性比较在侵袭性念珠菌治疗的疗效及安全性比较o比较：伏立康唑与两性霉素比较：伏立康唑与两性霉素B B、伊曲康唑、两性霉、伊曲康唑、两性霉素素B+B
39、+伏立康唑。在病死率、治疗的失败率、不良反伏立康唑。在病死率、治疗的失败率、不良反应发生率上均无显著性差异。应发生率上均无显著性差异。病死率病死率Treatment of Invasive Candida Infections:Systematic Review and Meta-analysis.Mayo Clin Proc.2008;83(9):1011-1021 ICU真菌药物治疗的病例46 o 治疗失败率治疗失败率不良反应发生率不良反应发生率ICU真菌药物治疗的病例47 o但是在微生物学清除失败率上，两性霉素但是在微生物学清除失败率上，两性霉素B B和两性和两性霉素霉素B+B+伏立康唑
40、少于单用伏立康唑，两者有显著性伏立康唑少于单用伏立康唑，两者有显著性差异。差异。ICU真菌药物治疗的病例48 o比较：阿尼芬静和伏立康唑、卡泊芬静和两性霉素比较：阿尼芬静和伏立康唑、卡泊芬静和两性霉素B B、米卡芬静和两性霉素、米卡芬静和两性霉素B B脂质体，病死率无显著性脂质体，病死率无显著性差异。差异。ICU真菌药物治疗的病例49 o治疗的失败率无显著性差异治疗的失败率无显著性差异ICU真菌药物治疗的病例50 o微生物学清除失败率无显著性差异微生物学清除失败率无显著性差异ICU真菌药物治疗的病例51 o但是在不良反应发生率上，棘球白素，明显少于其但是在不良反应发生率上，棘球白素，明显少于其
41、他的抗真菌药物。他的抗真菌药物。ICU真菌药物治疗的病例52Antifungal treatment for invasive Candida infections:a mixed treatment comparison meta-analysis，EdwardJMills，Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2009,8:23ICU真菌药物治疗的病例53 ICU真菌药物治疗的病例54ICU真菌药物治疗的病例55 ICU真菌药物治疗的病例56 o肾毒性肾毒性：oWhen we assessed nephrotoxicity d
42、efined variably according to the different studies,we pooled 6 trials of azoles compared to amphotericin B.We found a pooled RR of 0.22(95%CI,0.150.32,P=50ml/min50ml/min，不需调整，不需调整，50ml/min50ml/min剂量减半。伊剂量减半。伊曲康唑其赋形剂羟丙基曲康唑其赋形剂羟丙基-环糊精从肾脏代谢，故环糊精从肾脏代谢，故肌酐清除率肌酐清除率30ml/min30ml/min时，不推荐静脉给药。伏时，不推荐静脉给药。伏立康唑
43、其赋形剂磺丁立康唑其赋形剂磺丁-环糊精钠从肾脏代谢，故环糊精钠从肾脏代谢，故肌酐清除率肌酐清除率50ml/min50ml/min时，不推荐静脉给药。卡时，不推荐静脉给药。卡泊芬净主要在肝脏代谢，肾功能障碍患者无需调整泊芬净主要在肝脏代谢，肾功能障碍患者无需调整剂量。剂量。中华医学会重症医学分会中华医学会重症医学分会.重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（20072007）ICU真菌药物治疗的病例68 血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整o两性霉素两性霉素B B含脂制剂蛋白结合率高，血液滤过时含脂制剂蛋白结合率高，
44、血液滤过时不需调整剂量。氟康唑蛋白结合率低，血液透析不需调整剂量。氟康唑蛋白结合率低，血液透析和血液滤过时能够清除，每次透析后常规剂量给药和血液滤过时能够清除，每次透析后常规剂量给药一次。一次。ICU真菌药物治疗的病例69 o伊曲康唑的蛋白结合率伊曲康唑的蛋白结合率99%99%，血液透析不影响静，血液透析不影响静脉或口服伊曲康唑的半衰期和清除率，但脉或口服伊曲康唑的半衰期和清除率，但-环糊环糊精可以经血液透析清除，故血液透析时伊曲康唑给精可以经血液透析清除，故血液透析时伊曲康唑给药剂量不变，只需在血液透析前给药，以便清除药剂量不变，只需在血液透析前给药，以便清除-环糊精。环糊精。ICU真菌药物
45、治疗的病例70 o伏立康唑主要在肝脏代谢，血液透析和血液滤过伏立康唑主要在肝脏代谢，血液透析和血液滤过时不需调整剂量。卡泊芬净主要在肝脏代谢，血时不需调整剂量。卡泊芬净主要在肝脏代谢，血液滤过和血液透析时亦无需调整剂量。液滤过和血液透析时亦无需调整剂量。o由于病人在进行由于病人在进行CVVHCVVH，因此临床药师要选择的目标，因此临床药师要选择的目标是：尽量不被血液透析滤过的，同时对肾功能影响是：尽量不被血液透析滤过的，同时对肾功能影响尽量小的药物。尽量小的药物。ICU真菌药物治疗的病例71 6 6抗真菌药物的安全性抗真菌药物的安全性o有大量的抗真菌药物可以供临床医生选择。有大量的抗真菌药物可
46、以供临床医生选择。o在选择抗真菌治疗的时候，正确评估每种药物的药在选择抗真菌治疗的时候，正确评估每种药物的药理特性是非常必要的。理特性是非常必要的。o药物毒性谱在真菌治疗中扮演着重要角色。药物毒性谱在真菌治疗中扮演着重要角色。ICU真菌药物治疗的病例72 o安全性比较：安全性比较：oA total of 837 patients(415 assigned to A total of 837 patients(415 assigned to voriconazole and 422 to liposomal voriconazole and 422 to liposomal amphoteric
47、in B)were evaluated for success amphotericin B)were evaluated for success of treatment.of treatment.VORICONAZOLE COMPARED WITH LIPOSOMAL AMPHOTERICIN B EMPIRICAL ANTIFUNGAL THERAPY IN PATIENTS WITH NEUTROPENIA AND PERSISTENT FEVER,The New England Journal Medicine:JANUARY VOLUME 346 J 24,2002ICU真菌药物治
48、疗的病例73 oThe voriconazole group had fewer cases of severe infusion-related reactions(P0.01)and of nephrotoxicity(P0.001).The incidence of hepatotoxicity was similar in the two groups.Patients receiving voriconazole had more episodes of transient visual changes than those receiving liposomal amphoteri
49、cin B(22 percent vs.1 percent,P0.001)and more hallucinations(4.3 percent vs.0.5 percent,P0.001).ICU真菌药物治疗的病例74四四 总结及感想体会总结及感想体会o该患者为肾脏移植术后病人，肾功能恢复延迟，并该患者为肾脏移植术后病人，肾功能恢复延迟，并发肺部感染，同时使用免疫抑制剂，多日来使用高发肺部感染，同时使用免疫抑制剂，多日来使用高档抗生素，在抗击感染无效，并且痰涂片见真菌的档抗生素，在抗击感染无效，并且痰涂片见真菌的情况下，高度怀疑有真菌感染，且必须考虑曲霉菌情况下，高度怀疑有真菌感染，且必须考
50、虑曲霉菌的感染。根据的感染。根据ICUICU真菌指南，对患者特殊情况，病真菌指南，对患者特殊情况，病原学的特点，药物的药效学药动学特点，对肝肾功原学的特点，药物的药效学药动学特点，对肝肾功的影响等进行分析。的影响等进行分析。ICU真菌药物治疗的病例75 o选用伏立康唑的理由是：伏立康唑的抗菌谱覆盖了选用伏立康唑的理由是：伏立康唑的抗菌谱覆盖了念珠菌和曲霉菌以及隐球菌，抗菌谱广。同时在血念珠菌和曲霉菌以及隐球菌，抗菌谱广。同时在血液透析时，几乎不需要调整剂量，避免了用药的损液透析时，几乎不需要调整剂量，避免了用药的损失。但是要求在透析之前给药，可以滤过失。但是要求在透析之前给药，可以滤过-环糊环
