1、抗凝和抗血小板治疗目录 一 概述 二 抗凝治疗 三 抗血小板治疗 四 新进展10/14/20222抗凝和抗血小板治疗目录 二 抗凝治疗 三 抗血小板治疗 四 新进展10/14/20223抗凝和抗血小板治疗一 概述 血栓形成有三个主要因素：（1）血管壁改变，如内皮细胞损伤、抗栓功能减弱等；（2）血液成分改变，如血小板活化、凝血因子激活及纤维蛋白形成；（3）血流改变，如血流缓慢或停滞。10/14/20224抗凝和抗血小板治疗【血栓形成相关因素血栓形成相关因素】血小板和凝血因子是血栓形成的必须物质，其血小板和凝血因子是血栓形成的必须物质，其功能激活是高凝状态的表现。功能激活是高凝状态的表现。纤溶活性
2、对血栓的结局起着重要的作用。血流是影响血栓性质的主要因素。静脉血栓/红色血栓 动脉血栓/白色血栓 心脏附壁血栓10/14/20225抗凝和抗血小板治疗【血栓类型与治疗选择血栓类型与治疗选择】动脉系统血流快，内皮细胞损伤后，血小板粘附、聚集形成反映平台形成动脉血栓 抗血小板治疗 静脉系统血流慢，血栓形成对血小板依赖小 抗凝治疗 心脏腔内血流冲刷力介于动静脉之间，依赖程度亦然，更倾向于静脉 抗凝为主10/14/20226抗凝和抗血小板治疗【药物类型药物类型】1.1.抗凝血药抗凝血药肝素、低分子量肝素及香豆素类2.2.抗血小板药抗血小板药（1）抑制血小板代谢的药物 环氧酶抑制药：阿司匹林 TXA2合
3、酶抑制药和TXA2受体阻断药：奥扎格雷 磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫（2）阻碍ADP介导的血小板活化的药物：噻氯匹定、氯吡格雷（3）凝血酶抑制药：阿加曲班、水蛭素（4）血小板膜糖蛋白b/a受体阻断药：替罗非班 10/14/20227抗凝和抗血小板治疗目录 一 概述 三 抗血小板治疗 四 新进展10/14/20228抗凝和抗血小板治疗【抗凝治疗抗凝治疗】以抗凝血药物通过干扰机体的生理性凝血过程的某些环节而阻止血液凝固的治疗手段。临床上应用于防止血栓形成和已形成血栓的进一步发展。10/14/20229抗凝和抗血小板治疗【抗凝系统抗凝系统】血浆中抗凝物质包括 抗凝血酶III（antithrombin
4、III，AT-III）抗凝蛋白质（蛋白C、蛋白S、血栓调节蛋白、肝素辅助因子、组织因子通路抑制剂等）AT-III是血浆中最重要的抗凝物质主要由肝脏合成丝氨酸蛋白酶的抑制剂：所含精氨酸残基作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子IIa，VIIa，IXa，Xa，和XIIa等，结合后使之失活，产生抗凝作用。10/14/202210抗凝和抗血小板治疗2.1肝素（肝素（heparin）肝素是直接抗凝血药物u体内、体外均具有强大抗凝作用u作用迅速：静注后立即起效，延长凝血酶原时间u抗凝机制由AT-III介导10/14/202211抗凝和抗血小板治疗【药理作用药理作用】肝素的抗凝作用主要依赖于AT-）肝素分子与A
5、T-结合，使AT-构型改变，活性部位充分暴露，迅速与因子a、a、a、a、Ka、纤溶酶等结合，抑制其作用 抗凝作用外，肝素还具有：抗动脉粥样硬化作用：调血脂作用（促血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和 VLDL）；抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生作用 抗炎作用 抗血小板聚集：抑制凝血酶（诱导血小板聚集）10/14/202212抗凝和抗血小板治疗2.2 低分子量肝素（LMWH）1970s发展的新型抗凝血药物 LMWH分子链较短，不能与AT-和凝血酶同时结合形成复合物（a相对特异性）常用制剂 依诺肝素（enoxaparin 克赛）达肝素/替地肝素10/14/202213抗凝和抗血小板治疗
6、2.3香豆素类香豆素类（coumarins）含有4-羟基香豆素基本结构的物质 口服抗凝血药 常用制剂 华法林（warfarin）最常用长效抗凝药 醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）双香豆素（dicoumarol）10/14/202214抗凝和抗血小板治疗【药理作用药理作用】抗凝作用 间接：香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素K在肝由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K循环 长效：t1/2分别为6、2030、4572和60小时。口服华法林后至少需要3648小时才能表现出抗凝作用；停药后,各凝血因子的合成也需一段时间,因此凝血功能也需多日后逐渐恢复。抗血小板聚集作用 维生素维生素K
7、循环与香豆素类循环与香豆素类10/14/202215抗凝和抗血小板治疗【肝素与香豆素类比较肝素与香豆素类比较】10/14/202216抗凝和抗血小板治疗目录 一 概述 二 抗凝治疗 四 新进展10/14/202217抗凝和抗血小板治疗【血小板功能】基本生理功能：黏附、聚集、释放和分泌颗粒内容物（如ADP、5-HT 等）血小板内游离的花生四烯酸（AA）经环氧酶（COX）的作用可生成PGH2，在血栓烷A2（TXA2）合成酶作用下进一步生成TXA2（目前已知最强的血管收缩剂和血小板聚集剂之一）。在血管内皮细胞等部位AA经COX和前列环素（PGI2）合成酶的作用生成PGI2（血小板功能的抑制剂）。10
8、/14/202218抗凝和抗血小板治疗【PGI2与TXA2】PGI2 能激活腺苷酸环化酶，迅速增加血小板内 cAMP 浓度，降低血小板的敏感性。ADP、TXA2、肾上腺素和凝血酶等可使cAMP 水平降低而诱导血小板的聚集 PGI2是TXA2 生理对抗剂10/14/202219抗凝和抗血小板治疗【抗血小板治疗】以抗血小板药物抑制血小板黏附、聚集以抗血小板药物抑制血小板黏附、聚集以及释放等。以及释放等。根据作用机制可分为：根据作用机制可分为：抑制血小板代谢的药物 阻碍ADP介导的血小板活化的药物 凝血酶抑制药 GPb/a受体阻断药10/14/202220抗凝和抗血小板治疗10/14/202221抗
9、凝和抗血小板治疗3.1 抑制血小板代谢的药物抑制血小板代谢的药物10/14/202222抗凝和抗血小板治疗【药理作用药理作用】3.1.1环氧酶抑制药环氧酶抑制药 阿司匹林（Aspirin）对血小板和血管内皮中COX 均有抑制作用可使TXA2 合成减少 血小板中COX 对阿司匹林的敏感性明显高于血管内皮中的 COX 防治血栓形成应当使用小剂量，每日口服5075 mg（300mg以下）小剂量主要抑制血小板中的COX而使TXA2 合成减少 大剂量则同时抑制TXA2 和PGI2 合成10/14/202223抗凝和抗血小板治疗【药理作用药理作用】3.1.2 TXA2合酶抑制药和合酶抑制药和TXA2受体阻
10、受体阻 断药断药 利多格雷（ridogrel）&奥扎格雷（ozagrel）强大的TXA2合酶抑制药，并具中度的TXA2受体拮抗作用，对血小板血栓和冠状动脉血栓作用比水蛭素及阿司匹林有效。10/14/202224抗凝和抗血小板治疗【药理作用药理作用】3.1.3磷酸二酯酶（磷酸二酯酶（PDE）抑制药）抑制药 双嘧达莫（dipyridamole）抑制PDE活性，增加细胞内cAMP含量。激活腺苷活性，引起腺苷酸环化酶激活，使cAMP增多。增强PGI2活性，促进血管内皮细胞PGI2生成。10/14/202225抗凝和抗血小板治疗【药理作用药理作用】噻氯匹定（噻氯匹定（ticlopidine）抑制ADP诱
11、导的-颗粒分泌，从而抑制血管壁损伤的黏附反应。抑制ADP诱导的血小板膜GPb/a受体复合物与纤维酶原结合位点的暴露，因而抑制血小板聚集。拮抗ATP对腺苷酸环化酶的抑制作用等发挥抗血小板作用。氯吡格雷（氯吡格雷（clopidogrel）噻氯匹定的乙酸衍生物噻氯匹定的乙酸衍生物，比噻氯匹定的抗血小，比噻氯匹定的抗血小板活性高倍板活性高倍 10/14/202227抗凝和抗血小板治疗3.3 凝血酶抑制药凝血酶抑制药10/14/202228抗凝和抗血小板治疗【药理作用药理作用】凝血酶是最强的血小板激活剂。根据药物对凝血酶的作用位点可分为：双功能凝血酶抑制药，如水蛭素可与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合
12、。阴离子外位点凝血酶抑制药，仅能通过催化位点或阴离子外位点与凝血酶结合，发挥抗凝血酶作用。10/14/202229抗凝和抗血小板治疗【药理作用药理作用】阿加曲班阿加曲班(argatroban)阿加曲班与凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻碍纤维蛋白原的裂解和纤维蛋白凝块的形成，使某些凝血因子不活化，抑制凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用，最终抑制纤维蛋白的交联，并促使纤维蛋白溶解。水蛭素（水蛭素（hirudin）和重组水蛭素（）和重组水蛭素（lepirudin）水蛭素以1：1分子比直接与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解功能，因此抑制纤维蛋白的生
13、成，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，从而抑制血栓形成。特异性抗凝血酶10/14/202230抗凝和抗血小板治疗3.4 血小板膜血小板膜糖蛋白（糖蛋白（GP）b/a受体阻断药受体阻断药10/14/202231抗凝和抗血小板治疗【药理作用药理作用】GPb/a受体拮抗剂阻碍血小板与配体结合，通过抑制血小板聚集的最终共同通路发挥抗血小板作用，其抗血小板作用更彻底。阿昔单抗（abciximab,c7E3Fab,ReoPro）较早的PGb/a受体单克隆抗体 非肽类GPb/IIIa受体拮抗药替罗非班（tirofiban）国内目前唯一一个可以应用于临床的GPI1 bma受体拮抗剂 口服制剂（珍米罗非班、夫
14、雷非班及西拉非班等）。用于AMI、溶栓治疗、不稳定型心绞痛和血管成形术后再梗死等。10/14/202232抗凝和抗血小板治疗目录 一 概述 二 抗凝治疗 三 抗血小板治疗10/14/202233抗凝和抗血小板治疗 血小板膜GPb/a受体阻断剂具有较阿司匹林强的优点，目前临床应用的为注射剂。口服的GPI1bma受体拮抗剂珍米洛非班(Xemilofiban)等的试验结果令人失望 EXCITE试验中7 232例冠脉介人手术患者30 d和6m主要终点(死亡、心肌梗死和急诊血运重建)无差别 今后将通过基础和临床研究寻找安全有效的口服用血小板膜GPb/a受体阻断剂。【GPIIb/IIIa受体阻断剂受体阻断
15、剂】10/14/202234抗凝和抗血小板治疗【凝血酶抑制剂】凝血酶在血栓形成的调节中起主要作用。抗血栓药的研究可针对以下几个方面：（1）抗凝血酶活性（2）凝血酶受体拮抗药（3）抑制凝血酶生成药10/14/202235抗凝和抗血小板治疗【ACT试验】自身性血栓与接触性血栓 自身性血栓形成触发点 均来自内皮损伤后III因子暴露，与循环中的VIIa因子结合形成VIIa因子复合物，激活凝血系统 接触性血栓从XII因子激活开始，不参与生理性止血。ACT 活化凝血时间 在含有白陶土（异物）的试管内新鲜血液的凝固时间 模拟接触性凝血10/14/202236抗凝和抗血小板治疗【ACT试验应用】静脉抗凝药物主
16、要作用是抗Xa和抗IIa活性 抗Xa活性对分子量不敏感；抗IIa活性依赖分子量大小 戊糖分子量小，只有抗Xa能力，不能延长ACT（-）肝素、LMWH通过AT-III充分灭活IIa延长ACT（+）水蛭素有抗IIa能力，使ACT明显延长（+）机制不同10/14/202237抗凝和抗血小板治疗 LMWH具有较肝素剂量易掌握，但其对与血栓结合的凝血酶缺乏抑制作用为其局限性。凝血酶直接抑制剂（如水蛭素）优于LMWH，对血栓中的凝血酶也有抑制作用，但仍存在出血的不良反应。【LMWH与凝血酶抑制剂】10/14/202238抗凝和抗血小板治疗Reference1.杨宝峰.药理学,7th,北京，人民卫生出版社,2008,2.姚友杰.血小板糖蛋白bllIa受体拮抗剂在治疗急性冠状动脉综合征中的应用.实用医学杂志,2008(l3),2355-23573.胡大一,史旭波.凝血机制与抗凝治疗新观念.中国医学论坛报10/14/202239抗凝和抗血小板治疗10/14/202240抗凝和抗血小板治疗
