1、急性脑梗死rtPA溶栓治疗脑梗塞：顾名思义脑血管堵塞脑梗塞：顾名思义脑血管堵塞2急性脑梗死rtPA溶栓治疗不稳定性心绞痛心肌梗死缺血性中风/TIA严重下肢缺血心血管死亡动脉粥样硬化血栓形成血栓形血栓形成成动脉粥样斑块白色血栓红色血栓血管事件3急性脑梗死rtPA溶栓治疗不同脑血流量在急性脑梗塞的神经损害不同脑血流量在急性脑梗塞的神经损害当脑血流量（rCBF)略低于50ml/100g/min时，尚可通过脑血管扩张维持基本的血供，已存在选择性的神经损伤当rCBF低于20ml/100g/min时，脑细胞的氧化代谢受到抑制，谷氨酸开始释放，神经元之间的电活动(自发与诱发)停止，形成缺血半暗带；当脑血流量
2、低于10或12ml/100g/min时，ATP合成终止，离子泵衰竭，脑细胞发生坏死 4急性脑梗死rtPA溶栓治疗 缺血半暗带：可逆性损害缺血半暗带：可逆性损害5急性脑梗死rtPA溶栓治疗缺血半暗带：动态变化缺血半暗带：动态变化6急性脑梗死rtPA溶栓治疗 缺血半暗带：消失殆尽缺血半暗带：消失殆尽7急性脑梗死rtPA溶栓治疗8缺血1 分钟8急性脑梗死rtPA溶栓治疗MRIMRI上半暗带。左：急性弥散加权成像（上半暗带。左：急性弥散加权成像（DWIDWI）病）病灶显示（箭头）。中：红色区域代表灌注降低。灶显示（箭头）。中：红色区域代表灌注降低。右：由灌注降低（红色）减去弥散右：由灌注降低（红色）减
3、去弥散-病变（蓝色）病变（蓝色）是磁共振成像相关的半暗带。是磁共振成像相关的半暗带。9急性脑梗死rtPA溶栓治疗时间就是大脑时间就是大脑大动脉闭塞性急性缺血性卒中神经元丢失情况神经元丢失突触丢失有髓纤维丢失加速老化每卒中1.2 billion8.3 trillion7140 km36 y每小时120 million830 billion714 km3.6 y每分钟1.9 million14 billion12 km3.1 wk 每秒钟32.000230 million200 km8.7 hStroke 2006,37:26310急性脑梗死rtPA溶栓治疗 尽最大可能挽救缺血半暗带：溶栓治疗尽最
4、大可能挽救缺血半暗带：溶栓治疗11急性脑梗死rtPA溶栓治疗急性期最符合逻辑的急性脑梗死的治疗方法急性期最符合逻辑的急性脑梗死的治疗方法 尽快开通闭塞的血管恢复血流再灌注 针对缺血、缺氧后引起的脑细胞死亡的各种不同机制，给予相应的神经保护剂12急性脑梗死rtPA溶栓治疗恢复或改善缺血脑组织的灌注治疗恢复或改善缺血脑组织的灌注治疗 时间窗内（34.5h)静脉rtpa溶栓 动脉溶栓 Merci机械取栓和Penumbra系统抽吸血栓术 抗血小板(A类证据)降纤或者抗凝 扩容升压 其他：扩管，中药制剂等13急性脑梗死rtPA溶栓治疗粥样斑块粥样斑块块形成块形成白色血栓白色血栓栓形成栓形成红色血栓红色血
5、栓栓形成栓形成溶溶 栓栓抗抗 栓栓稳定斑块稳定斑块14急性脑梗死rtPA溶栓治疗溶栓：急性脑梗死治疗里程碑的意义！在恢复改善脑灌注治疗上，溶栓治疗已取得至关重要的意义。NINDS、ECASS和ATLANTIS等大型临床研究证实时间窗内溶栓的良好效益，溶栓治疗已成为A类证据，被各国急性脑梗塞治疗指南所推荐。15急性脑梗死rtPA溶栓治疗溶栓治疗 恢复血流，脑组织再灌注 针对缺血半暗带的治疗 争取最大程度减少局部脑组织的功能丧失，并不能完全避免梗死。16急性脑梗死rtPA溶栓治疗适应证适应证 1、急性脑梗死且发病34.5内；3、年龄18-80岁；4、脑功能损害的体征持续在一个小时以上，且比较严重（
6、美国国立卫生研究院卒中量表NIHSS在722分），如有明显瘫痪等神经定位体征者肌力低于IV级。5、无明显意识障碍,神志不应差于嗜睡。但椎基底动脉血栓形成有意识障碍者,也可采用溶栓治疗。6、脑无脑出血，未见明显的与神经功能缺损相对应的低密度病灶。7、家属同意，且患者或家属签署知情同意书。17急性脑梗死rtPA溶栓治疗溶栓禁忌征（一）溶栓禁忌征（一）1.CT检查发现高密度病灶(出血)、明显的占位效应伴中线移位（梗死范围大）、急性低密度病灶或脑沟消失MCA供血范围的1/3、颅内肿瘤、动静脉畸形或蛛网膜下腔出血征象 2.昏迷或临床评估（如NIHSS25）和/或其它合适的影像学检查证实为严重卒中 3.发
7、病时伴有癫痫发作 4.3月内有过卒中史 5.发病前48小时内应用肝素，并且aPTT超出实验室正常值的上限 6.既往有卒中史且合并糖尿病病史18急性脑梗死rtPA溶栓治疗 7.血小板计数185mmHg或舒张压110mmHg 9.血糖400mg/dl（22.2mmol/l）10.目前或既往6个月内有显著出血性疾病 11.患者在口服抗凝药物（如华法令）,INR1.5 12.已知有颅内出血病史或怀疑颅内出血（包括蛛网膜下腔出血）13.妊娠期或哺乳期者 溶栓禁忌征（二）溶栓禁忌征（二）19急性脑梗死rtPA溶栓治疗 14.有严重中枢神经系统损害的病史（如肿瘤、动脉瘤、颅内或脊髓手术）15.出血性视网膜病
8、，例如糖尿病（视觉障碍可能提示视网膜出血）或其他出血性眼部病变 16.细菌性心内膜炎、心包炎 17.延长的或外伤性心肺复苏（2min）,过去10天内分娩或近期非压力性血管(如锁骨下静脉或颈静脉)的穿刺 18.急性胰腺炎 19.已证实的溃疡性胃肠疾病（3个月内）溶栓禁忌征（三）溶栓禁忌征（三）20急性脑梗死rtPA溶栓治疗溶栓禁忌征（四）溶栓禁忌征（四）20.动脉瘤、动静脉畸形 21.具有增加出血危险性的肿瘤 22.严重肝脏疾病,包括肝功能衰竭,肝硬化,门静脉高压(食管静脉曲张),活动性肝炎 23.过去十天有大手术或严重创伤、颅脑外伤史 24.对阿替普酶活性成分或其他组成成分过敏 25.不合作。
9、21急性脑梗死rtPA溶栓治疗中国脑卒中的现状中国脑卒中的现状 我国第三次国民死因调查结果表明：中国脑卒中发病率排名世界第一，比美国高出一倍。脑卒中已经升为中国第一位死因，死亡率高于欧美国家的4-5倍，是日本的3.5倍，甚至高于泰国、印度等发展中国家。22急性脑梗死rtPA溶栓治疗中国心血管病报告中国心血管病报告2007(1/10万万)中国脑卒中发病率持续升高中国脑卒中发病率持续升高0306090120150198519901995200020052010(年年)脑卒中脑卒中23急性脑梗死rtPA溶栓治疗中国急性脑缺血脑卒中诊治指南中国急性脑缺血脑卒中诊治指南2010 溶栓治疗溶栓治疗是目前是
10、目前最重要最重要的恢复血流措施，的恢复血流措施，重组组织型纤溶酶原激活剂重组组织型纤溶酶原激活剂(r-tPA)和尿和尿激酶激酶(UK)(UK)是我国目前使用的主要溶栓药。是我国目前使用的主要溶栓药。24急性脑梗死rtPA溶栓治疗251.前循环前循环急性缺血性卒中患者，发病急性缺血性卒中患者，发病3小时小时内，推荐内，推荐静脉应用静脉应用rt-PA溶栓治疗溶栓治疗（级证据级证据,A级推荐）级推荐）2.前循环前循环急性缺血性卒中患者，发病急性缺血性卒中患者，发病34.5小时，小时，严格按照溶栓的适应症，推荐静脉应用严格按照溶栓的适应症，推荐静脉应用rt-PA溶溶栓治疗（栓治疗（级证据级证据,B级推
11、荐）级推荐）3.后循环后循环急性缺血性卒中患者，治疗时间窗可急性缺血性卒中患者，治疗时间窗可适当适当延长延长，推荐谨慎静脉应用，推荐谨慎静脉应用rt-PA溶栓治疗溶栓治疗（级级证据证据,C级推荐）级推荐）专家共识的建议专家共识的建议25急性脑梗死rtPA溶栓治疗264.rt-PA使用剂量为使用剂量为0.9 mg/kg，最大剂量为，最大剂量为90mg。将总剂量的。将总剂量的10，在注射器内混，在注射器内混匀，匀，1分钟内推注。将剩余的分钟内推注。将剩余的90加入液加入液体，以输液泵静点，持续体，以输液泵静点，持续1小时以上小时以上 5.rt-PA应在有经验的医院、由经过特殊培应在有经验的医院、由
12、经过特殊培训的医师操作训的医师操作 专家共识的建议专家共识的建议26急性脑梗死rtPA溶栓治疗27溶栓前处理溶栓前处理27急性脑梗死rtPA溶栓治疗溶栓前管理 急诊处理及绿色通道 卒中病房 心电监测及生命体征监测 血压管理 神经功能评估 全身情况评估28急性脑梗死rtPA溶栓治疗 CT 心电图、心肌酶谱心电图、心肌酶谱 血糖、电解质、肾功能血糖、电解质、肾功能 血常规血常规 凝血常规凝血常规2929急性脑梗死rtPA溶栓治疗NINDS卒中治疗基准（benchmarks）指标基点医生问诊10分钟神经科检查15分钟CT扫描25分钟CT结果45分钟治疗60分钟30急性脑梗死rtPA溶栓治疗病病情情
13、1.确定患者的病情是否确定患者的病情是否缺血性卒中缺血性卒中；2.评估是否需要紧急评估是否需要紧急溶栓治疗溶栓治疗；3.明确是否存在急性的内科或神经科方面明确是否存在急性的内科或神经科方面的卒中的卒中并发症并发症；4.推断本次卒中的血管分布区和可能的病推断本次卒中的血管分布区和可能的病因和病理生理。因和病理生理。31适应证适应证禁忌证禁忌证31急性脑梗死rtPA溶栓治疗 1.对考虑要溶栓的患者，病史非常重要，尤其是起对考虑要溶栓的患者，病史非常重要，尤其是起病时间；病时间；2.起病时间应以患者起病时间应以患者最后一次被发现没有症状为准最后一次被发现没有症状为准，所以对睡眠中起病的患者，起病时间
14、应算作没有症所以对睡眠中起病的患者，起病时间应算作没有症状开始休息时；状开始休息时；3.如果患者有一个较轻的症状随后逐渐加重，起病如果患者有一个较轻的症状随后逐渐加重，起病时间应从症状首发开始算；时间应从症状首发开始算；4.如果患者有一次如果患者有一次TIA发作但完全缓解，随后又有发作但完全缓解，随后又有第二次发作则起病时间应从新症状出来时开始算。第二次发作则起病时间应从新症状出来时开始算。32急性脑梗死rtPA溶栓治疗33血血压压 2007年颁布的年颁布的美国卒中急性期治疗指南美国卒中急性期治疗指南指出：指出：血压明显升高者应接受降压治疗；血压明显升高者应接受降压治疗；SBP220 mmHg
15、 或平均动脉压或平均动脉压120 mmHg者，者，可考虑接受降压药治疗；可考虑接受降压药治疗；接受溶栓治疗者血压应接受溶栓治疗者血压应185/110 mmHg；合理的降压目标为卒中起病最初合理的降压目标为卒中起病最初24 h内血压降低内血压降低约约15%。33急性脑梗死rtPA溶栓治疗34 溶栓患者血压管理的具体要求溶栓患者血压管理的具体要求 有有:高血压史者应将血压维持于高血压史者应将血压维持于160180/100105 mmHg；无高血压史者应维持于无高血压史者应维持于160180/90100 mmHg；血压血压185/105 mmHg者应考虑谨慎降压。者应考虑谨慎降压。治疗时可选择拉贝洛
16、尔、硝酸酯类，若血压仍较治疗时可选择拉贝洛尔、硝酸酯类，若血压仍较高，可给予硝普钠。高，可给予硝普钠。34急性脑梗死rtPA溶栓治疗35 收缩压大于收缩压大于180mmHg或舒张压大于或舒张压大于110mmHg，可静脉内应用降血压药物控制血压稍稍低于以上可静脉内应用降血压药物控制血压稍稍低于以上限度。但如果需要两个剂量以上的降血压药物才限度。但如果需要两个剂量以上的降血压药物才能控制在理想的水平的不建议进行溶栓治疗。能控制在理想的水平的不建议进行溶栓治疗。舒张压大于舒张压大于140mmHg，间隔，间隔5分钟后测量的结果分钟后测量的结果一致。不主张进行溶栓治疗，既使其它条件符合一致。不主张进行溶
17、栓治疗，既使其它条件符合溶栓标准。溶栓标准。避免引起脑出血。避免引起脑出血。35急性脑梗死rtPA溶栓治疗溶溶 有适应证有适应证 无禁忌证无禁忌证 知情同意知情同意3636急性脑梗死rtPA溶栓治疗知知情情 为什么溶栓为什么溶栓 可能的效果可能的效果 风险风险 费用费用 并发症的处理并发症的处理 患者或家属签字患者或家属签字3737急性脑梗死rtPA溶栓治疗溶栓药的选择 重组组织型纤溶酶原激活物(r-tPA，爱通立)是目前有循证医学依据被国际公认的治疗急性缺血性卒中唯一药物。我国有很多药物还需严格对照实验来验证，并得到国际同行的认可。38急性脑梗死rtPA溶栓治疗阿替普酶(爱通立)的特点 主要
18、成份是糖蛋白，含526个氨基酸；可通过赖氨酸残基与纤维蛋白结合；使与纤维蛋白结合的纤溶酶原转变为纤溶酶；这一作用较其激活循环中的纤溶酶显著为强；因而溶栓效果强且不宜产生出血并发症。39急性脑梗死rtPA溶栓治疗爱通立爱通立 药物作用机理药物作用机理1.1.爱通立爱通立 与与血栓上的网状血栓上的网状纤维蛋白结合纤维蛋白结合2.2.爱通立爱通立 将将纤溶酶原活化纤溶酶原活化成纤溶酶成纤溶酶3.3.纤溶酶将血栓纤溶酶将血栓上的纤维蛋白网上的纤维蛋白网打断，血栓崩解打断，血栓崩解4.4.作用完成后纤作用完成后纤溶酶与溶酶与-抗纤溶酶抗纤溶酶结合，失去活性结合，失去活性40急性脑梗死rtPA溶栓治疗爱通
19、立药代动力学爱通立药代动力学爱通立血药浓度曲线100%50%25%5 10 20血血 浆浆 浓浓 度度时间时间Seifried E,Tanswell P,Ellbruck D,et al.Pharmacokinetics and haemostatic status during consecutive infusions of recombinant tissue-type plasminogen activator in patients with acute myocardial infarction.Thromb Haemost.1989 Jun 30;61(3):497-501.41
20、急性脑梗死rtPA溶栓治疗爱通立简要处方资料爱通立简要处方资料 适应证:1.急性心肌梗死。2.血流不稳定的急性大面积肺栓塞 3.急性缺血性脑卒 用法用量：推荐剂量为0.9mg/kg(最大剂量为90mg)，总剂量的10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注42急性脑梗死rtPA溶栓治疗NINDS(美国）美国）19952008ECASS(欧洲欧洲)ECASS II(欧洲欧洲/大洋洲大洋洲)ATLANTIS2005SITS-MOST(欧盟欧盟)2007ECASS III 1996199719981999200020012002200320042006 美国美国FDA批准批准 加拿大批准加
21、拿大批准 德国批准德国批准 全欧洲全欧洲EMEA批准批准STARS(美国美国)CASES(加拿大加拿大)Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTISReview of Thrombolysis for AISEPITHET SITS-ISTR43急性脑梗死rtPA溶栓治疗发病3小时和34.5小时内静脉溶栓的指南推荐指南推 荐2007ASA/AHA2008ESO发病3小时内缺血性卒中患者，静脉应用rt-PA(0.9mg/kg，最大剂量90mg)，其10剂量推注，余量持续60分钟输注完（I类证据，A级推荐）2008 ESO update推荐在缺血性卒中 症状发作4.5
22、小时内 给予静脉rt-PA(0.9 毫克/公斤体重,最大剂量90 毫克)，其中10%静脉注射，剩余药物60分钟静脉点滴(I级推荐,A级证据)，尽管34.5小时的使用超出目前欧洲适应症的使用范围。2009 ASA/AHA update卒中后34.5小时内用rt-PA溶栓治疗应该在合适的病人中实施。（I类建议，B级证据）2010 中国指南对缺血性脑卒中发病3h内（I级推荐，A级证据）和34.5h（I级推荐，B级证据）的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。44急性脑梗死rtPA溶栓治疗45溶栓后处理溶栓后处理45急性脑梗死rtPA溶栓治疗溶栓监测溶栓监测 神经功能评估 N
23、HISS评分：10、20、30、60min，q1h6h，q6h48h 生命体征生命体征 q1h12h，其后，其后q2h12h 意识情况 肢体偏瘫情况 出血征象：全身及颅内出血，随时复查CT46急性脑梗死rtPA溶栓治疗溶栓监测溶栓监测 血压监测：q15min2h，其后q30min6h，其后60min16h 维持血压低于180/105mmHg（160mmHg）如果出现严重头痛、急性高血压、恶心和呕吐，停止使 用rt-PA，即刻CT检查 24小时后重复CT检查47急性脑梗死rtPA溶栓治疗溶栓监测溶栓监测 原则上原则上24小时小时内不使用静脉肝素和阿斯匹内不使用静脉肝素和阿斯匹林，林，24小时后重
24、复小时后重复CT没有发现出血，可以没有发现出血，可以开始使用阿斯匹林和开始使用阿斯匹林和/或肝素或肝素 用药后用药后45分钟分钟时检查舌和唇以判定有无血时检查舌和唇以判定有无血管源性水肿，如果发现血管源性水肿立即管源性水肿，如果发现血管源性水肿立即停药，并给予抗组织胺药物和糖皮质激素停药，并给予抗组织胺药物和糖皮质激素48急性脑梗死rtPA溶栓治疗49溶溶栓栓治治疗疗 溶栓治疗的主要并发症有：出血 再灌注损伤 再闭塞49急性脑梗死rtPA溶栓治疗51出出 最常见的不良反应是出血反应最常见的不良反应是出血反应 颅内出血、皮下、胃肠道、泌尿生殖道颅内出血、皮下、胃肠道、泌尿生殖道51急性脑梗死rt
25、PA溶栓治疗52颅颅内内 脑实质出血（脑实质出血（PH)和出血性梗死和出血性梗死(HI)机制机制:1.缺血后血管壁的损伤；缺血后血管壁的损伤；2.继发性纤溶及凝血障碍；继发性纤溶及凝血障碍；3.血脑屏障通透性增加，再灌注后出血。血脑屏障通透性增加，再灌注后出血。52急性脑梗死rtPA溶栓治疗53颅颅内内 颅内出血是溶栓后最严重的并发症颅内出血是溶栓后最严重的并发症 出血多发生在梗死的中心区出血多发生在梗死的中心区 有症状的出血通常发生在溶栓后有症状的出血通常发生在溶栓后24-36小时内小时内 36小时后的出血多认为与小时后的出血多认为与rt-PA溶栓无关。溶栓无关。53急性脑梗死rtPA溶栓治
26、疗54颅颅内内出出血血 溶栓时机溶栓时机 溶栓药物剂量溶栓药物剂量 年龄年龄：ECASS I证实每增加证实每增加10岁，出血率提高岁，出血率提高1.3%;也有也有研究认为年龄并不影响治疗方案和效果。研究认为年龄并不影响治疗方案和效果。脑梗死严重程度脑梗死严重程度：NIHSS20分是分是5分的分的11倍，倍，25分作为禁分作为禁忌证忌证 血压血压：180/110mmhg 高血糖高血糖：22.22mmol/L54急性脑梗死rtPA溶栓治疗55颅颅内内出出血血 心源性梗死心源性梗死 纤维蛋白降解产物升高与纤维蛋白降解产物升高与PH有关；但与低纤维蛋有关；但与低纤维蛋白血症关系不明确白血症关系不明确
27、治疗前治疗前CT已有低密度者已有低密度者 脑梗死部位脑梗死部位:颈内动脉闭塞缺血程度重，侧支循环颈内动脉闭塞缺血程度重，侧支循环差，易发生大面积颅内出血而死亡差，易发生大面积颅内出血而死亡。55急性脑梗死rtPA溶栓治疗56症症状状性性 比例比例6%Uyttenboogaart等研究：静脉溶栓前使用抗血小板药物等研究：静脉溶栓前使用抗血小板药物增加了症状性脑出血的发生率，但也得到了较好的预后。增加了症状性脑出血的发生率，但也得到了较好的预后。Levy认为治疗前是否用阿司匹林与颅内出血无关认为治疗前是否用阿司匹林与颅内出血无关 过去认为低胆固醇是脑出血的危险因素，研究证实胆固醇过去认为低胆固醇是
28、脑出血的危险因素，研究证实胆固醇与溶栓后出血转化无明确关系。与溶栓后出血转化无明确关系。56急性脑梗死rtPA溶栓治疗57出出 溶栓后神经症状恶化应考虑出血的可能，应紧急溶栓后神经症状恶化应考虑出血的可能，应紧急CT扫描证实，发现出血应立即停药，进行血液学扫描证实，发现出血应立即停药，进行血液学检查，准备红细胞、血小板、新鲜冰冻血浆或全检查，准备红细胞、血小板、新鲜冰冻血浆或全血备用，必要时请神经外科会诊，有手术指征的血备用，必要时请神经外科会诊，有手术指征的患者应待纤溶状态恢复后方可手术患者应待纤溶状态恢复后方可手术57急性脑梗死rtPA溶栓治疗58非非症症状状 起病重，溶栓后肢体运动及语言
29、功能恢复起病重，溶栓后肢体运动及语言功能恢复好，但好，但MRI显示大面积脑梗死、梗死后出血，显示大面积脑梗死、梗死后出血，考虑脑血管再通所致。考虑脑血管再通所致。58急性脑梗死rtPA溶栓治疗5959急性脑梗死rtPA溶栓治疗 目前，急性缺血性卒中接受r-tPA溶栓治疗的比率被认为是衡量一个国家和地区医疗发达程度和社会进步程度的一项重要指标。溶 栓 的 意 义60急性脑梗死rtPA溶栓治疗数据来源：2010年10月世界卒中大会（首尔）世界各地区r-tPA溶栓率欧洲欧洲 10%美国美国 7%南美南美 2%日韩日韩 5%中国中国？%非洲非洲？%61急性脑梗死rtPA溶栓治疗欧洲溶栓治疗现状62急性脑梗死rtPA溶栓治疗我国溶栓治疗现状北京上海江苏广州沈阳63急性脑梗死rtPA溶栓治疗谢谢！64急性脑梗死rtPA溶栓治疗
