1、NSAIDs的的作用机制作用机制 介导疼痛、炎症和发热反应介导疼痛、炎症和发热反应胃肠道粘膜保护胃肠道粘膜保护止血止血COOHCOX-2 诱导型诱导型COX-1结构型结构型前列腺素前列腺素X 昔布类昔布类前列腺素前列腺素XX传统NSAID出球动脉出球动脉:COX-1,COX-2:COX-1,COX-2致密斑致密斑:COX-2COX-2远曲小管远曲小管粗升支襻粗升支襻:COX-2COX-2近曲小管近曲小管肾小球肾小球:COX-1,COX-2COX-1,COX-2NSAID NSAID 对肾功能的影响对肾功能的影响抑制抑制COX-2COX-2导致导致PGEPGE2 2生成减少生成减少w因因PGEP
2、GE2 2 减少从而增加亨利襻升支端钠的重吸收减少从而增加亨利襻升支端钠的重吸收w传统传统NSAIDsNSAIDs 和昔布类药物均增加钠的重吸收和昔布类药物均增加钠的重吸收 对利尿对利尿剂的反应剂的反应(降低降低1 15%-20%)5%-20%)体重增加体重增加/水肿水肿/偶见充血性心衰偶见充血性心衰 血压升高血压升高(5 5 mm Hg)mm Hg)w高药物剂量高药物剂量 低药物剂量的影响低药物剂量的影响w长效药物长效药物 短效药物的影响短效药物的影响下肢水肿下肢水肿0246安慰剂安慰剂(n=783)(n=783)双氯芬酸双氯芬酸50 mg tid50 mg tid(n=498)(n=498
3、)布洛芬布洛芬800 mg 800 mg 每天三次每天三次(n=847)(n=847)罗非昔布罗非昔布12.5 mg or12.5 mg or25 mg 25 mg 每天一次每天一次(n=2829)(n=2829)1.13.73.83.4塞来昔布塞来昔布 100 mg 100 mg 每天二次每天二次(n=1311)(n=1311)塞来昔布塞来昔布 200 mg 200 mg 每天二次每天二次(n=1208)(n=1208)1.63.0Adapted from Vioxx Clinical Trails and from the North American Controlled Clinica
4、l Trials-Celebrex Advisory Committee-Briefing Document by G.D.Searle&Co.%Rofecoxib(N=4047)Naproxen(N=4029)Difference(95%CI)All Deaths0.5%0.4%0.1(-0.15 to 0.49)CV Deaths0.2%0.2%0.0(-0.21 to 0.21)MIs0.5%0.1%0.4(0.07 to 0.57)CVAs(ischemic)0.2%0.2%0.0(-0.17 to 0.27)McAdam et al.Proc.Natl.Acad Sci.USA.19
5、99;96:272.Thromboxane(TxA2)Promotes Platelet AggregationPlateletHemostasisThrombosisInhibits Platelet AggregationEndothelialCellProstacyclin(PGI2)Nonselective NSAIDs/ASACOX-2 InhibitorSteady State%Inhibition from Baseline During Dosing Interval0248Hours after DoseMean%Inhibition SE100806040200-20Pla
6、ceboNaproxen500 mg BIDIbuprofen800 mg TID免疫抑制剂（亦名免疫抑制剂（亦名DMARD，SAARD）环磷酰胺环磷酰胺 cyclophosphamide CYC硫唑嘌呤硫唑嘌呤 Azathioprine AZA甲氨喋呤甲氨喋呤 Methothrexate MTX莱弗米特莱弗米特 Leflunomide LEF环孢素环孢素 Cyclosporin Cys霉酚酸酯霉酚酸酯 Mycophenolate MMF柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶 Sulfasalazine SSZ羟氯喹羟氯喹 Hydroxychloroquine HCQ雷公藤雷公藤 Tripterygium Wi
7、lfordii Hook，TW青霉胺青霉胺 D-penicillamine 金制剂金制剂 AuranofinTNFa阻滞剂阻滞剂 Etanercept InfliximabIL1受体拮抗剂受体拮抗剂甲基强的松龙（大剂量，冲击治疗）甲基强的松龙（大剂量，冲击治疗）人体人体人体人体010203040506002468101214Months on Combination Therapy(MTX+LEF)%ResponderACR20ACR50缓解30例例RA MTX治疗无效加用来氟米特的疗效治疗无效加用来氟米特的疗效A&R,1999,42:1322CYC（P）/CYC（P）+MP（P）MP（P）疗
8、程疗程117117月月9292例（例（63.4%63.4%）完全或部分缓解完全或部分缓解5353例未能缓解例未能缓解1717例继活动性病例继活动性病变变2626例进入肾病末例进入肾病末期期5 5例治疗期间死例治疗期间死亡亡5 5例失访例失访Arlh&Rheum 2002,46(4)=9951002Arth&Rheum 2002,46(4):9951002*共145例*ESRD终未期肾病完全缓解完全缓解部分缓解部分缓解（n=73)(n=19)复发复发29(39.7%)12(63.2%)治疗方案治疗方案(1)CYC(p)伴或不伴伴或不伴MP126(2)其它其它IST54(3)强的松强的松41(4)
9、无治无治81ESRD*3(10.3%)8(42%)Arth&Rheum 2002,46(6):10031013肾病理MMF(n=15)CYC(n=12)治疗前治疗后治疗前治疗后细胞浸润66.7075.025.0(10细胞)IC沉积73.36.683.333.3肾小球坏死 73.3083.341.7血管炎66.720.041.716.7微栓46.7025.08.3新月体73.333.358.333.3活动性指数 16.47.84.0 2.012.3 4.06.4 3.0慢性指数1.7 1.02.8 2.81.5 1.12.2 2.3T Cell B Cell抗原特异性识别抗原特异性识别CD4 T
10、CR MHC II Tolerance“Anergy”Activation IL-2 CD40L CD40CD28B7.1B7.2Co-stimulationGrowthAPC FunctionCurrent Opinion in Rheumatology 2002肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 甲基强的松龙甲基强的松龙0.81g 3天天冲击治疗冲击治疗 泼尼松泼尼松0.51mg/kg/日日7.510mg/日日维持量维持量 氢化考的松氢化考的松200mg300mg/日日静点静点环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）0.81.0gm/次次静点每静点每4周一次周一次100mg口服口服 日一次日一次200mg静
11、注静注 隔日一次隔日一次抗风湿抗痛风药物的临床用法（抗风湿抗痛风药物的临床用法（2）甲氨喋呤（甲氨喋呤（MTX）7.5mg20mg每周每周 口服或静注口服或静注硫唑嘌呤硫唑嘌呤100mg50mg日一次日一次莱氟米特莱氟米特100mg3天后天后20mg日一次日一次 羟氯喹羟氯喹 0.2日两次日两次柳氮碘吡啶柳氮碘吡啶23g/日日分次服分次服抗风湿抗痛风药物的临床用法（抗风湿抗痛风药物的临床用法（3）雷公藤雷公藤20mg日三次日三次骁悉骁悉日日1.52.0g分分23次服次服秋水仙硷秋水仙硷首日首日36mg24小时后小时后23mg别嘌呤醇别嘌呤醇0.1日三次日三次苯溴马隆苯溴马隆每日每日25mg 逐渐升到逐渐升到100mg
