1、主要内容主要内容1.免疫部分免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展：目前热门的免疫治疗进展：a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等)b.抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等）抗抗PD-L1(MPDL-3280A等）等）c.通过补体受体通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活）依赖性机制激活:（Imprime PGG）2.新靶向药物和化疗的联合新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于联合化疗用于NSC
2、LC的二线治疗的二线治疗 主要内容主要内容1.免疫部分免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展：目前热门的免疫治疗进展：a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等)b.抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等）抗抗PD-L1(MPDL-3280A等）等）c.通过补体受体通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活）依赖性机制激活:Imprime PGG2.新靶向药物和化疗的联合新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗
3、用于二线治疗联合化疗用于二线治疗 The hallmarks of cancer.Cell.2000Hallmarks of cancer:the next generation.Cell.2011恶性肿瘤的特征（肿瘤恶性肿瘤的特征（肿瘤微环境微环境）新增新增4个特征个特征肿瘤微环境肿瘤微环境维持增殖维持增殖信号信号失去生长失去生长抑制抑制抵抗细胞抵抗细胞死亡死亡复制的永复制的永生化生化侵袭和转侵袭和转移移诱导血管诱导血管形成形成六大特征六大特征促肿瘤的促肿瘤的炎症炎症逃避免疫逃避免疫摧毁摧毁基因组不稳基因组不稳定和突变定和突变细胞能量细胞能量异常异常十大特征十大特征Douglas Hanah
4、an,Robert A.Weinberg 4肿瘤免疫和免疫逃逸机制肿瘤免疫和免疫逃逸机制免疫平免疫平衡状态衡状态正相调控正相调控负相调控负相调控调节性调节性T细胞细胞肿瘤相关巨噬细胞肿瘤相关巨噬细胞抑制性树突状细胞抑制性树突状细胞髓系抑制性细胞髓系抑制性细胞其他其他细胞毒性细胞毒性T细胞杀伤细胞杀伤T辅助细胞的活性辅助细胞的活性树突状细胞抗原提呈树突状细胞抗原提呈NK细胞的活性细胞的活性其他效应细胞其他效应细胞enhancerregulatorsuppressorBalance of immunostimulation and immunosuppression in tumor immuno
5、logystimulationsuppressionImmunosurveillance and immunotherapyImmune escape and immunosuppressionstimulationstimulationsuppressionsuppressionNSCLC免疫治疗方法免疫检查点抑制剂肺癌主动免疫治疗肺癌主动免疫治疗 1.1.靶向靶向T T细胞共抑制分子的单抗治疗细胞共抑制分子的单抗治疗 CTLA-4、PD-1及配体相结合可导致：及配体相结合可导致：T细胞对于肿瘤细胞的杀伤效应减弱，持续的细胞对于肿瘤细胞的杀伤效应减弱，持续的信号可导致信号可导致T细胞功能耗竭
6、，包括增殖、分泌细胞功能耗竭，包括增殖、分泌细胞因子、裂解肿瘤细胞的功能下调。细胞因子、裂解肿瘤细胞的功能下调。阻断共抑制分子信号能够活化阻断共抑制分子信号能够活化T细胞，激活抗肿瘤免疫应答细胞，激活抗肿瘤免疫应答主要内容主要内容1.免疫部分免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展：目前热门的免疫治疗进展：a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等)b.抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等）抗抗PD-L1(MPDL-3280A等）等）c.通过补体受体通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活）依赖性
7、机制激活:Imprime PGG2.新靶向药物和化疗的联合新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗联合化疗用于二线治疗 IpilimumabnCTLA-4:下调下调 T-cell 活化活化nIpilimumab：全人源化单克隆抗体全人源化单克隆抗体阻断阻断CTLA-4 受体受体增强增强 T cell 活化活化Korman,Peggs and Allison:Adv.In Immunol.2006;90:297-339 Ipilimumab：作用机理：作用机理T cellTCRCTLA4APCM
8、HCB7T-cell inhibitionT cellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell activationT cellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell potentiationIPILIMUMABblocksCTLA-4CD28CD28 1.IpilimumabNow being tested in phase III trials for NSCLC and for SCLC.Other open ipilimumab trials include:A phase II trial of ipilimumab plus chemotherapy before sur
9、gery for patients with NSCLC.A phase I trial of ipilimumab plus targeted therapies(erlotinib or crizotinib)for patients with stage IV NSCLC who also have EGFR or ALK mutations.A phase I trial of ipilimumab plus Gleevec(imatinib mesylate),a c-Kit inhibitor,for patients with advanced cancer,including
10、lung cancer.2.Tremelimumab Another antibody targeting the CTLA-4 molecule,is being tested in a phase II clinical trialCTLA-4 mAb主要内容主要内容1.免疫部分免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展：目前热门的免疫治疗进展：a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等)b.抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等）抗抗PD-L1(MPDL-3280A等）等）c.通过补体受体通过补
11、体受体3（CR-3）依赖性机制激活）依赖性机制激活:Imprime PGG2.新靶向药物和化疗的联合新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗联合化疗用于二线治疗 抗PD-1/PD-L1Ribas A.N Engl J Med 2012;366(26):2517-2519.抗抗PD-1 1.Nivolumab 2.Pembrolizumab(MK-3475)抗抗PD-1 1.Nivolumab 2.Pembrolizumab(MK-3475)Nivolumab:持久有效，里程碑意义的生存时间持久
12、有效，里程碑意义的生存时间MPDL3289A研究评价该药在研究评价该药在NSCLC治疗中治疗中“力挽狂澜力挽狂澜”19Nivolumab及PD-L1表达Scott J.Antonia et al.WCLC 2013 P2.11-035.这是一项开放标签的、多中心、多国家参及的随机试验结果这是一项开放标签的、多中心、多国家参及的随机试验结果.期中分析结果：期中分析结果：Nivolumab组患者的中位组患者的中位OS 为为9.2个月个月(95%CI:7.3,13.3)，多西他赛组为多西他赛组为6个月个月(95%CI:5.1,7.3)风险比风险比 0.59%CI:0.44,0.79,p=0.0002
13、5。IV期转移性的鳞状细胞癌 ECOG PS 0-1 EGFR阴性 ALK阴性 含铂方案化疗后进展75 mg/m2 多西他赛 q3w（N=137）3mg/kg Nivolumab q2w(N=135)OSOSR1:1(PD-1)-阻断抗体Nivolumab的最新进展的最新进展n因期中分析结果出色，施贵宝公司提前终止试验，美国因期中分析结果出色，施贵宝公司提前终止试验，美国FDA 2015年年3月月4日批准了日批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状细胞非小细胞肺癌期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状细胞非小细胞肺癌。抗抗PD-
14、1 1.Nivolumab 2.Pembrolizumab(MK-3475)疗效评估疗效评估n每每9周进行一次周进行一次n主要评估标准：主要评估标准：RECIST v1.1(独立中心评估独立中心评估)n次要评估标准：免疫相关疗效标准次要评估标准：免疫相关疗效标准(irRC)(研究者审查研究者审查)Rizvi NA,et al.2014 ASCO Abstract 8007.IV期NSCLC患者 ECOG PS 0-1 EGFR阴性 ALK阴性 PD-L1阳性1%无全身性类固醇治疗 无自身免疫性疾病 无或稳定的脑转移Pembrolizumab 10mg/kg q3wPembrolizumab 1
15、0mg/kg q2w疾病进展疾病进展R第一次给药的60天内强制性活检1:1(PD-1)-阻断抗体a包括确认和未确认缓解；b数据截止日期为2014年3月3日Garon EB,et al.2014 ESMO Abstract LBA43.Garon EB,et al.2014 ESMO Abstract LBA43.Garon EB,et al.2014 ESMO Abstract LBA43.Garon EB,et al.2014 ESMO Abstract LBA43.PD-L1强阳性：=50%的肿瘤细胞PD-L1弱阳性：1-49%的肿瘤细胞染色阴性为PD-L1无表达PD-L1强阳性患者较弱阳
16、性/阴性患者的PFS更长(HR=0.52;95%CI:0.33-0.80)PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的OS更长(HR=0.59;95%CI:0.35-0.99)Garon EB,et al.2014 ESMO Abstract LBA43.*仅列出了1-2级特定不良事件术语Rizvi NA,et al.2014 ASCO Abstract 8007.任何等级不良事件，发生率5%3-4级不良事件或不良事件导致停药nPembrolizumab毒性可耐受、可控nPembrolizumab一线治疗PD-L1+NSCLC的抗肿瘤活性稳健RECIST评估的ORR为26%，irRC评估的为47%
17、RECIST和irRC评估的缓解者中分别有100%和90%仍维持缓解(中位缓解持续时间仍未达到)RECIST和irRC评估的缓解者中分别有64%和86%仍接受治疗RECIST和irRC评估中位PFS分别为27周和37周n额外的50例既往未接受治疗的PD-L1+患者入组KEYNOTE-001研究，进行生物标记物验证部分的研究在最终分析时，总人群将采用临床试验检测的50%截点进行分析KEYNOTE-024比较pembrolizumab单独治疗及含铂类双药化疗对于既往未接受治疗的PD-L1+转移性NSCLC患者疗效的3期研究2014年9月开始进行招募KEYNOTE-010比较两个剂量pembroli
18、zumab及多西他赛对于既往接受治疗的NSCLC患者疗效的2/3期研究Rizvi NA,et al.2014 ASCO Abstract 8007.抗抗PD-L1 MPDL-3280A24周MPDL3280A(抗PD-L1)：Phase Ia(NSCLC)?疗效(研究者评估)：鳞癌及非鳞癌疗效相似RECIST 1.1(ORR)SD24周周PFS全组(n=175)21%19%42%NSCLC(n=53)23%17%45%非鳞癌(n=42)21%17%44%鳞癌(n=11)27%18%46%Soria JC,et al.2013 ESMO Abstract 3408.MPDL3280A Ia期(N
19、SCLC)：IHC亚组分析?疗效(研究者评估)：PD-L1表达及临床获益相关NSCLC人群(n=53)ORR%(n/n)PD%(n/n)IHC 3 83%(5/6)17%(1/6)IHC 2 和 3 46%(6/13)23%(3/13)IHC 1 31%(8/26)38%(10/26)合计 23%(12/53)40%(21/53)Soria JC,et al.2013 ESMO Abstract 3408.MPDL3280A最新进展最新进展n2015.5.13罗氏公司更新了一项试验结果，该试验有罗氏公司更新了一项试验结果，该试验有287名既名既往有过治疗的非小细胞肺癌患者参及，试验结果显示，及
20、那往有过治疗的非小细胞肺癌患者参及，试验结果显示，及那些以化疗治疗的患者相比，这款免疫治疗药物使那些有最高些以化疗治疗的患者相比，这款免疫治疗药物使那些有最高水平该生物标志物患者的死亡风险降低水平该生物标志物患者的死亡风险降低53%。n生存期的改善还可以在有较低生存期的改善还可以在有较低PD-L1水平的患者中观察到，水平的患者中观察到，但差异并不明显。但差异并不明显。“PD-L1表达越多，受益越大，表达越多，受益越大，”罗氏基因罗氏基因泰克单元的首席医疗官泰克单元的首席医疗官Horning如是称。在如是称。在5月月13日发布的科日发布的科学总结或摘要中，数据进行了更新，学总结或摘要中，数据进行
21、了更新，结果将在这个月底要召结果将在这个月底要召开美国临床肿瘤学会年会上公布。开美国临床肿瘤学会年会上公布。nMPDL3280A正被研究用于一系列不同类型癌症的治疗，该正被研究用于一系列不同类型癌症的治疗，该药物已被美国药物已被美国FDA授予突破性治疗药物资格。授予突破性治疗药物资格。主要内容主要内容1.免疫部分免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展：目前热门的免疫治疗进展：a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等)b.抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等）抗抗PD-L1(MPDL-3280A
22、等）等）c.通过补体受体通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活）依赖性机制激活:Imprime PGG2.新靶向药物和化疗的联合新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗联合化疗用于二线治疗 W.Engel-Riedel(Koln,Germany),F.Schneller(Munich,Germany),M.Wolf(Kassel,Germany),W.Schuette(Halle/Saale,Germany),J.Lowe(Eagan,United States of America),P.
23、Mattson(Eagan,United States of America),M.Gargano(Eagan,United States of America),M.L.Patchen(Eagan,United States of America),R.D.Huhn(Eagan,United States of America),A.Braun(Eagan,United States of America)W.Engel-Riedel et al.2014 ESMO,Abstract LBA32nImprime PGG 是一种新型的天然免疫细胞调节因子，可以通过补是一种新型的天然免疫细胞调节
24、因子，可以通过补体受体体受体3（CR-3）依赖性机制激活中性粒细胞，单核细胞和巨噬细）依赖性机制激活中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞对抗补体调理肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用。胞对抗补体调理肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用。期NSCLC既往未接受过治疗（n=92）紫杉+卡铂+贝伐单抗+Imprime PGG（n=61）紫杉+卡铂+贝伐单抗（n=31）2:1贝伐单抗+Imprime PGG维持治疗贝伐单抗维持治疗W.Engel-Riedel et al.2014 ESMO,Abstract LBA32主要终点：ORR次要终点：DCR，PFS，OS和安全性试验组对照组W.Engel-Riedel et a
25、l.2014 ESMO,Abstract LBA32研究结论：研究结论：Imprime PGG 联合贝伐单抗和化疗对于联合贝伐单抗和化疗对于晚期晚期NSCLC尚未显示优势尚未显示优势非小细胞型肺癌免疫治疗进展Cancer Control January 2013,Vol.20,No.1主要内容主要内容1.免疫部分免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展：目前热门的免疫治疗进展：a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等)b.抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等）抗抗PD-L1(MPDL-3280A
26、等）等）c.通过补体受体通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活）依赖性机制激活:Imprime PGG2.新靶向药物和化疗的联合新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗联合化疗用于鳞癌一线治疗:SQUIRE研究研究b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗：联合化疗用于二线治疗：REVEL研究研究 n主要终点：OSn次要终点：PFS、ORR、安全性n探索性终点：EGFR蛋白表达(IHC、H-评分)患者选择并非基于EGFR蛋白表达影像学肿瘤评估(研究者解读)：基线和每6周进行一次直到PD强制性进行组织收集Thatcher N,et al.2014 ASCO
27、Abstract 8008.入组标准IV期鳞状NSCLCECOG PS 0-2Gem-Cis+Neci q3w(n=545)Necitumumab 800mg D1,8健择 1250mg/m2 D1,8顺铂 75mg/m2 D1Gem-Cis q3w(n=548)健择 1250mg/m2 D1,8顺铂 75mg/m2 D1RNeci q3w Necitumumab 800mg D1,8PDPR/CR/SDPD1：1最多6个周期分层因素：ECOG PS(0-1 vs 2)地理区域(北美，欧洲和澳大利亚 vs 南美和印度 vs 东亚)PDEGFR抗体Thatcher N,et al.2014 AS
28、CO Abstract 8008.0020406080100481216202428323640时间(月)OS(%)1年OS2年OS47.7%42.8%19.9%16.5%Gem-Cis+Neci(n=545)中位OS=11.5个月(10.4-12.6)Gem-Cis(n=548)中位OS=9.9个月(8.9-11.1)HR=0.84(95%CI:0.74-0.96)P=0.012中位随访：Gem-Cis+Neci 25.2个月；Gem-Cis 24.8个月Thatcher N,et al.2014 ASCO Abstract 8008.Thatcher N,et al.2014 ASCO A
29、bstract 8008.Thatcher N,et al.2014 ASCO Abstract 8008.nSQUIRE研究是迄今规模最大的一项转移性鳞状NSCLC一线治疗的随机3期研究n研究达到其主要终点，OS显著改善n在各终点及预设亚组中观察到一致的结果，包括ECOG PS 2亚组nNecitumumab联合健择/顺铂治疗安全性可接受nSQUIRE研究是转移性鳞状NSCLC治疗领域的一项重要进展，在该领域过去二十年的进展非常有限Thatcher N,et al.2014 ASCO Abstract 8008.n主要终点：OSn次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局n分层因素：EG
30、FR PS 0 vs.1性别既往维持治疗人种Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.含铂化疗+/-维持治疗后IV期的NSCLC患者 允许既往贝伐珠单抗治疗 任何组织学类型 PS 0/1Ramucirumab 10mg/kg+多西他赛 75mg/m2 q3w(n=628)安慰剂+多西他赛 75mg/m2 q3w(n=625)R至疾病进展或无法耐受的毒性Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.PFS(%)
31、时间(月)RAM+DOC(n=628)中位PFS=4.5个月(4.2-5.4)PL+DOC(n=625)中位PFS=3.0个月(2.8-3.9)分层HR=0.762(95%CI:0.677-0.859)分层log-rank P0.0001002040608010061218243036Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.PFS(%)时间(月)RAM+DOC(n=465)中位PFS=4.6个月(4.3-5.5)PL+DOC(n=447)中位PFS=3.7个月(2.8-4.1)分层HR=0.74(95%CI:0.64-0.86)RAM+DOC
32、(n=157)中位PFS=4.2个月(3.6-5.4)PL+DOC(n=171)中位PFS=2.7个月(2.5-2.9)分层HR=0.76(95%CI:0.60-0.96)00204060801006121824300020406080100612182430PFS(%)时间(月)非鳞癌鳞癌Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.OS多因素COX回归分析：HR=0.81;95%CI:0.70-0.92,P=0.002OS(%)时间(月)RAM+DOC(
33、n=628)中位OS=10.5个月(9.5-11.2)PL+DOC(n=625)中位OS=9.1个月(8.4-10.0)分层HR=0.857(95%CI:0.751-0.979)分层P=0.0235002040608010061218243036Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.OS(%)时间(月)RAM+DOC(n=465)中位OS=11.1个月(9.9-12.3)PL+DOC(n=447)中位OS=9.7个月(8.5-10.6)分层HR=0.84(95%CI:0.71-0.98)RAM+DOC(n=157)中位OS=9.5个月(8.
34、0-10.8)PL+DOC(n=171)中位OS=8.2个月(6.3-9.4)分层HR=0.89(95%CI:0.70-1.15)002040608010061218243036002040608010061218243036时间(月)OS(%)非鳞癌鳞癌Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.TEAE=治疗相关不良事件nREVELREVEL研究满足主要终点，即研究满足主要终点，即OSOS改善改善n及及PL+DOCPL+DOC组相比，组相比，RAM+DOCRAM+DOC组显示出显著的组显示出显著的PFSPFS和和ORRORR改善改善n在大部分
35、亚组中，在大部分亚组中，OSOS和和PFSPFS的改善一致，包括鳞状和非鳞状的改善一致，包括鳞状和非鳞状组织学亚组组织学亚组n在在DOCDOC中增加中增加RAMRAM治疗，并未增加致死性治疗，并未增加致死性SAESAE和和AEAE。nREVELREVEL研究是首个表明在含铂类化疗进展的研究是首个表明在含铂类化疗进展的IVIV期期NSCLCNSCLC患者标患者标准化疗中增加新药物可改善生存的研究准化疗中增加新药物可改善生存的研究n基于基于REVELREVEL研究，美国研究，美国FDAFDA于于2014.12.142014.12.14批准其用于批准其用于治疗转移治疗转移性的非小细胞肺癌性的非小细胞
36、肺癌(NSCLC)。Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.n免疫治疗在治疗晚期免疫治疗在治疗晚期NSCLC患者中观察到较好的抗肿瘤活患者中观察到较好的抗肿瘤活性。性。n无论是抗无论是抗CTLA-4还是抗还是抗PD-1，PD-L1的药物试验均获得了的药物试验均获得了非常理想的临床获益，其中非常理想的临床获益，其中Nivolumab已被已被FDA批准用于晚批准用于晚期鳞状细胞性期鳞状细胞性NSCLC的治疗。的治疗。nNecitumumabNecitumumab联合健择联合健择/顺铂治疗肺鳞癌取得较大进展。顺铂治疗肺鳞癌取得较大进展。Ramucirumab+多西他赛已被批准用于治疗转移性非小细胞多西他赛已被批准用于治疗转移性非小细胞肺癌肺癌
