1、胰岛素的生理性治疗方案广西医科大代谢广西医科大代谢糖尿病中心糖尿病中心时间时间0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌胰岛素分泌(pmol/min)正常正常2 2型糖尿病型糖尿病胰岛素胰岛素分泌模式分泌模式Polonsky KS et al.N Engl J Med 1996;334:7770正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌q 第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相q 细胞接受葡萄糖刺激细胞接受葡萄糖刺激,在在0.5-0.5-1.01.0分钟的潜伏期后分钟的潜伏期后,出现快速出现快速分泌峰分泌峰,持续持续5
2、-105-10分钟后减弱分钟后减弱.反映反映 细胞储存颗粒中胰岛素细胞储存颗粒中胰岛素的分泌的分泌q 第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相q快速分泌相后出现的缓慢但快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰持久的分泌峰,其峰值位于刺其峰值位于刺激后激后3030分钟左右分钟左右.反映新合成反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分的胰岛素及胰岛素原等的分泌泌30020010000 20 40 60 80 时间时间(分钟分钟)血血 浆浆 胰胰 岛岛 素素第一第一时相时相第二第二时相时相葡萄糖葡萄糖=7.9mmolpmmol/L2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理:餐时胰岛素分泌缺陷餐时胰岛素分泌缺陷FPG
3、 8 mmol/lFPG 18 mmol/l正常人正常人0.401.000.800.60平均胰岛素平均胰岛素(nmol/l)0.200300306090120 150180210240时间时间(分钟分钟)Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿病患者型糖尿病患者fmol/l60060120 180 240 300服糖后时间服糖后时间603045血浆胰高糖素血浆胰高糖素60060 120 180 240 300血浆胰岛素血浆胰岛素01202402型糖尿病患者正常人早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖
4、60060120 180 240 3008内源性葡萄糖生成41260060 120 180 240 300服糖后时间5101520血浆血糖正常人2型糖尿病患者早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖2型糖尿病胰岛素生理性治疗方案型糖尿病胰岛素生理性治疗方案 恢复胰岛素早期分泌恢复胰岛素早期分泌 模拟正常人生理性胰岛素分泌模式模拟正常人生理性胰岛素分泌模式目前临床使用的目前临床使用的2型糖尿病型糖尿病胰岛素强化治疗方案胰岛素强化治疗方案 三餐前注射短效胰岛素睡前三餐前注射短效胰岛素睡前NPHNPH 胰岛素泵胰岛素泵西欧国家胰岛素注射方案变化趋势西欧国家胰岛素注射方案变化趋
5、势1310895850473814161722142021242456321994199720002002OneTowThreeFourFiveSix+Source:Roper Starch 2002胰岛素泵治疗的发展胰岛素泵治疗的发展 20232834425570971221702150501001502002501991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001ThousandsPump Users in thousandsCAGR 27%Source:Novo Nordisk internal forecast EU and US
6、胰岛素的强化治疗胰岛素的强化治疗 DIGAMI 研究 Kumamoto Kumamoto 研研 究究 UKPDS 研究DIGAMI DIGAMI 研研 究究620 620 名名 糖糖 尿尿 病病 患患 者者 ：306 306 名名 患患 者者 为为 胰胰 岛岛 素素 输输 注注 组组 ：急急 性性 心心 肌肌 梗梗塞塞 后后 胰胰 岛岛 素素-葡葡 萄萄 糖糖 输输 注注 24 24 小小 时，时，并并 进进 行行胰胰 岛岛 素素 强强 化化 治治 疗疗 314 314 名名 患患 者者 为为 对对 照照 组组 ：常常 规规 胰胰 岛岛 素素 治治 疗疗 平平 均均 追追 踪踪 3.4 3.4
7、 年年 (1.6-5.6(1.6-5.6 年年 )Malmberg K,et al.BMJ,1997DIGAMI DIGAMI 研研 究究胰胰 岛岛 素素 强强 化化 治治 疗疗 使使 急急 性性 心心 肌肌 梗梗 塞塞 死死 亡亡 率率 下下 降降 28%28%(p=0.011)(p=0.011)在在 以以 往往 未未 接接 受受 胰胰 岛岛 素素 治治 疗疗 及及 心心 血血 管管 病病 变变危危 险险 较较 低低 的的 患患 者者 中，中，使使 急急 性性 心心 肌肌 梗梗 塞塞 死死亡亡 率率 下下 降降 28%28%(p=0.004)(p=0.004)心心 肌肌 梗梗 塞塞 1 1
8、年年 后后 死死 亡亡 率率 下下 降降 30%30%在在 治治 疗疗 3.5 3.5 年年 中中 ，心心 肌肌 梗梗 塞塞 死死 亡亡 率率 下下 降降 11%11%Malmberg K,et al.BMJ,1997胰胰 岛岛 素素 强强 化化 治治 疗疗 与与 糖糖 尿尿 病病 死死 亡亡 率率Malmberg K,et al.BMJ,1997138名患者死亡102名患者死亡Kumamoto Kumamoto 研研 究究代代 谢谢 控控 制制 与与 糖糖 尿尿 病病 视视 网网 膜膜 病病 变变 的的 进进 展展(n=110)(n=110)Ohkubo Y,et al.Diabetes R
9、es Clin Pract,1995Ohkubo Y,et al.Diabetes Res Clin Pract,1995代代 谢谢 控控 制制 与与 糖糖 尿尿 病病 肾肾 病病 的的 进进 展展(n=110)(n=110)Kumamoto Kumamoto 研研 究究Ohkubo Y,et al.Diabetes Res Clin Pract,1995Kumamoto Kumamoto 研研 究究在在 2 2 型型 糖糖 尿尿 病病 患患 者者 中中 ，胰胰 岛岛 素素 强强 化化 治治 疗疗 6 6 年年 后后 ：初初 级级 预预 防防 组组 中中 ：视视 网网 膜膜 病病 变变 降降
10、低低 24.3%(p=0.039)24.3%(p=0.039)糖糖 尿尿 病病 肾肾 病病 降降 低低 20.3%(p=0.032)20.3%(p=0.032)二二 级级 干干 预预 组组 中中 ：视视 网网 膜膜 病病 变变 降降 低低 24.8%(p=0.049)24.8%(p=0.049)糖糖 尿尿 病病 肾肾 病病 降降 低低 20.%(p=0.044)20.%(p=0.044)胰胰 岛岛 素素 强强 化化 治治 疗疗 可可 以以 使使 糖糖 尿尿 病病 神神 经经 病病 变变 的的 发发生生 率率 降降 低低 Ohkubo Y,et al.Diabetes Res Clin Prac
11、t,1995预预 防防 糖糖 尿尿 病病 微微 血血 管管 并并 发发 症症 发发 生生 及及发发 展展 的的 代代 谢谢 控控 制制 阈阈 值值 为为 ：HbA1c HbA1c 小小 于于 6.5%6.5%空空 腹腹 血血 糖糖 小小 于于 110mg/dl110mg/dl餐餐 后后 2 2 小小 时时 血血 糖糖 小小 于于 180mg/dl180mg/dlTurner R,et al.UKPDS Group.Ann Intern Med,1996随随 机机 入入 组组 单单 独独 饮饮 食食(n=1138)常常 规规 治治 疗疗 组组 强强 化化 治治 疗疗 组组 磺磺 脲脲 类类 药药
12、 物物(n=1573)胰胰 岛岛 素素(n=1156)双双 胍胍 类类 药药 物物(n=342)新新 诊诊 断断 的的 2 型型 糖糖 尿尿 病病 患患 者者 年年 龄龄 为为 25-65 岁岁(n=5102)患患 者者 无无 症症 状状 在在 初初 始始 的的 饮饮 食食 治治 疗疗 后后 空空 腹腹 血血 糖糖 6.0-15mmol/l(n=4209)UKPDS UKPDS 血血 糖糖 控控 制制 研研 究究 主主 要要 发发 现现 在在 2 2 型型 糖糖 尿尿 病病 被被 诊诊 断断 后后 的的 十十 年年 期期 间间 内内 ,强强 化化 的的 血血 糖糖 控控 制制 可可 以以使使
13、HbA1c HbA1c 水水 平平 维维 持持 在在 较较 低低 的的 范范 围围 内内 ,此此 值值 平平 均均 低低 于于 常常 规规 治治 疗疗 组组 0.9%,0.9%,并并 可可 以以 使使 如如 下下 危危 险险 性性 降降 低低 :下降下降12%12%任任 何何 糖糖 尿尿 病病 相相 关关 的的 临临 床床 结结 果果 p p=0.029=0.029下降下降25%25%微微 血血 管管 并并 发发 症症 的的 结结 果果 p p=0.0099=0.0099下降下降16%16%心心 肌肌 梗梗 塞塞 p p=0.052=0.052下降下降24%24%白白 内内 障障 摘摘 除除
14、术术 p p=0.046=0.046下降下降21%21%在在 第第 十十 二二 年年 时时 的的 视视 网网 膜膜 病病 变变 p p=0.015=0.015下降下降33%33%在在 第第 十十 二二 年年 时时 的的 白白 蛋蛋 白白 尿尿 p p=0.000054=0.000054UKPDS Study Group.Lancet,1998血血 糖糖 控控 制制 UKPDS Study Group.Lancet,1998随随 机机 入入 组组 后后 的的 时时 间间(年年)常常 规规 治治 疗疗 组组 强强 化化 治治 疗疗 组组空空 腹腹 血血 糖糖 均均 值值(mmol/l)HbA1c
15、均均 值值(%)强化治疗的益处强化治疗的益处强化的监测强化的监测强化的治疗强化的治疗有利于有利于血糖控制血糖控制血压控制血压控制可减少糖尿病并发症的发生危险可减少糖尿病并发症的发生危险胰岛素泵在临床上的应用 胰岛素泵治疗适应症（一）胰岛素泵治疗适应症（一）1 1型和重症型和重症2 2型型 脆性、难治性脆性、难治性 HbAlc7.0%HbAlc7.0%反复出现低血糖反复出现低血糖 DKADKA胰岛素泵治疗适应症（二）胰岛素泵治疗适应症（二）为预防为预防/延缓并发症发生延缓并发症发生 黎明现象黎明现象 胃轻瘫胃轻瘫 孕前及孕妇孕前及孕妇 择期手术和应激状态择期手术和应激状态胰岛素泵用量计算方法胰岛
16、素泵用量计算方法 用泵前总量用泵总量基础量餐前量每小时基础量早中晚75%50%50%1/241/31/31/380%胰岛素强化治疗初始剂量的确定胰岛素强化治疗初始剂量的确定按病情轻重估计按病情轻重估计:全胰切除病人日需要全胰切除病人日需要40405050单位；单位；多数病人可从每日多数病人可从每日18182424单位。单位。国外主张国外主张 1 1型病人按型病人按0.50.50.8u/Kg0.8u/Kg体重体重,不超过不超过1.01.0；2 2型初始剂量按型初始剂量按0.30.30.8u/Kg0.8u/Kg体重体重胰岛素强化治疗一日量分配胰岛素强化治疗一日量分配 早餐多早餐多,中餐少中餐少,晚
17、餐中量晚餐中量,睡前小睡前小RI 2530%RI1520%RI 2025%NPH20%RI 2530%RI1520%RI 2025%NPH20%胰岛素泵（胰岛素泵（CSIICSII）40%40%持续低速皮下注射持续低速皮下注射 早餐前追加早餐前追加20%,20%,中餐前和晚餐前各中餐前和晚餐前各15%15%睡前睡前10%(10%(可少量进食可少量进食)胰岛素治疗的里程碑胰岛素治疗的里程碑 动物胰岛素动物胰岛素 单组分动物胰岛素单组分动物胰岛素 人胰岛素人胰岛素 胰岛素类似物胰岛素类似物常规人胰岛素应用的局限性常规人胰岛素应用的局限性吸收较慢吸收较慢起效慢及作用时间长起效慢及作用时间长 餐后高血
18、糖餐后高血糖注射时间不方便注射时间不方便低血糖危险增加低血糖危险增加超过超过3/4的患者无法在餐前的患者无法在餐前30分钟注射胰岛分钟注射胰岛素素13%23%64%30分钟分钟15-30分钟分钟15分钟分钟Overmann H,Heinemann L.Injection-meal interval:recommendations of diabetologists and how patients handle it.Diabetes Res Clin Prac 1999;43:137-142.诺和锐诺和锐 商品名：诺和锐商品名：诺和锐TMTM 通用名通用名:门冬胰岛素注射液门冬胰岛素注射液
19、活性成份活性成份:生物合成的人胰岛素类似物生物合成的人胰岛素类似物（insulin aspartinsulin aspart）由门冬氨酸替代人胰岛素由门冬氨酸替代人胰岛素B28B28的脯氨酸而成的脯氨酸而成 ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐诺和锐 诺和锐诺和锐诺和锐与中性可溶性人
20、胰岛素对比诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比诺和锐诺和锐中性可溶性中性可溶性人胰岛素人胰岛素起效时间起效时间10-2010-20分钟分钟3030分钟分钟达峰时间达峰时间4040分钟分钟1-31-3小时小时作用持续时间作用持续时间3-53-5小时小时8 8小时小时诺和锐与人胰岛素作用时间对比诺和锐与人胰岛素作用时间对比0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血浆胰岛素浓度血浆胰岛素浓度诺和锐诺和锐常规人胰岛常规人胰岛素素NPH胰岛素胰岛素时间（小时）时间（小时）理想的与进餐有关的胰岛素治疗理想的与进餐有关的胰岛素治疗01020304050607006000900 1200
21、 1500 1800 2100 2400 0300 0600胰岛素(mU/l)正常胰岛素水平(平均值)皮下注射NovoRapid+NPH模拟生理性胰岛素分泌进餐Adapted from Polonsky et al.1988一天的时刻晚餐NPH早餐午餐血浆胰岛素水平血浆胰岛素水平一天的时刻一天的时刻晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐Adapted from Home et al.1998诺和锐：有效降低餐后高血糖诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持并保持24小时良好血糖控制小时良好血糖控制（1）诺和锐诺和锐可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素(mU/l)(pmol/l)6003000100200400500
22、02040608010006001200180024000600一天的时刻一天的时刻血浆血糖血浆血糖(mmol/l)晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐Adapted from Home et al.199808101214161806001200180024000600诺和锐：有效降低餐后高血糖诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持并保持24小时良好血糖控制小时良好血糖控制（2）诺和锐诺和锐可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素诺和锐：显著改善诺和锐：显著改善HbA1c水平并可维持水平并可维持3年以上年以上 而不增加严重低血糖事件而不增加严重低血糖事件P.D.Home,A.Lindholm&A.Riis.Dia
23、betes Medicine 2000(17):762-707.588.50612182430可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素诺和锐诺和锐月月HbA1c(%)*P0.0536*诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件(1)1)01.00.5次数患者年次数患者年72%P=0.001 诺和锐诺和锐可溶性可溶性人胰岛素人胰岛素与可溶性人胰岛素相比：与可溶性人胰岛素相比：诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件达诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件达7272 诺和锐还能显著减少轻度低血糖事件的发生诺和锐还能显著减少轻度低血糖事件的发生 诺和锐在减少低血糖发生的同时，可以保持良诺和锐在减
24、少低血糖发生的同时，可以保持良好的血糖控制好的血糖控制诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件(2)诺和锐餐前或餐后注射均可获得良诺和锐餐前或餐后注射均可获得良好血糖控制好血糖控制 部分研究显示诺和锐餐前立即注射与餐后注部分研究显示诺和锐餐前立即注射与餐后注射降糖效果类似射降糖效果类似 另一部分研究显示诺和锐餐后另一部分研究显示诺和锐餐后1515分钟注射降分钟注射降糖效果略优于人胰岛素餐前糖效果略优于人胰岛素餐前1515分钟注射，但分钟注射，但不及诺和锐餐前立即注射不及诺和锐餐前立即注射 对于儿童患者或进餐时间和进餐量变化很大对于儿童患者或进餐时间和进餐量变化很大的
25、成年患者，餐后注射具有很大的方便性的成年患者，餐后注射具有很大的方便性诺和锐诺和锐唯一获得唯一获得FDAFDA批准在胰岛素批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物泵中使用的胰岛素类似物在胰岛素泵中使用诺和锐治疗的在胰岛素泵中使用诺和锐治疗的1型糖型糖尿病患者可明显减少低血糖事件的发生尿病患者可明显减少低血糖事件的发生Adapted from Bode B et al.2002.1胰岛素泵中使用不同类型胰岛素发生低血糖的情况比较胰岛素泵中使用不同类型胰岛素发生低血糖的情况比较3.74.44.810.510.5 6.7024681012诺和锐诺和锐赖脯胰岛素赖脯胰岛素常规人胰岛素常规人胰岛素平均低血糖事
26、件平均低血糖事件/患者患者/30天天所有低血糖事件所有低血糖事件严重低血糖事件严重低血糖事件(50mg/dl)*p=0.03n=146*p=0.04诺和锐更适合在胰岛素泵中使用诺和锐更适合在胰岛素泵中使用结晶更少结晶更少*p 0.05在胰岛素治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比在胰岛素治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比0.00.20.40.60.81.01.21.41.6泵池泵池导管导管Mean(+SD)结晶情况结晶情况诺和锐诺和锐 n=19人胰岛素人胰岛素 n=10*如何使用诺和锐？如何使用诺和锐？采用基础餐前强化治疗采用基础餐前强化治疗0102030405060700600090
27、0 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600胰岛素(mU/l)正常胰岛素水平(平均值)皮下注射诺和锐+NPH模拟生理性胰岛素 分泌进餐一天的时刻晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐对于直接开始使用诺和锐进行胰对于直接开始使用诺和锐进行胰岛素治疗的患者岛素治疗的患者 建议按照基础餐前强化胰岛素治疗建议按照基础餐前强化胰岛素治疗方案使用方案使用 剂量依患者的病情而定剂量依患者的病情而定(详见诺和锐使用指南）详见诺和锐使用指南）对于从常规胰岛素转换成诺和对于从常规胰岛素转换成诺和锐的患者锐的患者 常规胰岛素按常规胰岛素按1:11:1转换为诺和锐转换为诺和锐 注射时间由餐前注射时
28、间由餐前3030分钟调整为餐前立即注分钟调整为餐前立即注射射 NPHNPH胰岛素的用量有可能适当增加胰岛素的用量有可能适当增加 如果如果NPHNPH用量增加较大，应改为早、晚各用量增加较大，应改为早、晚各一次注射一次注射(详见诺和锐使用指南）详见诺和锐使用指南）适宜人群适宜人群 1 1型糖尿病患者型糖尿病患者 血糖控制不佳的血糖控制不佳的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 老年糖尿病患者老年糖尿病患者 使用胰岛素泵的患者使用胰岛素泵的患者 无法按照医嘱保证餐前无法按照医嘱保证餐前3030分钟注射的患者分钟注射的患者 快速起效快速起效,快速达峰，快速恢复基础状态快速达峰，快速恢复基础状态 能更好地模
29、拟生理性胰岛素分泌模式能更好地模拟生理性胰岛素分泌模式更快更快更强更强 有效降低餐后高血糖并保持有效降低餐后高血糖并保持2424小时良小时良好血糖控制好血糖控制 诺和锐显著改善诺和锐显著改善HbAHbA1c1c水平并可维持水平并可维持3 3年以上而不增加严重的低血糖事件年以上而不增加严重的低血糖事件 显著减少夜间严重低血糖事件达显著减少夜间严重低血糖事件达72%72%结束语结束语我们还在路上，余晖消失之前都不算终点。Thank you for coming,send this sentence to you,we are still on the road,before the afterglow disappears are not the end.为方便温习本节课程内容，本课件可在下载完成后进行查阅Thank you for listening.For the convenience of reviewing the content of this course,this courseware can be viewed after downloading
