1、本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。Figure adapted from Chia S,et al.Cancer.2007;110(5):973-979.mBC=metastatic breast cancer.一项来自英国的统计显示,mBC患者自诊断起的生存时间不断延长 1991-2001 组别组别中位生存中位生存,天天1991-1992基线4381994-1995紫杉醇,长春瑞滨4501997-1998多西紫杉醇,芳香化酶抑制剂5641999-2001卡培他滨,曲妥珠单抗667N=2,1501.01999-20011997-19
2、981994-19951991-19920.8Overall Survival0.60.40.20123Time,years450Cohorts 3&4:P .014 组组本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Breast Cancer.Version 2.2011.ER 和和/或或 PR 阳性阳性;HER2 阴性阴性 或或 阳性阳性继续内分泌治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒副反应连续3个内分泌治疗方案后无获益或出现有症状的内脏转移是否化疗试用
3、新的内分泌治疗不论HR+mBC患者的HER2及月经状态如何,只要无明显症状的内脏转移,均应使用内分泌治疗本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。内分泌治疗通过剥夺雌激素对肿瘤的影响而起作用1 选择性雌激素受体调节剂 通过与雌激素受体结合和减少雌激素与受体结合,从而阻碍雌激素起作用 代表药物 他莫西芬(Novaldex),托瑞米芬(Fareston)芳香化酶抑制剂 抑制雄激素转化为雌激素从而降低雌激素对肿瘤的作用 代表药物 阿那曲唑(Arimidex),来曲唑(Femara),依西美坦(Aromasin)选择性雌激素受体下调剂 通过减少有效
4、ER数量而阻碍雌激素发挥作用 代表药物 氟维司群(Faslodex)1Bilynskyj BT.ExpOncol2010;32(3):190194;2Slamon DJ,et al.N EnglJ Med 2001;344:783792;3Vogel CL,et al.J ClinOncol2002;20:719726;4Miller K,et al.N EnglJ Med 2007;357:26662676;5Geyer CE,et al.N EnglJ Med2006;356:27332743.本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。
5、Mouridsen H,et al.J Clin Oncol.2003;21:2101-2109.0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.006121824303642485460Time,moProportion of Patients Progression-freeLetrozole(n=453),median TTP 9.4 moTamoxifen(n=454),median TTP 6.0 moHazard ratio=0.72,P.0001Abbreviation:MBC,metastatic breast cancer.本文档所提供的信息仅供参考之用,不能
6、作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。期待新的药物能进一步提高内分泌疗效期待新的药物能进一步提高内分泌疗效与与AIAI相比,氟维司群单药并不能显著改善相比,氟维司群单药并不能显著改善HR+mBCHR+mBC患者的疗效患者的疗效Trial 20&Trial 21研究N=451+400接受过内分泌治疗(主要为TAM)的绝经后晚期乳腺癌患者EFECT研究N=693接受过非甾体类AI治疗的绝经后晚期乳腺癌患者1.Robertson JF,et al,Cancer,2003;98;2.Chia S,et al,J Clin Onco,2008;26(10);本文档所提供的信息仅供参
7、考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。未接受过TAM治疗的患者(n=414)治疗期间不允许接受其他类型的内分泌治疗和化疗入组时间2004.6-2009.6主要研究终点:PFS次要研究终点:OS及安全性依照前期是否应用TAM分层治疗直至疾病进展疾病进展的患者可换药接受氟维司群绝经后HR+MBC(n=707)期待新的药物能进一步提高内分泌疗效期待新的药物能进一步提高内分泌疗效氟维司群联合氟维司群联合AIAI并不能显著改善既往未接受过并不能显著改善既往未接受过TAMTAM治疗的治疗的HR+mBCHR+mBC患者的疗效患者的疗效本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为
8、科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。Yue W,et al.J Steroid Biochem Mol Biol.2007;106:102-110.Abbreviations:E,estrogen;EGFR,epidermal growth factor receptor;ER,estrogen receptor;IGF-1R,insulin-like growth factor-1 receptor;mTOR,mammalian target of rapamycin.芳香化酶抑制剂:ER+乳腺癌内分泌治疗耐药与肿瘤细胞信号传导通路的改变有关本文档所提供的信息仅供参考之用
9、,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。在雌激素剥夺后的在雌激素剥夺后的ER+ER+乳腺癌细胞中观乳腺癌细胞中观察到察到PI3K/AKT mTORPI3K/AKT mTOR通路活化通路活化1 11.Santen RJ,et al.Endocr Relat Cancer.2005;12 suppl 1:S61-S73;2.Boulay A,et al.Clin Cancer Res.2005;11:5319-5328.ER+ER+的肿瘤细胞中观察到依维莫司和来曲的肿瘤细胞中观察到依维莫司和来曲唑具有协同作用唑具有协同作用2 2*P2 cmRANDOMIZELetrozo
10、le 2.5 mg/dayEverolimus 10 mg/dayLetrozole 2.5 mg/dayPlaceboSCREENAbbreviation:ER,estrogen receptor.本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。依维莫司组的患者中57%Ki67表达降低(一种细胞增殖的标记物),而对照组仅30%反应率反应率(CR+PR)(CR+PR)评估方法评估方法Everolimus+Everolimus+LetrozoleLetrozolen=138n=138Placebo+Placebo+LetrozoleLetrozol
11、en=132n=132P P触诊触诊68.1%59.1%0.062*超声超声58.0%47.0%0.035*1-sided level of significance of 10%.Baselga J,et al.J Clin Oncol.2009;27:2630-2637.Abbreviations:CR,complete response;PR,partial response.本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。随机,II期临床研究接受过AI治疗的HR+,HER2-的转移性乳腺癌患者分层因素:原发/继发内分泌耐药原发:AI治疗时
12、发生复发转移,或AI治疗后6个月内继发:复发转移(6 mo)或针对转移性病灶应用AI后出现进一步的疾病进展不允许交叉换药B:Tamoxifen 20 mg/day+Everolimus 10 mg/day(TAM+EVE)A:Tamoxifen,20 mg/day(TAM)Bachelot T,et al.Breast Cancer Res Treat.2010;100 suppl 1;SABCS 2010,abstract S1-6.Abbreviation:TAM,tamoxifen.本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。TAMn=
13、57TAM+EVEn=54中位年中位年龄龄,岁岁(范范围围)66(42-86)62.5(41-81)Median duration of metastatic disease,months(range)14.4(0.7-102)13.2(1.2-94.8)疾病状疾病状态态,n(%)骨骨转转移移 仅仅有骨有骨转转移移 内内脏转脏转移移 3处转处转移灶移灶45(78.9)14(24.6)28(49.1)16(28.1)41(75.9)16(29.6)31(57.4)13(24.1)之前接受之前接受过过AI治治疗疗,n(%)仅仅在在辅辅助治助治疗疗 仅仅在在转转移后治移后治疗疗 辅辅助治助治疗疗+转
14、转移后治移后治疗疗20(35.1)33(57.9)4(7)17(31.5)33(61.1)4(7.4)之前接受之前接受过过TAM治治疗疗,n (%)24(42.1)18(33.3)之前接受之前接受过过化化疗疗,n(%)辅辅助治助治疗疗 转转移后治移后治疗疗32(56.1)15(26.3)25(46.3)13(24.1)原原发发性内分泌耐性内分泌耐药药,n(%)28(49.1)26(49.1)继发继发性内分泌耐性内分泌耐药药,n(%)29(50.9)27(50.9)Bourgier,Abstract,ESMO,201113本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,
15、请联系网站或本人删除。临临床床获获益率益率P=0.045(exploratory analysis)010203040506070TAMTAMTAM+TAM+EVEEVECBR,%of Patients(95%CI)42.1%(29.1-55.9)61.1%(46.9-74.1)至疾病至疾病进进展展时间时间TAM:4.5 monthsTAM+EVE:8.6 monthsHR(95%CI)=0.54(0.36-0.81)P=0.0021(exploratory analysis)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.002468 10 12 14 16 18 20 22
16、 24 26 28 30 32 34随访时间,月TTP ProbabilityTAMAt risk5754 45 39 34 28 26 25 20 19 17 14 10332144 30 24 22 16 13 1176422100TAM+EVEBourgier,Abstract,ESMO,201114本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。TAM TAM+EVE At risk5754565454535352525056504450435039473747374736443238263320281622815610582310Bou
17、rgier,Abstract,ESMO,201115本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430TTP ProbabilityMonths原原发发性耐性耐药药 TAM:3.8 months TAM+EVE:5.4 months HR=0.70(0.40-1.21)P=NS(exploratory analysis)继发继发性耐性耐药药 TAM:5.5 months TAM+EVE:14.8 months HR=0.46(0.26-0.83)P=0.0087(
18、exploratory analysis)TAM 0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430TTP ProbabilityMonthsTAM+EVEBourgier,Abstract,ESMO,2011TAM TAM+EVE16本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。17TAM TAM+EVE原原发发性耐性耐药药 N(%)of events TAM:15(54%)TAM+EVE:12(46%)HR=0.73(0.34-1.55)P=0.41(exploratory analysis)继发继发性耐
19、性耐药药 N(%)of events TAM:16(55%)TAM+EVE:4(15%)HR=0.21(0.07-0.63)P=0.002 (exploratory analysis)Bourgier,Abstract,ESMO,2011TAM TAM+EVE本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。发生率发生率,n(%),n(%)TAM TAM n=57n=57TAM+RADTAM+RADn=54n=54级别级别全部全部3/43/4全部全部3/43/4 疲劳疲劳 口腔炎口腔炎 潮红潮红 厌食厌食 腹泻腹泻 恶心恶心 呕吐呕吐 肺炎肺炎 血
20、栓栓塞事件血栓栓塞事件 疼痛疼痛 30(52.6)30(52.6)4(7.0)4(7.0)4(7.0)4(7.0)10(17.5)10(17.5)5(8.8)5(8.8)20(35.1)20(35.1)7(12.3)7(12.3)2(3.5)2(3.5)4(7.0)4(7.0)49(90.7)49(90.7)6(10.5)6(10.5)0 00 0 2(3.5)2(3.5)0 00 02(3.5)2(3.5)2(3.5)2(3.5)4(7.0)4(7.0)10(18.5)10(18.5)39(72.2)39(72.2)30(55.6)30(55.6)24(44.4)24(44.4)23(42.
21、6)23(42.6)21(38.9)21(38.9)19(35.2)19(35.2)9(16.7)9(16.7)9(16.7)9(16.7)5(8.8)5(8.8)44(81.5)44(81.5)3(5.6)3(5.6)6(11.1)6(11.1)2(3.7)2(3.7)4(7.4)4(7.4)1(1.9)1(1.9)2(3.7)2(3.7)0 01(1.9)1(1.9)3(5.6)3(5.6)5(9.3)5(9.3)因因AEAE引起剂量减低引起剂量减低0(0)0(0)11(20)11(20)因因AEAE导致治疗中断导致治疗中断4(7.0)4(7.0)12(22)12(22)Bourgier,
22、Abstract,ESMO,2011本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。在这项mTOR抑制剂和抗雌激素药物联合应用的随机II期临床研究中:与他莫西芬单药治疗相比,他莫西芬联合依维莫司能有效提高患者CBR,TTP及总生存 CBR:61 vs 42%TTP:HR=0.54;95%CI,0.36-0.81 总生存:HR=0.45;95%CI,0.24-0.81 对于继发性耐药患者,临床获益更大 副反应可管理,与既往研究相一致Bourgier,Abstract,ESMO,201119本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;
23、如有不当之处,请联系网站或本人删除。11 例AI治疗6个月内出现复发转移的ER+转移性乳腺癌 Fulvestrant 500 mg on day 1,then 250 mg on days 14 and 28,and then monthly thereafter Everolimus 5 mg/day in the first mo in first 5 patients then 10 mg/day afterward;10 mg/day for subsequent patients疗效分析 平均TTP:8.6 mo 临床获益率(CR+PR+SD 24 wk):55%Badin F,et
24、 al.Breast Cancer Res Treat.2010;100 suppl 1;SABCS 2010,abstract P4-02-05.Abbreviations:AE,adverse event;AI,aromatase inhibitor;CR,complete response;ER,estrogen receptor;MBC,metastatic breast cancer;PR,partial response;SD,stable disease.本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。依维莫司依维莫司 10 mg
25、PO qd+依西美坦依西美坦 25 mg PO qd(n=485)安慰剂安慰剂 PO qd+EXE 25 mg PO qd(n=239)R研究研究终终点:点:主要:PFS(当地及中央评估)次要:OS,ORR,至ECOG体能状态评分下降时间,安全性,生活质量变化.2:1直到疾病直到疾病进进展或出展或出现严现严重毒性反重毒性反应应绝经绝经后后 ER+不可切除的局部晚期或不可切除的局部晚期或转转移性乳腺癌移性乳腺癌 来曲来曲唑唑或阿那曲或阿那曲唑唑治治疗疗后后疾病疾病进进展展21本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。患者特征患者特征Evero
26、limus+Everolimus+ExemestaneExemestane(N=485),%(N=485),%Placebo+Placebo+ExemestaneExemestane(N=239),%(N=239),%中位年龄中位年龄(范围范围),),年年62(34,93)62(34,93)61(28,90)61(28,90)种族种族高加索人种高加索人种74747878亚洲人种亚洲人种20201919PS 0PS 0分分 患者比例患者比例60605959伴有肝转移患者比例伴有肝转移患者比例33333030伴有肺转移患者比例伴有肺转移患者比例29293333具有可测量病灶患者比例具有可测量病灶患
27、者比例a a70706868a All other patients had 1 bone lesion.Presented by J.Baselga at the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress(ECCO/ESMO),September 26,2011.Abstract:9LBA.22本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。治疗治疗Everolimus+Everolimus+ExemestaneExemestane(N=485),%(N=485),%Placebo+Plac
28、ebo+ExemestaneExemestane(N=239),%(N=239),%对内分泌治疗敏感患者比例对内分泌治疗敏感患者比例84848484最后治疗方案最后治疗方案:LET/ANA:LET/ANA 74747575最后治疗方案最后治疗方案辅助治疗辅助治疗21211616转移性病灶治疗转移性病灶治疗79798484预先使用过他莫西芬患者比例预先使用过他莫西芬患者比例47474949预先使用过氟维斯群患者比例预先使用过氟维斯群患者比例17171616针对转移性病灶使用过化疗的患者比例针对转移性病灶使用过化疗的患者比例26262424前期治疗前期治疗 3 354545353LET:letro
29、zole,ANA:anastrozolePresented by J.Baselga at the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress(ECCO/ESMO),September 26,2011.Abstract:9LBA.23本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。0204060801000612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96Time(weeks)Probability(%)of EventHR=0.44(95%CI:0.36
30、-0.53)Log rank P value:1 x 10-16EVE+EXE:7.4 monthsPBO+EXE:3.2 monthsEVE+EXE(E/N=267/485)PBO+EXE(E/N=190/239)EverolimusPlaceboNumber of patients still at risk485436365303246188136966445342113922023919013195634529191286642000Hortobagyi G.et al,SABCS 2011(Abstract#S3-7)本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不
31、当之处,请联系网站或本人删除。Hortobagyi G.et al,SABCS 2011(Abstract#S3-7)EverolimusPlaceboNumber of patients still at risk485422351284224176119865738322212722023917911274563623188544310000204060801000612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96Probability(%)of EventHR=0.36(95%CI:0.28-0.45)Log rank P value:1 x 10
32、-16EVE+EXE:11.0 monthsPBO+EXE:4.1 monthsEVE+EXE(E/N=155/485)PBO+EXE(E/N=127/239)Time(weeks)Hortobagyi G.et al,SABCS 2011(Abstract#S3-7)本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。65(449)65(449)65(275)65(275)YES(610)YES(610)NO(114)NO(114)YES(406)YES(406)NO(318)NO(318)0(435)0(435)1,2(274)1,2(274)Y
33、ES(493)YES(493)NO(231)NO(231)1(118)1(118)2(217)2(217)3(389)3(389)YES(398)YES(398)NO(326)NO(326)YES(523)YES(523)NO(184)NO(184)0.00.00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.01.21.2Hazard RatioHazard Ratio全部患者全部患者(724)(724)年龄年龄内分泌治疗敏感性内分泌治疗敏感性内脏转移内脏转移基线基线 ECOG PSECOG PS评分评分是否之前用过化疗是否之前用过化疗前期治疗种类前期治疗种类非甾体类非甾体类AIAI
34、治疗治疗PgR+PgR+亚组亚组 (N)(N)优于优于 Placebo+ExemestanePlacebo+Exemestane优于优于 Everolimus+ExemestaneEverolimus+ExemestaneHortobagyi G.et al,SABCS 2011(Abstract#S3-7)本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。P 0.0001Percent反应率反应率临床获益率临床获益率Hortobagyi G.et al,SABCS 2011(Abstract#S3-7)本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学
35、依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。截止2011年7月8日:共137例患者死亡 17.2%在依维莫司组 22.7%在安慰机组OS 最终分析需392例死亡事件 80%把握度,预估风险下降25%OS=overall survival;PFS=progression-free survival.Hortobagyi G et al.SABCS 2011(Abstract#S3-7)28本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。Hortobagyi G.et al,SABCS 2011(Abstract#S3-7)020406080
36、10006121824303642485460667278849096Time(weeks)Probability(%)of EventHR=0.81(97.5%CI:0.62-1.06)Log rank p value:0.0396EVE+EXE:7.0 monthsPBO+EXE:5.6 monthsEVE+EXE(E/N=246/485)PBO+EXE(E/N=106/239)EverolimusPlaceboNumber of patients still at risk4854252992391871491097556332514118210239200115826044271797
37、4410000QOL evaluated using the EORTC-QLQ-30 scale本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。EVE=everolimus;EXE=exemestane;PBO=placebo.Hortobagyi G et al.SABCS 2011(Abstract#S3-7)%Change From Baseline-5.6-20.3-6.3-3.6-26.7-0.420.935.529.518.140.740.3-40-30-20-1001020304050BSAPP1NPCTXBSAPP1NPCTX6
38、 周12 周EVE+EXEPBO+EXE27%56%36%22%67%41%本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。Everolimus+Exemestane Everolimus+Exemestane(N=482),%(N=482),%Placebo+Exemestane Placebo+Exemestane(N=238),%(N=238),%All All GradesGradesGrade Grade 3 3Grade Grade 4 4All All GradesGradesGrade Grade 3 3Grade Grade 4
39、 4口腔炎口腔炎56568 80 011111 10 0疲劳疲劳33333 31126261 10 0呼吸困难呼吸困难18184 40 09 91 111AnemiaAnemia16165 5114 41111高糖血症高糖血症13134 4112 2110 0ASTAST13133 3116 61 10 0肺炎肺炎12123 30 00 00 00 0Presented by J.Baselga at the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress(ECCO/ESMO),September 26,2011.Abstract:9LBA.AE
40、:Adverse Event;AST:Aspartate aminotransferase31本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。对于非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的ER+,HER2-的晚期乳腺癌患者,依维莫司联合依西美坦可有效逆转内分泌耐药依西美坦组骨吸收和骨形成标记物均升高,联合组则均降低依维莫司有望改变晚期乳腺癌患者的治疗模式32本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。临床前和临床证据证实EGFR/HER2和mTOR信号传导通路在转移性乳腺癌内分泌耐药过程中起了重要作用HR
41、+HER2+的转移性乳腺癌一线治疗中AI+HER2抑制剂优于单用AI在TAMRAD研究中AI治疗过的转移性乳腺癌患者联用依维莫司和TAM现实了很好的疗效和可管理的安全性特征BOLERO-2研究进一步证实了依维莫司可为内分泌治疗失败的ER+乳腺癌患者带来临床获益Abbreviations:AI,aromatase inhibitor;EGFR,epidermal growth factor receptor;HER2,human epidermal growth factor receptor-2;MBC,metastatic breast cancer;mTOR,mammalian target of rapamycin.本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。