1、凝血机制与抗凝治疗新观念凝血机制与抗凝治疗新观念杨 杰2013-2-4凝血机制与抗凝治疗新观念1 传统的凝血机制传统的凝血机制 凝血机制与抗凝治疗新观念2传统的凝血机制传统的凝血机制 两种凝血途径主要区别：启动因子的不同外源性凝血途径：组织因子(III因子)内源性凝血途径：XII因子凝血机制与抗凝治疗新观念3外源性凝血途径外源性凝血途径 内皮损伤暴露的组织因子与VII因子结合启动凝血系统。该途径有存在于血浆之外的组织因子参与,因此被称为外源性凝血途径。凝血机制与抗凝治疗新观念4内源性凝血途径内源性凝血途径 血管壁损伤内皮下带负电荷的胶原纤维激活XII因子启动凝血系统。参与该途径的所有凝血因子均
2、存在于血浆中,因此称之为内源性凝血途径。凝血机制与抗凝治疗新观念5启动因子研究启动因子研究 组织因子组织因子缺乏可以导致严重的出血。研究显示：利用基因敲除技术使动物完全缺乏组织因子,大多数动物在胚胎期即死亡。凝血机制与抗凝治疗新观念6启动因子研究启动因子研究 XII因子 在20世纪中后期发现了先天性XII因子缺乏的患者,理论上讲,XII因子缺乏也会像组织因子缺乏一样会导致严重出血。但缺乏因子XII的所有个体均没有出血表现,反而不同程度出现血栓形成倾向。血栓形成倾向。由此人们对传统的凝血瀑布学说开始产生怀疑。凝血机制与抗凝治疗新观念7修订的凝血模式修订的凝血模式 目前认为XII因子对体内血栓形成
3、作用不大 血栓均起始于内皮损伤,内皮损伤后暴露的组织因子启动了外源性凝血途径。凝血机制与抗凝治疗新观念8血栓形成分类血栓形成分类 按部位分类 动脉血栓 静脉血栓 心脏附壁血栓按形成机制不同 自身性血栓 接触性血栓 凝血机制与抗凝治疗新观念9自身性血栓自身性血栓 触发点：内皮损伤 内皮损伤组织因子暴露与VIIa因子结合形成复合物激活凝血系统形成血栓 包括：生理性止血血栓、动脉和静脉系统的病理性血栓。凝血机制与抗凝治疗新观念10接触性血栓接触性血栓 触发点：XII因子激活 XII因子又称为接触激活因子 由该因子所启动的血栓形成过程,称之为接触性血栓途径。XII因子几乎不参与人体自身性血栓形成,只参
4、与接触性血栓的形成 因此XII因子缺乏的患者生理性止血功能不会受到影响,不会出现出血倾向。凝血机制与抗凝治疗新观念11 既然血栓分为两大类,当分析一种抗凝药物的抗凝特性时,也要从两个角度分析。预防自身性血栓的能力预防接触性血栓的能力凝血机制与抗凝治疗新观念12抗凝剂药理抗凝剂药理 目前临床上常用的抗凝药肝素、低分子量肝素等 药理：都是通过加快抗凝血酶III(AT-III)灭活凝血因子的速度而起到抗凝作用 主要作用：抗Xa和抗IIa因子活性凝血机制与抗凝治疗新观念13抗凝剂药理抗凝剂药理 通过对肝素类药物抗Xa 活性与抗IIa 活性的研究发现：抗Xa 活性对分子质量不敏感不管肝素分子量大小，均有
5、抗Xa 活性。抗IIa 活性则依赖分子质量的大小大分子量（5400）肝素，有抗IIa 活性。凝血机制与抗凝治疗新观念14为什么肝素能抗为什么肝素能抗IIa 因子 肝素对IIa 因子灭活有赖于（肝素-抗凝血酶III-IIa 因子）三联复合物的形成此时肝素同时结合于抗凝血酶和因子IIa。要实现这种连接肝素至少要含有18个糖单位,其中起桥梁作用需要13 个单糖,另需5 个单糖作为识别片段。每个单糖平均分子质量为300,因此分子质量一定要达到5400 以上才具有抗IIa 活性。普通肝素平均分子质量15000,绝大多数分子在5400 以上。凝血机制与抗凝治疗新观念15低分子肝素低分子肝素 低分子肝素平均
6、分子质量为4000 5000,分子质量在5400 以上的分子片段所占比例较小（25%-50%）。一般情况下其抗Xa:抗IIa 活性约 24：1。凝血机制与抗凝治疗新观念16其他抗凝药物其他抗凝药物 戊糖(磺达肝睽钠)的分子质量只有1700 左右,由于缺乏分子质量在5400 以上的分子片段,因此只有抗Xa 活性而没有抗IIa 活性。水蛭素类药物(比伐卢定)与上述肝素类药物的抗凝作用机制不同,可直接与因子IIa 结合抑制其活性,对其他凝血因子没有作用。凝血机制与抗凝治疗新观念17凝血检查凝血检查 活化凝血时间(ACT)实验是把抽出的血液放入装有白陶土或硅藻土的试管中,观察血液凝固时间的长短,其值即
7、为ACT值。白陶土对于血液而言是一种异物,通过激活XII因子促使血液发生凝固,其途径为接触性血栓。ACT是一种非常准确反映药物预防接触性血栓能力的方法,如果用白陶土刺激血液后不容易发生凝固,那么换做其他异物(如导管、透析器等)刺激血液也同样不容易发生凝固。因此一种药物延长ACT的能力可直接反应该药物预防接触性血栓的能力。凝血机制与抗凝治疗新观念18凝血检查凝血检查 通过对水蛭素(只有抗IIa 因子的能力)的研究发现,它能使ACT 明显延长,因此水蛭素类药物具有很好的预防接触性血栓的能力。戊糖(只有抗Xa 因子能力)随着浓度的增加ACT几乎不发生变化,因此,戊糖抑制接触性血栓的能力非常弱。普通肝
8、素可使ACT 明显延长,而治疗量的低分子肝素仅能使ACT轻度延长。凝血机制与抗凝治疗新观念19为什么阻断了为什么阻断了Xa，还会凝血，还会凝血？在体内,Xa 因子生成后在Ca2+存在的情况下迅速与Va 因子在磷脂表面形成复合物(即凝血酶原酶复合物)Xa 因子主要以复合物形式出现而非游离状态存在。传统的凝血机制凝血机制与抗凝治疗新观念20戊戊 糖糖 基础研究发现,没有Va 因子存在时,戊糖可抑制游离状态的Xa 因子活性。而在加入Va 因子后,尽管增加了戊糖浓度,Xa因子活性仍保持在高水平。说明了说明了Va Va 因子对因子对Xa Xa 因子有保护作用因子有保护作用。戊糖并不能彻底阻断体内IIa
9、因子的生成。上述研究结果可以解释前面不同的抗凝药物对ACT 有不同影响的原因。凝血机制与抗凝治疗新观念21低分子肝素低分子肝素 低分子肝素,虽然通过抑制Xa 因子同样不能完全阻断IIa 因子的生成,但由于它同时具有充分灭活已形成的IIa 因子的能力,因此可以延长ACT,也就有了抑制接触性血栓的能力。其抑制接触性血栓的能力取决于他们抑制IIa 因子(凝血酶)的能力。低分子肝素主要有达肝素、那屈肝素和依诺肝素等。达肝素抗IIa 活性最强,其次为那曲肝素、依诺肝素。凝血机制与抗凝治疗新观念22普通肝素普通肝素 普通肝素具有很强的抑制IIa 因子的能力,因此具有很强的预防接触性血栓的能力,适合用在体外
10、循环等强促凝(接触性血栓)操作中。但临床上具有明显出血或出血倾向的患者不宜采用。凝血机制与抗凝治疗新观念23抗凝血酶抗凝血酶III III（AT-III AT-III）AT-III灭活凝血酶的速度虽依赖于肝素，但是灭活凝血酶的量则取决于AT-III的活性。AT-III与凝血酶的结合在足量AT-III时，血浆中因子IIa、Xa、IXa、XIa 的半存期在40秒-18分钟之间。当游离的AT-III和游离的凝血酶降至35时，反应达到平衡，复合物的形成停止。凝血机制与抗凝治疗新观念24抗凝血酶抗凝血酶III III（AT-III AT-III）当AT-III为正常水平的75时，要达到相当于100%AT-III活性时灭活凝血酶的能力，所需要的肝素量应增加1倍。当AT-III活性降到正常水平的50时，肝素的量应增加5倍。在用肝素抗凝治疗时，不能达到预期效果时，应考虑到AT-III的缺乏。凝血机制与抗凝治疗新观念25抗凝血酶抗凝血酶III III（AT-III AT-III）在AT-III缺乏时，存在着血栓形成的危险。AT-III缺乏可由获得性或遗传性疾病所致。获得性AT-III缺乏症：合成减少：见于肝炎、肝硬化、避孕药及左旋咪唑治疗；丢失过多：见于消化道疾病，肾病时由于不能吸收蛋白质，尿中排出过多；消耗过多：常见于DIC 及肝素治疗。凝血机制与抗凝治疗新观念26凝血机制与抗凝治疗新观念27
