1、文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。晚期NSCLC的治疗：我们走过怎样的路？*中国未批准1970198019902000中位生期(月)12+6 2-4BSC铂类单药化疗双药联合化疗靶向治疗化疗+靶向治疗卡铂1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二线1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994泰索帝一线2003吉非替尼2003最佳支持一线二线三线未批准顺铂1978 8-102011贝伐单抗*2006埃克替尼2011最佳支持治疗文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。最佳支持治疗1970s晚期NSCLC：治疗乏术无奈
2、之中的选择文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。最佳支持治疗不治疗化疗药物广泛应用前，最佳支持治疗对晚期NSCLC患者生活质量、生存延长是有帮助的最佳支持治疗可使OS延长1-3个月Pietro Marino et al，Chest.1994Frances A.Shepherd.et al.JCO 2000文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。最佳支持治疗最佳支持治疗含铂含铂化疗化疗含铂含铂双药双药1995荟萃分析ECOG1594首现变革：含铂双药化疗成标准治疗 晚期非小细胞肺癌文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模
3、仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Oxford120/12162/6716.4043.80Quebec20/2018/18 4.387.99小结140/14180/8512.0251.79Gwent 296/11167/755.1538.00小结96/11167/755.1538.00RLW 835184/8680/818.0639.94NCIC CTG95/9751/5311.2828.24Southampton17/1715/151.167.55NRH44/4440/432.9318.72UCLA31/3230/314.8314.53Ancona 163/6365/655.7230.
4、95AOI-Udine52/5250/5014.9818.77CEP-8523/2521/2410.526.61小结409/416352/36251.31165.31合计645/668499/52244.44255.09化疗 vs 最佳支持治疗Meta-分析：BMJ11:1995文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。02040608010006121824月生存概率支持治疗+以顺铂为基础的化疗(n=416)支持治疗(n=362)1年生存率提高10%(5%15%)OS延长2个月NSCLCCG.BMJ 1995;311:899-909.与最佳支持治疗相比，化
5、疗使晚期NSCLC患者生存获益明显BMJ 11:1995 Meta-分析文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ECOG1594：一线含铂两药化疗疗效 Shiller,et al.NEJM 2002几种含铂双药方案疗效没有差别文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。晚期NSCLC治疗的转折l以铂类为基础的两药联合疗效优于单药治疗或三药治疗Delbaldo C.et al.JAMA 2004;292:470文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。晚期NSCLC化疗疗效达到“瓶颈”St
6、udyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG 9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG 1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX 326Vnr/Cis
7、Txt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.4414638Tax:泰素；Gem:健择；Txt:泰索帝；Vnr:诺维本文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。变革二：贝伐单抗的引入 晚期非小细胞肺癌（非鳞）贝伐贝伐+含铂双药含铂双药ECOG4599文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1.00.80.60.40.2006121824303642Duration of survival(months)Probability of OS10.312.3Sandler,et al.
8、NEJM 2006E4599：OS取得突破性进展取得突破性进展 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1Sandler,et al.NEJM 2006;2Manegold,et al.ESMO 20081.00.80.60.40.20Duration of PFS(months)0612182430Probability of PFSCPBev 15mg/kg+CPPFS in E45991 6.2 monthsHR=0.66p0.001PFSBev 15mg/kgPFS in AVAiL2 Duration of PFS(months)06121824
9、30Placebo+CGBev 7.5mg/kg+CGBev 15mg/kg+CG6.8 monthsHR=0.75p=0.0003PFSBev 7.5mg/kg6.6 monthsHR=0.85p=0.0456PFSBev 15mg/kg1.00.80.60.40.20Probability of PFS贝伐单抗联合化疗的生存获益:PFS文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。贝伐单抗的贡献使晚期NSCLC的OS首次超过一年第一次使得一种靶向药物进入晚期NSCLC的标准治疗文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。变革
10、三：以病理亚型指导治疗 晚期非小细胞肺癌（非鳞）贝伐贝伐+含铂双药含铂双药贝伐贝伐+含铂双药含铂双药培美曲塞培美曲塞易瑞沙易瑞沙JMDB JMEI JMENISEL文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床优势人群的出现JMEI 研究揭示了培美曲塞在非鳞癌方面的优势培美曲塞多西他赛调整后HR(95%CI)非鳞癌，N MST，月月 Median PFS，月2059.33.11948.03.00.778(0.607-0.997)0.823(0.664-1.020)鳞癌，N MST，月 Median PFS，月786.22.3947.42.71.563(1.0
11、79-2.264)1.403(1.006-1.957)Treatment-by-histology interaction was statistically significant(p0.001)Peterson P,et al.Eur J Cancer Suppl.2007;5:363-364.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。类型 培美曲塞 多西他赛 培美曲塞顺铂 吉西他滨 培美曲塞 安慰剂非鳞癌 205 194 618 634 325 156 MST（月）9.3 8.0 11.0 10.1 15.5 10.3调整后HR 0.78 0.84 0
12、.7095%CI 0.61-1.0 0.74-0.96 0.56-0.88P值 0.048 0.011 0.002 JMEI（二线）JMDB（一线）JMEN（维持）鳞癌 78 79 244 229 116 66 MST（月）6.2 7.4 9.4 10.8 9.9 10.8调整后HR 1.56 1.23 1.0795%CI 1.08-2.26 1.00-1.51 0.77-1.50P值 0.018 0.050 0.678培美曲塞根据组织亚型在相关临床实验的疗效分析文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2004年ISEL研究发现亚裔、腺癌、不吸烟患者吉非替
13、尼疗效更优Thatcher N et al,2005文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。变革四：根据分子亚型选择治疗方案 晚期非小细胞肺癌非鳞癌鳞癌EGFR基因突变型肺癌EGFR基因野生型肺癌EGFR基因野生型肺癌EGFR基因突变型肺癌EGFR基因野生型肺癌EGFR基因突变型肺癌EGFR基因野生型肺癌EGFR基因突变型肺癌EGFR基因野生型肺癌文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。IRESSA IRESSA 在在日本注册一日本注册一线适应症线适应症ISELISEL研究研究INTERESTINTEREST研究研究I
14、PASSIPASS研究研究2002200920072005IPASS:IPASS:按临床标准选择按临床标准选择一线患者一线患者ISEL,INTEREST:ISEL,INTEREST:未选择未选择的二线患者的二线患者EGFR EGFR 蛋白表达蛋白表达EGFREGFR基因拷贝数基因拷贝数EGFREGFR基因突变基因突变EGFR生物标记物的发现过程Thatcher et al 2005,Kim et al 2008,Douillard et al;Data presented at WCLC 2007 in Seoul,Korea Mok et al 2009,Fukuoka 2009文档仅供参考
15、，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。“突变”的发现J Guillermo Paez科学科学杂志杂志2004年年Thomas Lynch新英格兰医学新英格兰医学杂志杂志2004年年文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。IPASS研究设计 *不吸烟：吸烟数目100支;轻度的曽吸烟者：戒烟 15 年 且吸烟量 10 年包;#最多 6 个周期吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗入组条件未经过化疗年龄 18 岁腺癌非吸烟或已戒烟的轻度吸烟*生存预期12 周PS 0-2可测量的 IIIB/IV主要研究终点 无进展生存期 (非劣效性)次
16、要研究终点 客观缓解率 总生存 生活质量 疾病相关症状 安全性与耐受性探索性研究 生物标记 EGFR 基因突变 EGFR基因拷贝数目 EGFR蛋白表达研究终点T.Mok 2009 NEJM文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Mok TS,et al.NEJM 2009;361:947-957.Mok T.Presented at ESMO 2008.ITT人群含共变量的Cox分析通过亚组进行治疗的交互检验,p0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001吉非替尼组事件数,97(73.5%)C/P组事件数,111(86.0%
17、)EGFR突变阳性吉非替尼(n=132)卡铂/紫杉醇(n=129)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0无进展生存率 无进展生存患者：月EGFR突变阴性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001吉非替尼组事件数,88(96.7%)C/P组事件数,70(82.4%)9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率吉非替尼(n=91)卡铂/紫杉醇(n=85)月文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删
18、除。IPASS科学史上里程碑式的研究，改变了临床实践我们现在必须考虑，非小细胞肺癌至少有两种类型：EGFR突变EGFR野生型 Richard L Schilsky,ASCO主席“首次有一个药物在一线治疗的情况下优于化疗药物而又没有化疗药物的毒性。更令人激动的是，我们清楚地知道哪一类患者能从该药物中获益，医疗资源能更合理的分配，患者和医生对治疗效果更充满信心”-Nick Thatcher 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。NEJ002WJOG3405Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology
19、2010,Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010临床研究的验证（1ST EGFR M+）文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。西班牙SLCG研究:特罗凯治疗EGFR突变患者Median PFS=14 months1.00.80.60.40.20Probability01020304050Time(months)Median OS=27 months1.00.80.60.40.20Probability01020304050Time(months)Patients(%)1007550250SDPRCRPDDCR90%B
20、est responseRR70.6%SLCG=Spanish Lung Cancer GroupRR=response rate;MUT+=mutation positiveCR=complete response;PR=partial responseSD=stable disease;PD=progressive diseaseDCR=CR+PR+SD;TTP=time to progressionRosell,et al.NEJM 2009PFSOS文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。TKI对照标准含铂化疗方案一线治疗EGFR突变患者的临床研究
21、亚裔亚裔高加索裔高加索裔EURTACOPTIMALNEJSG002WJTOG3405文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床研究的验证（1ST EGFR M+）厄洛替尼厄洛替尼(n=86)化疗(n=87)HR=0.37(0.250.54)Log-rank p0.0001HR=0.164(95%CI:0.1050.256)Log-rank p0.0001厄洛替尼厄洛替尼G/COPTIMALEURTACLee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010Zho
22、u et al ESMO 2010文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Platinum based doublets(SATURN)Taxane/carboplatin(BMS099)Cisplatin/vinorelbine(FLEX)Bevacizumab triplet(updated adeno E4599)Cisplatin/gemcitabine(AVAIL)Cisplatin/gemcitabine(Scagliotti,sq.)Cisplatin/gemcitabine(erlotinib study)Pemetrexed mainte
23、nance(non-sq.histology)Pemetrexed cisplatin(Scagliotti,non-sq.)Erlotinib(TORCH)Erlotinib(poor PS)(TOPICAL)Erlotinib maintenance (SATURN)Cetuximab triplet (BMS099)Cetuximab triplet (FLEX)Bevacizumab triplet (AVAIL)Reck et al,2010;Pirker et al,2009;Lynch et al 2010;Cappuzzo et al 2010;Lee ASCO 2010 ab
24、tsr 7504;Gridelli ASCO 2010 abstr 7508;Scagliotti et al 2008;Sandler et al 2006 突变患者一线使用易瑞沙中位生存期超越了既往研究结果易瑞沙NEJ002易瑞沙IPASS M+亚组文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。EGFR突变阳性患者的治疗过程和肿瘤负荷变化Wu et al.ESMO 2011,9-134Niho et al.Lung Cancer 2012 Jan 13.Epub Editorial supervisors;Aichi Cancer Center Mitsud
25、omi T Kitazato University Sasaki J Ki nki University Nakagawa K Shizuoka Cancer Center Yamamoto N Tohoku University Inoue A Nippon Medical School Gennma A*中位肿瘤缩小：易瑞沙组52%/；化疗组34%(IPASS)药物起效时间：易瑞沙组1.41个月(IPASS)/化疗组2.7个月(卡巴+紫杉醇 JO19907)中位PFS：易瑞沙组9.5个月/化疗组6.3个月(IPASS)肿瘤负荷/大小 (%)(月)易瑞沙易瑞沙化疗化疗起始易瑞沙治疗起始化疗文
26、档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。EGFR-TKI的一系列研究确立了根据分子亚型选择治疗方案的新模式Horn L,Pao W.J Clin Oncol 2009;26:42325.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。根据分子亚型选择治疗的变革并非止步于EGFR文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。82例ALK+NSCLC患者接受Crizotinib治疗的ORR达57%604020020406080100疾病进展疾病进展疾病稳定疾病稳定确认的部分缓解确认的部分缓解确认的完全
27、缓解确认的完全缓解肿瘤直径的最大变化比例肿瘤直径的最大变化比例(%)30%*客观客观RR=57%(95%CI:46-68%)DCR(CR+PR+SD):90%Kwak et al.NEJM 2010;363:1693703Bang et al.JCO 2010;28:18S abstract 3 *肿瘤缩小肿瘤缩小100%，且未出现非靶病灶的部分缓解患者，且未出现非靶病灶的部分缓解患者A8081001文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Shaw AT,et al.Lancet Oncol.2011;12:1004-1012.74%54%12340020
28、406080100YrsOS From First Crizotinib Dose(%)Median OS:not reached 1-yr OS:74%;2-yr OS:54%61%of patients in follow-up for OSwith median follow-up of 18 mosFrom first crizotinib dose82例ALK阳性患者Crizotinib治疗的生存结果文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。0 0 20 40 60 80100%(年)1234二线/三线克唑替尼 ALK 克唑替尼(n=30)ALK
29、对照(n=23)中位生存期,月 NR 6 1年生存率,%70 44 WT/WT 对照(n=125)11472年生存率,%55 1232HR=0.49,p=0.02Shaw et al.,ASCO 2011;Abs#7507Crizotinib组与对照组（未使用组与对照组（未使用Crizotinib）在在ALK阳性阳性NSCLC患者的生存比较患者的生存比较文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2012NCCN指南将ALK与EGFR共同列入NSCLC指导治疗文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。II期临床试验OAM45
30、58g:厄洛替尼 MetMAb(Onartuzumab)治疗IIIB/IV NSCLC主要研究终点l整体ITT人群的PFS 其他研究终点l MET高表达患者的OSl 整体ITT人群的OS 加用MetMAb*(n=23)PD*If eligible.A组厄洛替尼150 QD PO+MetMAb 15 mg/kg IV q3w(n=64)B组厄洛替尼 150 QD PO+安慰剂 IV q3w(n=64)一线或二线治疗失败后的IIIB/IV期NSCLC患者,ECOG PS 0-2(n=128)Spigel D,et al.ASCO 2011.Abstract 7505.Enrollment from
31、 3/2009 to 3/2010Data cutoff:June 8,2010按照吸烟状态、PS评分及病理亚型分层文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。OAM4558g 研究:PFS和OS(ITT)l23例患者从安慰剂组交叉到了MetMAb组1.00.80.60.40.20Probability of Progression FreeTTP(Mos)0183691215PFS HR:1.09Median,mosHR95%CILog-rank P valueEvents,n2.6562.2481.090.73-1.62.69Placebo+Erlotin
32、ibMetMAb+Erlotinib1.00.80.60.40.20Probability of SurvivalOS(Mos)0213691215OS HR:0.8Median,mosHR95%CILog-rank P valueEvents,n7.4418.9340.800.50-1.28.34Placebo+ErlotinibMetMAb+Erlotinib18Spigel D,et al.ASCO 2011.Abstract 7505.Enrollment from 3/2009 to 3/2010Data cutoff:June 8,2010文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；
33、如有不当之处，请联系网站或本人删除。在MET免疫组化阳性患者中的生存结果Time to progression(months)0369121518Probability of progression free0.00.20.40.60.81.0Placebo+erlotinib3.826MetMAb+erlotinib12.616Median(mo)HR(95%CI)Log-rank p-valueNo.of eventsOverall survival(months)036912151821Probability of survival0.00.20.40.60.81.0Placebo+er
34、lotinib1.527Median(mo)HR(95%CI)Log-rank p-valueNo.of eventsPFS:HR=0.53OS:HR=0.37 MetMAb+erlotinib2.9200.53(0.280.99)0.040.37(0.190.72)0.002文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2012ASCO:Crizotinib在ROS-1基因重排患者的疗效Clinical Science SymposiumClinical activity of crizotinib in advanced non-smallcell lung
35、 cancer(NSCLC)harboring ROS1 generearrangementShaw AT,et alPhase I trial#7508文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Shaw AT,et al.2012 ASCO Abstract 7508.ROS-1基因重排是一类新的NSCLC分子亚型文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ROS-1基因重排患者的临床特征N=15年龄(岁）性别(n)吸烟史,n(%)种族,n(%)组织学类型,n(%)ECOG PS,n(%)既往治疗,n(%)Shaw AT,
36、et al.2012 ASCO Abstract 7508.平均年龄(范围)男/女从不/曾经高加索裔/亚裔/其他腺癌0/1从未/1/未报告54(31,72)8/714(93)/1(7)10(67)/4(27)/1(7)15(100)10(67)/5(33)2(13)/12(80)/1(7)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ROS-1基因重排患者使用Crizotinib的ORRROS-1基因重排患者N=14CRPRSDPD其他ORR(%)中位治疗时间(周)8周的DCRShaw AT,et al.2012 ASCO Abstract 7508.17420
37、57.125.779%ROS-1是肺癌治疗的新靶点,Crizotinib对ROS-1基因重排患者有效文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2011ASCO肺癌突变联合会（LCMC）：1000例肺腺癌患者样本的驱动基因检测Kris MG,et al.ASCO 2011.Abstract#7506.1000例IV期患者ECOG PS 0-2肺腺癌足够的组织标本（石蜡）知情同意突变检测KRAS,EGFR,EML4-ALK,BRAF,HER2，PIK3CA,NRAS,MEK1，AKT1，MET扩增中心确认腺癌诊断（1例脱落）向LCMC数据库报告向临床医生报告据此
38、选择治疗方法（EGFR突变选择厄洛替尼）推荐针对突变靶点的临床试验文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。各驱动基因的突变率文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。97%的驱动基因突变相互排斥文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。我们期待的新变革“靶向大时代”的来临l更多的治疗靶点和对应的有效药物l原有化疗药物预测靶标的发现l分子靶标检测方法的优化、易化l多种驱动基因的一站式检测患者患者血血驱动基因的一站式检测驱动基因的一站式检测对应药物对应药物文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。谢 谢！
