1、关注抗栓治疗的出血关注抗栓治疗的出血问题问题关注抗栓治疗的出血问题2Impact Goals:By 2020,to improve the Cardiovascular health of all Americans by 20%while reducing deaths from Cardiovascular diseases and reducing Stroke by 20%关注抗栓治疗的出血问题3 84-97年北京心脑血管病发病情况(MONICA研究）0204060801001201401608485868788899091929394959697出血性脑卒中出血性脑卒中缺血性脑卒中缺
2、血性脑卒中急性冠脉事件急性冠脉事件(/10万万)血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病 缺血性事件缺血性事件CVD发病率发病率:中国流行病学资料中国流行病学资料关注抗栓治疗的出血问题4心血管疾病共同的病理过程心血管疾病共同的病理过程动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成事件事件/后果后果不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 心肌梗死心肌梗死缺血性卒中缺血性卒中/TIA/TIA周围动脉缺血性疾病周围动脉缺血性疾病 动脉粥样硬化动脉粥样硬化-斑块破裂斑块破裂-血栓形成血栓形成危险因素危险因素吸烟、高血压、血吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病、脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综合症肥胖、代谢综合症无栓塞，无事件无栓塞，无事件
3、内皮功能受损内皮功能受损血小板活化聚集血小板活化聚集关注抗栓治疗的出血问题5SYNERGYESSENCE1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006CUREPRISM-PLUSPURSUITACUITYTACTICSTIMI-ISAR-REACT 2OASIS-5 ICTUS抗栓治疗里程碑抗栓治疗里程碑肝素肝素 低分子肝素低分子肝素抗凝治疗：抗凝治疗：REPLACE 2戊糖戊糖 GP IIb/IIIa抗血小板治疗：抗血小板治疗：氯吡格雷氯吡格雷比伐卢定比伐卢定CCS-II关注抗栓治疗的出血问题6 研究设计研究设计 R波立
4、维波立维300 mg波立维波立维 75 mg,qd+标准治疗标准治疗(n=6259)安慰剂安慰剂 1片片，qd+标准治疗标准治疗(n=6303)安慰剂安慰剂ACS患者患者(不稳定性心绞痛或不稳定性心绞痛或 无无ST段抬高的段抬高的NQMI)R=随机化分组随机化分组,症状发作后症状发作后24小时内小时内 The CURE Investigators.N Eng J Med August 2001CUREn=12.562关注抗栓治疗的出血问题7随访随访1212个月个月主要终点主要终点:血管性死亡、心梗、脑卒中血管性死亡、心梗、脑卒中 6安慰剂安慰剂+ASAp0,0000920%氯吡格雷氯吡格雷+A
5、SA累积风险累积风险随访随访(月月)0,140,120,100,080,060,040,020,00036912CURE 关注抗栓治疗的出血问题8心梗心梗/脑卒中脑卒中/心血管死亡心血管死亡/严重缺血严重缺血 随机分组后的小时数随机分组后的小时数累积危险率累积危险率0.00.0050.0100.0150.0200.025024681012141618202224 安慰剂安慰剂氯吡格雷氯吡格雷300mgp0.003CURE负荷剂量氯吡格雷的早期效应负荷剂量氯吡格雷的早期效应关注抗栓治疗的出血问题9 随机分组后的天数随机分组后的天数 事件事件(%)安慰剂安慰剂:N=22,891 1 4007211
6、428 6253 9 7 8109%RRR(p=0.002)Lancet.2005;366:1607-1621 主要终点主要终点:死亡、再梗、脑卒中死亡、再梗、脑卒中氯吡格雷氯吡格雷:N=22,961 ACS：氯吡格雷近期获益氯吡格雷近期获益关注抗栓治疗的出血问题10氯吡格雷氯吡格雷安慰剂安慰剂危险比危险比&95%CI氯吡格雷更优氯吡格雷更优安慰剂安慰剂更优更优事件发生日事件发生日(22,958)(22,891)0463523(2.0%)(2.3%)1486527(2.1%)(2.3%)23449451(2.0%)(2.0%)47432463(1.9%)(2.0%)828295347(1.3%
7、)(1.5%)合计合计21252311(9.3%)(10.1%)9%SE 3(p=0.002)0.4 0.6 0.8 1.0 1.21.4 1.6.Lancet.2005;366:1607-1621关注抗栓治疗的出血问题11抗栓治疗长期获益抗栓治疗长期获益 停用波立维停用波立维持续使用波立维持续使用波立维P.Michael Ho,et al.Am Heart J 2007;154:846-51P.Michael Ho,et al.Am Heart J 2007;154:846-5119.9%6.9%P 0.001累积死亡率累积死亡率关注抗栓治疗的出血问题12 既往众多大型临床试验结果已经证明了
8、既往众多大型临床试验结果已经证明了抗栓治疗的有效性和可行性，为现代血栓栓抗栓治疗的有效性和可行性，为现代血栓栓塞性疾病临床治疗策略提供了丰富的循证证塞性疾病临床治疗策略提供了丰富的循证证据，为抗栓治疗奠定了坚实的理论基础。据，为抗栓治疗奠定了坚实的理论基础。关注抗栓治疗的出血问题13SYNERGYESSENCE1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006CUREPRISM-PLUSPURSUITACUITYTACTICSTIMI-ISAR-REACT 2OASIS-5 ICTUS抗栓治疗里程碑抗栓治疗里程碑肝素肝素 低分
9、子肝素低分子肝素抗凝治疗：抗凝治疗：REPLACE 2戊糖戊糖 GP IIb/IIIa抗血小板治疗：抗血小板治疗：氯吡格雷氯吡格雷比伐卢定比伐卢定 缺血风险缺血风险出血风险出血风险CCS-II关注抗栓治疗的出血问题140108PlaceboAPTCCURETRITON-TIMI 38 ASA+氯吡格雷氯吡格雷-22%-20%-19%+60%+38%+32%缺血事缺血事件减少件减少严重出严重出血增加血增加 获益与出血风险的平衡获益与出血风险的平衡-22%关注抗栓治疗的出血问题1516-20%12-15%8-12%6-10%4-8%Death/MI1988ASA1992ASA+Heparin199
10、8 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH+Clopidogrel+InterventionWith permission from Christopher Cannon 1988关注抗栓治疗的出血问题16 出血与近期死亡出血与近期死亡Rao SV,et al.Am J Cardiol.2005 Nov 1;96(9):1200-6.Epub 2005 Sep 12.30天的天的KaplanMeier生存分析生存分析 N=26,452 ACS患者患者,无出血无出血轻度出血轻度出血中度出血中度出血严重出血严重出血0 5 10 15 20 25 30 1.0
11、00.950.900.850.800.750.70Days to Death 5倍倍 关注抗栓治疗的出血问题17 出血与远期死亡出血与远期死亡Mehta SR,presented at ACC 30th Mar 2009 危及生命的出血危及生命的出血严重出血严重出血轻微出血轻微出血无出血无出血死亡率死亡率关注抗栓治疗的出血问题18 出血死亡与临床疾病类型出血死亡与临床疾病类型患患 者者 百百 分分 比比关注抗栓治疗的出血问题19 出血与远期死亡率出血与远期死亡率 累累 计计 风风 险险 比比0306090120150180天天 数数0.200.150.100.05NEJM,2006,354:1
12、464 OASIS5关注抗栓治疗的出血问题20出血：血小板出血：血小板/凝血因子凝血因子皮肤皮肤淤癍淤癍 血血肿肿关节关节出血出血 咯咯血血呕呕血血尿尿血血颅内颅内出血出血外伤后外伤后出血出血血小板血小板+-+凝血凝血因子因子-+-+关注抗栓治疗的出血问题21血小板功能的药物干预血小板功能的药物干预斑块破裂斑块破裂血小板粘附血小板粘附血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集/-血小板激活介导剂血小板激活介导剂阿司匹林阿司匹林 TXA2噻氯匹定噻氯匹定氯吡格雷氯吡格雷 ADP-血小板聚集抑制剂血小板聚集抑制剂GPb/a 拮抗剂拮抗剂 水蛭素水蛭素 肝素肝素凝血酶凝血酶关注抗栓治疗的出血问题22出
13、血导致死亡可能机制出血导致死亡可能机制v激活凝血系统而引起缺血事件反弹激活凝血系统而引起缺血事件反弹v血流动力学障碍血流动力学障碍/低血压低血压v停用抗血小板药物停用抗血小板药物v输血的不良反应（微循环障碍、输血的不良反应（微循环障碍、NONO降低）降低）v交感兴奋交感兴奋v炎症反应炎症反应关注抗栓治疗的出血问题23输血：输血：ACS 重要重要死因死因 GUSTO b、PURSUIT 及及 PARAGON B 研究研究（n=24 000；10%输血）输血）0.900.920.940.960.981.0005101520253035天天未输血未输血输输 血血生生 存存 率率关注抗栓治疗的出血问题
14、24 PCI后输血：后输血：1年死亡率年死亡率 经基线人口统计学变量的差异校正的比值比为经基线人口统计学变量的差异校正的比值比为 4.26（95%CI=2.25 8.08，P 0.0001）Manoukian SV,et al.20051.9%13.9%02.04.06.08.010.012.014.016.0未未 输输 血血输输 血血P 0.0001REPLACE 2关注抗栓治疗的出血问题25 Mehta SR presentated at ACC 30th Mar 2009停用抗血小板治疗：停用抗血小板治疗：加重出血患者的不良临床结局加重出血患者的不良临床结局关注抗栓治疗的出血问题26出血
15、是临床预后的一个独立预测因子出血是临床预后的一个独立预测因子减少出血减少出血改善临床预后改善临床预后关于治疗原则的思考关于治疗原则的思考.Deepak L.Bhatt MD presented at ESC 2008 Sep 关注抗栓治疗的出血问题27 抗栓治疗引发的出血事件可明显增加患者抗栓治疗引发的出血事件可明显增加患者死亡、心肌梗死和卒中的风险，预防出血与预防死亡、心肌梗死和卒中的风险，预防出血与预防缺血事件同等重要缺血事件同等重要,并且已成为提高抗栓治疗临并且已成为提高抗栓治疗临床获益的重要来源床获益的重要来源.因此，两者的理性平衡是临因此，两者的理性平衡是临床决策中的重要部分床决策中
16、的重要部分关注抗栓治疗的出血问题28需要理性的抗栓策略需要理性的抗栓策略抗栓治疗抗栓治疗2009 ACC 最小化最小化出血危险出血危险减少减少血栓事件血栓事件降低降低死亡率死亡率关注抗栓治疗的出血问题29 治疗中必须考虑的平衡治疗中必须考虑的平衡治治疗疗策策略略抗抗 栓栓出出 血血?关注抗栓治疗的出血问题30出血风险：出血风险：肾功能肾功能 肌酐清除率（肌酐清除率（ml/min）501001502000.020.040.060.08依诺肝素依诺肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠大大 出出 血血OASIS-5关注抗栓治疗的出血问题31p0.001 testing for trend 出血风险出血风险:抗栓
17、药物联用抗栓药物联用1.93.12.65.55.38.46.712.019.913.5出血风险出血风险0510152025大出血大出血(%)非常低非常低低低中等中等高高非常高非常高2 种抗栓治疗种抗栓治疗 2 种抗栓治疗种抗栓治疗*关注抗栓治疗的出血问题32出血风险出血风险：年龄年龄关注抗栓治疗的出血问题33*p0.001 testing for trend出血风险：出血风险：治疗方式治疗方式2.63.14.65.57.213.323.115.16.68.7出血风险出血风险0510152025大出血（大出血（%)Very LowLowModerateHighVery High非介入治疗非介入治
18、疗介入治疗介入治疗*关注抗栓治疗的出血问题35Outcomes According to Degree of Renal Function Impairment in NSTE ACS Patients Heart,2003,89:1003MortalityMIStrokeMajor bleedingSevereModerateNormal/minimally impaired*Patients percent关注抗栓治疗的出血问题36Alexander KA,et al.ACC 20081%(706)7.6%(5199)23.5%(16,044)9.4%(6,403)15.1%(10,320
19、)8.4%(5,762)23.4%(15,974)9.9%(6,748)2%(1,114)低低中中高高出血风险出血风险高高中中低低死亡风险死亡风险严重出血和死亡率基线风险严重出血和死亡率基线风险 (n=68,270)CRUSADE研究研究关注抗栓治疗的出血问题37 降低血栓风险！降低血栓风险！增加出血风险？增加出血风险？抗栓治疗抗栓治疗风险评估风险评估关注抗栓治疗的出血问题38心肌标记物阳性心肌标记物阳性的的ACS患者发生患者发生大出血的独立风大出血的独立风险预测因子险预测因子v 高龄高龄v 女性女性v 肾衰肾衰v 出血史出血史v 右侧心导管右侧心导管v GPIIb-IIIa 受体拮抗剂受体拮
20、抗剂如何如何评估？评估？GRACE评分评分 ACS患者出血风险预测因子患者出血风险预测因子Moscucci,GRACE Registry,Eur Heart J.2003 Oct;24(20):1815-23.关注抗栓治疗的出血问题39高风险人群高风险人群：出血史出血史 高龄高龄 肾功能减退肾功能减退 低体重低体重 女性女性 基线血红蛋白含量基线血红蛋白含量 出血风险的评估出血风险的评估（1 1）ESC 指南指南关注抗栓治疗的出血问题40出血风险的评估出血风险的评估（2 2）治疗措施增加出血风险治疗措施增加出血风险：抗栓药物剂量过大抗栓药物剂量过大 用药时间长用药时间长 抗栓药物联合使用抗栓药
21、物联合使用 不同抗凝药物之间的转换不同抗凝药物之间的转换ESC 指南指南关注抗栓治疗的出血问题41出血分级标准出血分级标准严重出血严重出血 颅内出血或颅内出血或 临床可见出血（包括影像学）临床可见出血（包括影像学）伴血红蛋白浓度下降伴血红蛋白浓度下降 5g/dL小小 出出 血血 临床可见出血（包括影像学）临床可见出血（包括影像学）伴血红蛋白浓度下降伴血红蛋白浓度下降 3 5 g/dL轻微出血轻微出血 临床可见出血（包括影像学）临床可见出血（包括影像学）伴血红蛋白浓度下降伴血红蛋白浓度下降 3 g/dLTIMI 出血分级标准出血分级标准GUSTO 出血分级标准出血分级标准严重或威胁生命的出血严重
22、或威胁生命的出血颅内出血或血流动力学不稳定，且需要干预的出血颅内出血或血流动力学不稳定，且需要干预的出血中中 度度 出出 血血需要输血，需要输血，血流动力学相对稳定的出血血流动力学相对稳定的出血轻轻 微微 出出 血血不符合上述情况的出血不符合上述情况的出血ESC 指南指南关注抗栓治疗的出血问题42CRUSADE出血危险评分表出血危险评分表基线血球压积基线血球压积(%)15-3030-6060-9090-1201203935281770心率心率(bpm)7071-8081-9091-100101-110111-120 121013681011性别性别MaleFemale08有有CHF征象征象 N
23、oYes07既往血管性疾病既往血管性疾病NoYes06糖尿病糖尿病NoYes06收缩压收缩压(mm Hg)9091-100101-120121-180181-200 2011085135 总分：总分：100关注抗栓治疗的出血问题43 危险危险N最低分值最低分值最高分值最高分值出血出血%极低危极低危19,4861203.1%低危低危12,54521305.5%中危中危11,53031408.6%高危高危 10,961415011.9%极高危极高危15,210519119.5%CRUSADE 出血危险分层评估出血危险分层评估关注抗栓治疗的出血问题44 出血的处理出血的处理v 轻微出血：在不中断积极
24、治疗的情况下进行适当的处理轻微出血：在不中断积极治疗的情况下进行适当的处理 v 严重出血：停用和严重出血：停用和/或中和抗凝及抗血小板药物治疗，或中和抗凝及抗血小板药物治疗，除非通过特殊止血治疗能得到完全控制。除非通过特殊止血治疗能得到完全控制。v 输血对预后有不良的影响，依个体情况作出决定输血对预后有不良的影响，依个体情况作出决定 但，血流动力学稳定但，血流动力学稳定 血球压积血球压积 25%不应接受输血不应接受输血 血红蛋白血红蛋白 8 g/L ESC 指南指南关注抗栓治疗的出血问题45v 制定治疗方案时应充分考虑出血风险；制定治疗方案时应充分考虑出血风险；v 合理使用抗血栓药（选药、剂量
25、），尤其对高合理使用抗血栓药（选药、剂量），尤其对高 危患者；危患者；v 除非有确凿的适应证，否则避免抗栓药联合应用；除非有确凿的适应证，否则避免抗栓药联合应用；v 优先采用桡骨血管通路，其次为股骨血管通路，优先采用桡骨血管通路，其次为股骨血管通路，选择股骨血管时，要使用封堵装置，特别是对高选择股骨血管时，要使用封堵装置，特别是对高 危患者。危患者。降低出血风险的对策降低出血风险的对策ESC 指南指南关注抗栓治疗的出血问题46理性的平衡、个体化的治疗理性的平衡、个体化的治疗v无论采用何种治疗策略，有效减少出血风险是降低无论采用何种治疗策略，有效减少出血风险是降低ACSACS患者死亡患者死亡率的重要手段；率的重要手段；v真实世界的临床实践中，出血与缺血风险往往存在交互影响；真实世界的临床实践中，出血与缺血风险往往存在交互影响；v如何做到理性平衡？如何做到理性平衡？个体化评估并告知患者风险个体化评估并告知患者风险预测模型：预测模型：CRUSADECRUSADE出血危险评分系统出血危险评分系统理性看待新型抗血小板药物的临床净获益以高出血风险理性看待新型抗血小板药物的临床净获益以高出血风险为代价为代价关注抗栓治疗的出血问题47谢谢 谢谢!关注抗栓治疗的出血问题48
