1、酶抑制剂复合制剂治疗院内感染的思考青霉素G开创抗菌药物治疗新纪元 20世纪之前，感染性疾病严重威胁着人类的健康和生命十四世纪，鼠疫传播至欧洲，造成欧洲中世纪的黑死病，许多城市因为腺鼠疫流行而荒芜十八世纪，霍乱大流行，在短短十五年时间内，霍乱环游世界一周 1929年，Alexander Fleming发现青霉素；1940年，Florey&.Chain分离提纯青霉素G成功，开创了抗菌药物治疗感染性疾病的新纪元汪复等.实用抗感染治疗学.2005年第一版.2细菌耐药性的变迁推动了抗菌药物的发展20世纪初40年代，青霉素进入大规模生产阶段发现青霉素酶发现头孢菌素酶21世纪初60年代，耐酶青霉素和广谱青霉
2、素迅速发展40年代60年代70年代80年代90年代70年代，第一、二代头孢菌素 迅速发展80年代，三代头孢、单环类、-内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯、头孢烯类相继上市90年代后，四代头孢及其他-内酰胺酶抑制剂复合制剂和碳青霉烯类上市1.汪复等.实用抗感染治疗学.2005年.2.肖永红.临床抗生素学.3.王睿.临床抗感染药物治疗学.2006年.-内酰胺酶由普通酶进展为超广谱酶细菌耐药问题逐渐引起重视，针对-内酰胺酶开发新的抗菌药物成为当时药物主要研究方向之一 青霉素酶的出现促进了耐酶青霉素及头孢菌素的发展 随着-内酰胺酶的出现，其他对酶稳定性更强的抗菌药物相继上市3产生-内酰胺酶是细菌对-内酰
3、胺类药物耐药的主要原因细菌对-内酰胺类药物耐药的主要原因是产生-内酰胺酶几乎所有G-菌均可产生内酰胺酶，G+菌中葡萄球菌是产生-内酰胺酶的主要致病菌1.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年.2.Zavascki AP et al.Expert Rev.Anti Infect.Ther.;8(1):7193内酰胺酶-内酰胺酶使-内酰胺类药物-内酰胺环的酰胺键断裂而失去抗菌活性 临床中发现的内酰胺酶已有数百种，Bush、Jacoby 和 Medeiros基于酶的功能特点及分子特点将内酰胺酶分为11类内酰胺类药物功能分类分子分类主要生化特点1CAmpC酶2aAG+菌产生的青霉素酶2b
4、AG-菌广谱青霉素酶2beA广谱内酰胺酶(ESBL)2brA2cA羧苄西林酶2dD苯唑西林酶2eA头孢菌素酶2fA碳青霉烯酶3B金属内酰胺酶4未定青霉素酶4-内酰胺酶抑制剂的出现内酰胺酶抑制剂的出现很大程度上解决了当时很大程度上解决了当时-内酰胺类药物的耐药问题-内酰胺酶抑制剂于1969年开始研制，这些酶抑制剂与对酶不稳定的某些-内酰胺药物合用时可保护后者免受-内酰胺的水解，从而保持其抗菌活性-内酰胺酶抑制剂1976年克拉维酸1978年舒巴坦1987年他唑巴坦1.Prez-Llarena FJ et al.Current Medicinal Chemistry,;16:3740-3765.2.
5、Miller LA et al.Current Opinion in Pharmacology 2001;1:451-458.But Now?分子分类功能分类克拉维酸他唑巴坦舒巴坦A2b+2be+2br+2f+B3+C1+D2dv+vV:不确定5临床常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂酶抑制剂-内酰胺药物商品名剂型克拉维酸阿莫西林力百汀PO,IV克拉维酸替卡西林特美汀IV舒巴坦氨苄西林优立新PO,IV舒巴坦头孢哌酮舒普深IV他唑巴坦哌拉西林特治星IV未通过 FDA的批准常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂的临床适应症适应症阿莫西林/克拉维酸氨苄西林/舒巴坦替卡西林/克拉维酸头孢
6、哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦上呼吸道感染+下呼吸道感染+尿路感染+腹腔感染+妇科感染+皮肤及软组织感染+粒缺发热+外科预防+:FDA批准的适应症；+:文献支持的适应症Lee N et al.Drugs 2003;63(14):1511-15246致病菌对致病菌对-内酰胺酶抑制剂的耐药率发生改变内酰胺酶抑制剂的耐药率发生改变 MYSTIC细菌耐药监测 1999-年MYSTIC细菌耐药监测结果显示：大肠埃希菌和铜绿假单胞菌对哌拉西林/舒巴坦的耐药率呈上升趋势耐药率(%)Paul R.Rhomberga,et al.6Diagnostic Microbiology and Infectious D
7、isease,(65):4144267致病菌对致病菌对-内酰胺酶抑制剂的耐药率发生改变内酰胺酶抑制剂的耐药率发生改变 Mohnarin细菌耐药监测 2006-年Mohnarin细菌耐药监测结果显示：肺炎克雷伯菌对酶抑制剂复合制剂的耐药率呈上升趋势耐药率(%)1.肖永红等.中华医院感染学杂志.;18(8):1051-1056.2.肖永红等.中华医院感染学杂志.;20(16):2377-23833.吕媛等.中国临床药理学杂志.;27(5):340-347.4.肖永红等.中华医院感染学杂志.;21(23):4896-4902.8致病菌对致病菌对-内酰胺酶抑制剂的耐药率发生改变内酰胺酶抑制剂的耐药率发
8、生改变 CHINET细菌耐药监测 2004-年CHINET细菌耐药监测结果显示：近年来，鲍曼不动杆菌对酶抑制剂复合制剂的耐药率呈上升趋势耐药率(%)1.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2.汪复 等.中国感染与化疗杂志.;8(1):1-9.3.汪复 等.中国感染与化疗杂志.;8(5):325-333.4.汪复 等.中国感染与化疗杂志.;9(5):321-329.5.汪复 等.中国感染与化疗杂志.;10(5):325-334.6.朱德妹 等.中国感染与化疗杂志.;11(5):321-329.9随着抗菌药物的广泛应用，致病菌对-内酰胺酶抑制剂的耐药率发生改变：耐药监
9、测结果显示，肠杆菌及非发酵菌对酶抑制剂复合制剂的耐药率呈上升趋势而另一方面，耐药菌已成为当前主要致病菌10与其他-内酰胺酶并存80年代，三代头孢、单环类、-内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯、头孢烯类相继上市;9(5):321-329.;11(1):31-35细菌耐药性的变迁推动了抗菌药物的发展产AmpC肠杆菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率低，进一步增加治疗困难2006;6(5):289-295.中国感染与化疗杂志.年CHINET耐药监测：肠杆菌是检出率最高的致病菌，产ESBLs菌株的检出率高ESBLs可使细菌对包括所有青霉素类、头孢菌素和氨曲南在内的大多数-内酰胺类抗菌药物及氨基糖苷类、喹诺酮类耐
10、药产AmpC肠杆菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率低，进一步增加治疗困难中国感染与化疗杂志.对意大利某医院1999年1月-2004年12月186例产ESBL肠杆菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌)血流感染患者的回顾性队列研究，数据来自其中97例起始充分治疗患者亚群分析中国感染与化疗杂志.碳青霉烯类：美罗培南；当前致病菌流行病学特点：肠杆菌是导致院内感染的常见G-菌 2005-年CHINET耐药监测结果显示：G-菌是导致院内感染的主要致病菌，其检出率呈上升趋势，其中以肠杆菌最为常见检出率(%)细菌百分比(%)大肠埃希菌26.9肺炎克雷伯菌属16.1不动杆菌属16.1铜绿假单胞菌14.8肠杆菌属
11、5.7嗜麦芽窄食单胞菌4.9变形杆菌属2.7流感嗜血杆菌2.1其他10.71.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2.汪复 等.中国感染与化疗杂志.;8(1):1-9.3.汪复 等.中国感染与化疗杂志.;8(5):325-333.4.汪复 等.中国感染与化疗杂志.;9(5):321-329.5.汪复 等.中国感染与化疗杂志.;10(5):325-334.6.朱德妹 等.中国感染与化疗杂志.;11(5):321-329.11当前致病菌流行病学特点：产ESBLs肠杆菌是最为常见的耐药菌株 年CHINET耐药监测：肠杆菌是检出率最高的致病菌，产ESBLs菌株的检出率高细
12、菌菌种耐药菌株检出率G-菌(71.6%)大肠埃希菌(26.9%)产ESBL菌株(56.2%)肺炎克雷伯菌属(16.1%)产ESBL菌株(43.6%)不动杆菌属(16.1%)铜绿假单胞菌(14.8%)G+菌(28.4%)金黄色葡萄球菌(32.8%)MRSA(51.7%)检出率(%)产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌属不动杆菌属铜绿假单胞菌MRSA朱德妹等.中国感染与化疗杂志.;11(5):321-32912当前致病菌流行病学特点：产 ESBLs肠杆菌的检出率呈上升趋势 2005年-年CHINET细菌耐药监测结果：产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌属的检出率呈上升趋势1.汪复 等.中国感染与化疗
13、杂志.2006;6(5):289-295.2.汪复 等.中国感染与化疗杂志.;8(1):1-9.3.汪复 等.中国感染与化疗杂志.;8(5):325-333.4.汪复 等.中国感染与化疗杂志.;9(5):321-329.5.汪复 等.中国感染与化疗杂志.;10(5):325-334.6.朱德妹 等.中国感染与化疗杂志.;11(5):321-329.检出率(%)13 产生-内酰胺酶是细菌对-内酰胺类药物耐药的主要原因 随着-内酰胺酶的出现，对酶稳定性更强的-内酰胺类药物相继上市-内酰胺酶抑制剂的出现很大程度上解决了当时-内酰胺类药物的耐药问题过去现在-内酰胺酶由普通酶进展为超广谱酶 产ESBLs
14、肠杆菌是院内感染最为常见的耐药菌株，且检出率呈上升趋势 致病菌对复合制剂的耐药率发生改变面对当前细菌流行病学特点，现有酶抑制剂复合制剂是否仍能满足临床治疗所需？14影响产ESBLs菌株感染抗菌治疗的因素 许多ESBLs的酶基因发生第一次突变时可能对药物仅具低度水解作用，但若继续采用该药物治疗，可能导致菌株发生第二次突变，导致耐药 ESBLs可使细菌对包括所有青霉素类、头孢菌素和氨曲南在内的大多数-内酰胺类抗菌药物及氨基糖苷类、喹诺酮类耐药 ESBLs对底物的水解作用受到接种菌量的显著影响因素一：多重耐药因素四：与其他-内酰胺酶并存因素二：接种物效应因素三：受抗菌药物的诱导 许多G-菌可产生多种
15、-内酰胺酶，如同时产生ESBLs和AmpC酶汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年.ESBLs15产ESBLs肠杆菌对多数抗菌药物的敏感率低产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对大多数抗菌药物的敏感率80%吕媛等.中国临床药理学杂志.;27(5):340-347数据来自Mohnarin 年度报告：肠杆菌科细菌耐药监测结果，致病菌来自全国114 家医院临床非重复致病菌敏感率敏感率(%)亚胺培南美罗培南阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶头孢吡肟庆大霉素氨曲南左氧氟沙星环丙沙星因素一16上海：大肠埃希菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率 2004-年上海地区细菌耐药性监测结果显
16、示：大肠埃希菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率多80%因素一敏感率(%)1.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2005;5(4):195-200 2.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2006;6(6):371-3763.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2007;7(6):393-399 4.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.;8(6):401-4105.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.;9(6):401-411 6.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.;10(6):403-41317上海：肺炎克雷伯菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率 2004-年上海地区细菌耐药性监测结果显示：肺炎克雷伯菌属对酶抑制剂复合制剂的敏感率多128
17、8644256PAB-CS7SHV-70.030.032561,02481281,0241,024264PAB-C43TEM-430.030.06641,0241321612824PAB-C12TEM-120.030.0632512412821628PAB-C10TEM-100.030.032561,024412812851222PAB-C-4TEM-40.030.03321284128326424PAB-C3TEM-30.030.06322564128163224碳青霉烯类：美罗培南；三代头孢：头孢他啶；四代头孢：头孢吡肟；单环内酰胺类：氨曲南；内酰胺类/内酰胺酶抑制剂：哌拉西林/他唑巴坦接
18、种效应的定义：在高接种菌量时(5*107CFU/ml)MIC值比标准接种菌量时(5*105CFU/ml)升高8倍THOMSON KS et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2001;45(12):35483554 因素二22在抗菌药物的选择性压力下，ESBLs可发生多次突变导致细菌耐药 许多ESBLs的酶基因发生第一次突变时可能对药物仅具低度水解作用，此时抗菌药物的MIC值可能仍在敏感范围内 但若继续采用该药物治疗，可能导致菌株发生第二次突变，导致MIC值明显增高而成为耐药菌株因素三汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年23酶抑制
19、剂复合制剂中含有的青霉素及头孢菌素显著增加ESBLs感染风险既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产ESBLs肠杆菌感染的高危因素因素三参数ESBL感染(n=37)非-ESBL感染(n=119)P值医院获得性感染33(89.2)77(64.7)0.004中性粒细胞减少25(67.6)85(71.4)0.653近期接受手术治疗2(5.4)4(3.4)0.572使用免疫抑制剂18(48.6)69(58.0)0.318中心静脉插管17(45.9)66(55.5)0.311入住ICU9(24.3)6(5.0)0.002重症脓毒血症15(40.5)32(26.9)0.114近期使用抗菌药物24(64.9)50(
20、42.0)0.015 头孢菌素21(56.8)32(26.9)0.001 青霉素8(21.6)8(6.7)0.025Kang CI et al.Ann Hematol.Jan;91(1):115-21.24ESBLs可与其他-内酰胺酶(AmpC酶)并存诱导ESBLs的头孢菌素可同时诱导AmpC的表达：头孢西丁可诱导大肠埃希菌含AmpRAmpC质粒转化体的产生因素四大肠埃希菌转化体(U/mg)1.Bonnet R et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2002;46(10):331633192.Thomson K.JOURNAL OF CLINI
21、CAL MICROBIOLOGY,;48(4):10191025菌株同时产生ESBLs和AmpC的情况常见25产AmpC肠杆菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率低，进一步增加治疗困难 产AmpC肠杆菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率低青霉素早期的头孢菌素2/3代头孢菌素酶抑制剂复合制剂碳青霉烯分子分类功能分类A2a2b,2c,2d,2e2beC1B3敏感率(%)亚胺培南头孢吡肟头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶菌株来自安徽省细菌耐药监测网中23所医院2005年检出的35株产AmpC肠杆菌1.WANG Ying ying et al.Chin J Nosocomiol.2007;17(5):502-5
22、04 2.Miller LA et al.Current Opinion in Pharmacology 2001,1:451458-内酰胺酶耐药谱因素四26 酶抑制剂复合制剂中含有的青霉素及头孢菌素显著增加ESBLs感染风险 产ESBLs肠杆菌对多数抗菌药物的敏感率低 肠杆菌对酶抑制剂复合制剂的耐药率呈上升趋势 酶抑制剂复合制剂存在接种物效应，导致MIC值显著增加因素一：多重耐药因素四：与其他-内酰胺酶并存因素二：接种物效应因素三：受抗菌药物的诱导 产AmpC肠杆菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率低，进一步增加治疗困难ESBLs产ESBLs 已成为当前G-菌对-内酰胺类药物耐药的主要原因，但现有酶
23、抑制剂复合制剂不能有效应对产ESBLs菌株感染27酶抑制剂复合制剂治疗产ESBLs菌株感染的死亡率高 起始充分治疗的产ESBL肠杆菌血流感染患者，采用酶抑制剂复合制剂治疗其死亡率较高Tumbarello M et al.Antimicrob Agents Chemother.2007;51(6):1987-94.亚胺培南/美罗培南(n=28)-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂(n=33)氨基糖苷类(n=20)环丙沙星(n=16)百分比(%)对意大利某医院1999年1月-2004年12月186例产ESBL肠杆菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌)血流感染患者的回顾性队列研究，数据来自其中97例起始充分治疗患者亚群分析-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素28
