1、吴阶平医学基金会中国炎症性肠病联盟优化炎症性肠病生物治疗优化炎症性肠病生物治疗炎症性肠病面临的问题炎症性肠病面临的问题IBDIBD发生率逐年升高，为常见病发生率逐年升高，为常见病累及多器官和系统，涉及多学科累及多器官和系统，涉及多学科诊断和治疗复杂，具有挑战性诊断和治疗复杂，具有挑战性目前不能治愈，具有致残性目前不能治愈，具有致残性承受巨大的生理、心理和经济负担承受巨大的生理、心理和经济负担不仅是医学难题，而且是社会问题不仅是医学难题，而且是社会问题IBDIBD的临床治疗的临床治疗1.1.内科治疗内科治疗激素：诱导缓解治疗，禁用于维持缓解治激素：诱导缓解治疗，禁用于维持缓解治疗。疗。氨基水杨酸
2、制剂：用于氨基水杨酸制剂：用于UCUC诱导缓解和维持诱导缓解和维持缓解治疗。缓解治疗。免疫抑制剂：与其他药物联合用于诱导缓免疫抑制剂：与其他药物联合用于诱导缓解治疗。解治疗。生物制剂：用于诱导和维持缓解治疗。生物制剂：用于诱导和维持缓解治疗。沙利度胺：用于诱导和维持缓解治疗。沙利度胺：用于诱导和维持缓解治疗。营养治疗：用于营养治疗：用于CDCD的诱导和维持缓解治疗。的诱导和维持缓解治疗。中医药治疗中医药治疗心理治疗心理治疗物理治疗物理治疗2.2.内镜治疗：狭窄、隆起性中重度异型增内镜治疗：狭窄、隆起性中重度异型增生以及部分息肉。生以及部分息肉。3.3.外科治疗：处理狭窄及穿透性病变等并外科治疗
3、：处理狭窄及穿透性病变等并发症。发症。IBDIBD生物治疗机制生物治疗机制IBDIBD患者免疫系统被过度激活，异常表患者免疫系统被过度激活，异常表达的炎症因子及其相关受体的信号通达的炎症因子及其相关受体的信号通路在路在IBDIBD的发生和发展中起重要作用。的发生和发展中起重要作用。以这些异常表达的炎症因子及其受体相以这些异常表达的炎症因子及其受体相关的信号通路为靶点，阻断或激活某关的信号通路为靶点，阻断或激活某一特定信号通路，能够阻止或抑制一特定信号通路，能够阻止或抑制IBDIBD的发生和发展，从而对的发生和发展，从而对IBDIBD起到治起到治疗作用。疗作用。生物治疗研究历程生物治疗研究历程T
4、NF-TNF-高表达在高表达在IBDIBD发生和发展中起关键作发生和发展中起关键作用，阻断用，阻断TNF-TNF-信号通路将对信号通路将对IBDIBD有治疗有治疗作用。作用。全球首个以全球首个以TNF-TNF-为靶点的生物制剂为靶点的生物制剂IFXIFX是是一种抗一种抗TNF-TNF-人鼠嵌合体人鼠嵌合体IgG1IgG1单克隆抗单克隆抗体，是首个成功用于体，是首个成功用于IBDIBD临床治疗的生物临床治疗的生物制剂。制剂。由于由于IFXIFX的空前成功，以的空前成功，以TNF-TNF-和其他关键和其他关键炎症因子及其受体为靶点的生物制剂逐炎症因子及其受体为靶点的生物制剂逐渐研发成功。渐研发成功
5、。抗抗TNF-类生物制剂类生物制剂IFXIFXADAADAGLMGLMCZPCZPAVX-470AVX-470制剂类别制剂类别 抗TNF-IgG1人鼠嵌合型单抗抗TNF-IgG1人源化单抗抗TNF-IgG1人源化单抗聚乙二醇化抗TNF-Fab人源化单抗肠溶性牛源抗TNF-多抗作用靶点作用靶点 TNF-TNF-TNF-TNF-Fab片段TNF-作用机理作用机理中和TNF-，阻断TNF-信号通路，抑制TNF-诱发的炎症反应。临床应用临床应用 在欧美及中国已上市，用于CD和UC的临床治疗。在欧美已上市，用于CD和UC治疗，在中国尚处于临床试验阶段。在欧美已上市，用于中重度CD治疗，尚未进入中国。在欧
6、美已上市，用于CD治疗。尚未进入中国。已经在欧美上市。生物制剂生物制剂作用机制作用机制结构结构应用途径应用途径临床试验临床试验进展进展UstekinumabUstekinumab抗IL-12/-23 单抗人源IgG1皮下注射、静脉滴注NCT01369355上市TofacitinibTofacitinibJAK 抑制剂口服NCT01393899上市MEDI-2070 MEDI-2070 抗IL-23单抗人源 IgG皮下注射、静脉滴注NCT01714726临床IIIAMG 139AMG 139抗IL-23单抗人源 mAB皮下注射、静脉滴注NCT01258205临床IIPF-04236921PF-0
7、4236921抗IL-6单抗人源 IgG皮下注射NCT01287897临床IIIQAX576QAX576抗IL-13单抗人源 IgG1静脉滴注NCT01355614临床IIIVedolizumabVedolizumab抗47单抗人鼠嵌合IgG1单抗静脉滴注NCT02038920上市AMG-181AMG-181抗47单抗人源 IgG皮下注射NCT01696396临床IIIGED-0301GED-0301Smad7 mRNA反义DNA寡核苷酸口服GSK-1605786GSK-1605786CCR9拮抗剂口服NCT01277666临床上市CCX282-BCCX282-BCCR9拮抗剂口服NCT003
8、06215临床IIIBMS-936557BMS-936557抗CXCL-10单抗人源 IgG1IVNCT01466374临床IIIPF-00547659PF-00547659抗MAd钙M单抗人源 IgG2皮下注射NCT01276509临床IIINN8555NN8555抗NKG2单抗人源 IgG1皮下注射NCT01203631临床IIICx601Cx601人源干细胞人源干细胞病灶内注射NCT01541579临床IIIPDA001PDA001人源干细胞人源干细胞IVNCT01155362临床III非抗非抗TNF的抗的抗IBD生物制剂一览表生物制剂一览表生物仿制药生物仿制药 20132013年年9
9、9月，全球第一个月，全球第一个IFXIFX仿制药获得欧盟仿制药获得欧盟许可上市，用于许可上市，用于CDCD治疗，其疗效和安全性治疗，其疗效和安全性与与IFXIFX相仿。相仿。其他生物仿制药也陆续面世。其他生物仿制药也陆续面世。中国的第一种中国的第一种ADAADA生物仿制药由广州百奥特生生物仿制药由广州百奥特生物制药有限公司生产，目前已经获得临床物制药有限公司生产，目前已经获得临床实验许可。实验许可。IFX的临床历程 1998年在美国获准用于CD诱导缓解治疗。1999年在欧洲获准用于CD诱导缓解治疗。2002年在美国获准用于CD维持缓解治疗。2003年在欧洲获准用于CD维持缓解治疗。2003年在
10、美国获准用于CD伴瘘管诱导缓解和维持缓解治疗。2004年在欧洲获准用于CD伴瘘管诱导缓解和维持缓解治疗。2005年在美国获准用于中重度UC诱导缓解和维持缓解治疗。2006年在美国获准用于儿童CD诱导缓解和维持缓解治疗。2005年在欧洲获准用于中重度UC诱导缓解和维持缓解治疗 2007年中国批准IFX用于CD治疗。2015年在中国完成UC临床试验，正在等待批准用于UC治疗。IFXIFX治疗治疗CDCD的适应症的适应症具有不良预后因素的中重度具有不良预后因素的中重度CDCD。对激素抵抗、依赖、不耐受或有激素治对激素抵抗、依赖、不耐受或有激素治疗禁忌症的疗禁忌症的CDCD。CDCD的预后不良因素：的
11、预后不良因素：肠道病变广泛、累及上消化道病变、直肠道病变广泛、累及上消化道病变、直肠病变、肛周病肠病变、肛周病变、早期出现狭窄或穿透性病变、深大变、早期出现狭窄或穿透性病变、深大溃疡、首次发作溃疡、首次发作即需要使用激素治疗、吸烟、年轻等。即需要使用激素治疗、吸烟、年轻等。IFXIFX治疗治疗UCUC的适应症的适应症是对氨基水杨酸应答差或无应答的中重是对氨基水杨酸应答差或无应答的中重度度UCUC。对激素抵抗、依赖、不耐受或有激素治对激素抵抗、依赖、不耐受或有激素治疗禁忌症的疗禁忌症的UCUC。难治性难治性UCUC。需要进行拯救治疗的需要进行拯救治疗的UCUC。IFXIFX禁忌症禁忌症 感染：脓
12、肿等活动性感染。感染：脓肿等活动性感染。既往或现症恶性肿瘤。既往或现症恶性肿瘤。对鼠源蛋白成分过敏。对鼠源蛋白成分过敏。妊娠晚期。妊娠晚期。近近3 3个月内接受过活疫苗接种。个月内接受过活疫苗接种。充血性心力衰竭。充血性心力衰竭。神经系统脱髓鞘病变。神经系统脱髓鞘病变。IFXIFX使用前的病情评估使用前的病情评估每次使用每次使用IFXIFX前均需评估患者病前均需评估患者病情，准确了解患者病情。情，准确了解患者病情。确认有适应症、无禁忌症。确认有适应症、无禁忌症。优化优化IFXIFX疗效：时机疗效：时机优化优化IFXIFX疗效：剂量与谷浓度疗效：剂量与谷浓度 初始剂量：初始剂量：5-10mg/k
13、g5-10mg/kg。依据依据IFXIFX谷浓度酌情调整剂量。谷浓度酌情调整剂量。IFXIFX药物浓度与早期黏膜愈合药物浓度与早期黏膜愈合IFXIFX浓度与持续缓解浓度与持续缓解一项一项IBDIBD儿科患者的前瞻性观察研究儿科患者的前瞻性观察研究结果显示，第结果显示，第1414周周IFXIFX浓度浓度33、44和和7g/mL7g/mL，未来患者持续缓解的阳，未来患者持续缓解的阳性预测值分别为性预测值分别为64%64%、76%76%和和100%100%。最佳最佳IFXIFX浓度浓度关于关于IFXIFX最佳浓度范围，来自最佳浓度范围，来自LeuvenLeuven的的IFXIFX诱导治疗中度至诱导治
14、疗中度至重度重度UCUC患者的灵敏度分析结果患者的灵敏度分析结果显示，显示，IFXIFX浓度浓度55、77和和10g/mL10g/mL的阈值，达到早期的阈值，达到早期黏膜愈合的特异性分别为黏膜愈合的特异性分别为81%81%、84%84%和和100%100%。诱导治疗后诱导治疗后IFXIFX浓度为浓度为7-10g/mL7-10g/mL，可能是实现黏膜愈合的最佳目可能是实现黏膜愈合的最佳目标浓度。标浓度。优化IFX疗效：疗程 诱导缓解：静滴，第0、2、6周各一次。维持缓解：静脉滴注，每间隔8周1次。可以IFX长期维持缓解治疗。病情复发后仍然可以IFX诱导和缓解治疗。优化优化IFXIFX疗效：联合用
15、药疗效：联合用药与免疫抑制剂联合应用有协同作用。与免疫抑制剂联合应用有协同作用。抑制抑制ATIATI产生，增强疗效，减少产生，增强疗效，减少IFXIFX不良反不良反应。应。但是，感染及肿瘤性疾病等并发症可能会但是，感染及肿瘤性疾病等并发症可能会增加。增加。早期优化治疗方案早期优化治疗方案 生物制剂（生物制剂（IFXIFX）免疫抑制剂（硫唑嘌呤）免疫抑制剂（硫唑嘌呤）早期优化治疗方案的优点早期优化治疗方案的优点 快速获得临床应答。快速获得临床应答。黏膜完全愈合率高，持续、深度缓解。黏膜完全愈合率高，持续、深度缓解。免除或减少应用激素，避免激素相关并免除或减少应用激素，避免激素相关并发症。发症。预
16、防和减少狭窄和穿透性病变等并发症。预防和减少狭窄和穿透性病变等并发症。减少住院和手术率，改变减少住院和手术率，改变IBDIBD的自然病程。的自然病程。提高患者生活质量。提高患者生活质量。早期优化治疗方案的风险早期优化治疗方案的风险 1 1、过度治疗、过度治疗部分部分CDCD可长期处于轻度炎症活动，不会发展为可长期处于轻度炎症活动，不会发展为严重严重CDCD。10-20%10-20%的的CDCD病人在没有维持治疗的情况下也能病人在没有维持治疗的情况下也能维持缓解。维持缓解。早期优化治疗方案在那些病程良性的病人中存早期优化治疗方案在那些病程良性的病人中存在过度治疗的风险。在过度治疗的风险。无法事前
17、就能确认哪些无法事前就能确认哪些CDCD患者的病程为良性。患者的病程为良性。早期优化治疗方案的风险早期优化治疗方案的风险 2 2、感染性疾病、感染性疾病早期优化治疗前必须确认是否存在感染性疾早期优化治疗前必须确认是否存在感染性疾病。病。早期优化治疗方案会诱发或加重感染，包括早期优化治疗方案会诱发或加重感染，包括潜伏性感染和机会性感染。潜伏性感染和机会性感染。早期优化治疗期间，应严密监测感染性疾病。早期优化治疗期间，应严密监测感染性疾病。一旦患者出现无法解释的病情复发或加重，一旦患者出现无法解释的病情复发或加重，首先除外感染性疾病。首先除外感染性疾病。若感染成立，应及时、妥善处理。若感染成立，应
18、及时、妥善处理。早期优化治疗方案的风险早期优化治疗方案的风险 3 3、癌变、癌变理论上来看，癌变风险会增加，包括肠道癌变理论上来看，癌变风险会增加，包括肠道癌变和肠道外癌变。和肠道外癌变。已有资料显示已有资料显示IFXIFX应用后肿瘤发生率有所增加，应用后肿瘤发生率有所增加，而早期优化治疗癌变风险可能更高。而早期优化治疗癌变风险可能更高。如果炎症长期存在，同样增加癌变风险。如果炎症长期存在，同样增加癌变风险。应密切随访和监测癌变，及时、妥善处理。应密切随访和监测癌变，及时、妥善处理。早期优化治疗方案的风险早期优化治疗方案的风险 4 4、费效比、费效比短期来看，早期优化治疗方案是昂贵的。短期来看
19、，早期优化治疗方案是昂贵的。从长期的病程来看，及时采用早期优化治疗方从长期的病程来看，及时采用早期优化治疗方案可减少案可减少CDCD的复发率、手术率、住院率，的复发率、手术率、住院率，患者整个病程的总费用降低，生活质量更患者整个病程的总费用降低，生活质量更高。高。从卫生经济学的角度考虑，早期优化治疗方案从卫生经济学的角度考虑，早期优化治疗方案是更合理的。是更合理的。IFXIFX不良反应不良反应 急性输液反应：在药物输注期间和停药急性输液反应：在药物输注期间和停药2h2h内内发生。对有急性输液反应史者应在给药前发生。对有急性输液反应史者应在给药前30min30min先予抗组胺药和（或）先予抗组胺
20、药和（或）GCSGCS（通常予（通常予地塞米松地塞米松5mg5mg肌注），可有效预防输注反应。肌注），可有效预防输注反应。迟发型变态反应：多发生在给药后迟发型变态反应：多发生在给药后3-143-14天，天，多可自行消退，必要时可予短期激素治疗。多可自行消退，必要时可予短期激素治疗。感染：机会性感染可涉及全身所有器官，但感染：机会性感染可涉及全身所有器官，但以呼吸系统和泌尿系统感染最常见。感染以呼吸系统和泌尿系统感染最常见。感染微生物包括病毒、细菌及真菌等。微生物包括病毒、细菌及真菌等。免疫功能紊乱：诱导自身抗体及药物性红斑免疫功能紊乱：诱导自身抗体及药物性红斑狼疮。狼疮。肿瘤：淋巴瘤和其他恶性
21、肿瘤。肿瘤：淋巴瘤和其他恶性肿瘤。如何预测患者对如何预测患者对IFXIFX治疗的应答治疗的应答准确评估病情准确评估病情强调综合治疗强调综合治疗监测监测TNF-TNF-浓度浓度监测监测IFXIFX谷浓度（谷浓度（TLI)TLI)监测抗监测抗IFXIFX抗体（抗体（ATIATI）浓度）浓度如何评估患者对如何评估患者对IFXIFX治疗的应答治疗的应答症状和体征（主观性）。症状和体征（主观性）。血象和炎症指标血象和炎症指标(客观性）。客观性）。内镜下粘膜是否愈合内镜下粘膜是否愈合(客观性）。客观性）。生物治疗失应答生物治疗失应答原发性失应答：是指从开始就对原发性失应答：是指从开始就对IFXIFX治疗无
22、应治疗无应答。答。继发性失应答：是指在继发性失应答：是指在IFXIFX治疗期间，曾经对治疗期间，曾经对IFXIFX治疗有良好的应答，其后疗效逐渐变差，治疗有良好的应答，其后疗效逐渐变差，导致病情复发或加重。导致病情复发或加重。原发性失应答的原因原发性失应答的原因约约30%30%的的IBDIBD患者会出现患者会出现IFXIFX治疗原发性失应治疗原发性失应答，其中的主要原因是药代动力学和药效答，其中的主要原因是药代动力学和药效学特征。学特征。药代动力学相关，主要是治疗早期药物浓度药代动力学相关，主要是治疗早期药物浓度过低或检测不到，其中的原因是药物清除过低或检测不到，其中的原因是药物清除速度过快或
23、出现抗抗体。抗抗体也与输注速度过快或出现抗抗体。抗抗体也与输注反应相关。反应相关。药效学相关：部分患者疾病并不是主要通过药效学相关：部分患者疾病并不是主要通过“TNF”“TNF”机制。机制。继发性失应答的原因继发性失应答的原因1 1、IFXIFX谷浓度过低谷浓度过低产生了产生了ATIATITNF-TNF-浓度过高浓度过高体重明显增加体重明显增加代谢过快代谢过快90 IFX-treated IBD patients37/90(41%)patientsdid not develop ATI53/90(59%)patientsdid develop ATIATI negativeIn 15/53(2
24、8%)patients ATIdisappearedIn 38/53(72%)patients ATIpersistedTransient ATISustained ATIAm J Gastroenterol 2013;108:962971推荐第四次治疗前监测推荐第四次治疗前监测TNF-TNF-浓度浓度IFXIFX谷浓度谷浓度抗抗IFXIFX抗体抗体IFXIFX浓度与抗浓度与抗IFXIFX抗体抗体继发性失应答的原因继发性失应答的原因2 2、并发症、并发症机会性感染机会性感染狭窄或穿透性病变狭窄或穿透性病变癌变癌变继发性失应答的预防继发性失应答的预防详细评估病情详细评估病情严格掌握生物治疗指征严
25、格掌握生物治疗指征制定兼具规范化和个性化的治疗方制定兼具规范化和个性化的治疗方案案严密监测患者的应答严密监测患者的应答严密检测严密检测CDCD并发症及并发症及IFXIFX的不良反的不良反应应继发性失应答的治疗继发性失应答的治疗1.1.调整调整IFXIFX浓度浓度TLITLIATIATI滴度滴度联合应用免疫抑制剂联合应用免疫抑制剂Gastroenterology 2015;148:13201329IFXIFX浓度与应答浓度与应答基于基于IFXIFX药物浓度监测的优化治疗流程药物浓度监测的优化治疗流程2.2.积极治疗并发症：积极治疗并发症：控制感染控制感染尽早发现并确认感染尽早发现并确认感染及时、合理抗感染及时、合理抗感染严密监测患者对治疗的应答严密监测患者对治疗的应答2.2.积极治疗并发症积极治疗并发症解除肠梗阻解除肠梗阻药物治疗药物治疗内镜治疗内镜治疗手术治疗手术治疗2.2.积极治疗并发症积极治疗并发症癌变癌变内镜治疗内镜治疗手术治疗手术治疗放疗及化疗放疗及化疗靶向治疗靶向治疗小小 结结 基于准确的病情评估和IFX疗效监测的早期优化治疗方案能够获得更好的疗效和更少的副作用，从而改变IBD患者的病程，提高患者的生活质量。
