1、 第二十一章第二十一章 治疗充血性心力衰竭的药物治疗充血性心力衰竭的药物 医学院药理学教究室医学院药理学教究室 刘玉娥刘玉娥治疗充血性心力衰竭的药物1充血性心力衰竭（充血性心力衰竭（congestive heart congestive heart failure,CHFfailure,CHF）:在适当的静脉回流下，心排出量减少，在适当的静脉回流下，心排出量减少，不能满足机体需要的一种病理状态。不能满足机体需要的一种病理状态。实质：实质：超负荷心肌病超负荷心肌病治疗充血性心力衰竭的药物2一、影响心动功能的因素一、影响心动功能的因素 （一）心肌功能和结构变化（一）心肌功能和结构变化 1 1、心脏
2、功能变化、心脏功能变化 收缩功能障碍收缩功能障碍 心收缩性心收缩性，收缩成分收缩成分CHFCHF 舒张功能障碍舒张功能障碍 心室舒张受心室舒张受限和不协调，心室顺应性限和不协调，心室顺应性治疗充血性心力衰竭的药物32 2、心肌结构变化、心肌结构变化（1 1）心肌细胞调亡）心肌细胞调亡（2 2）心肌细胞外基质变化，）心肌细胞外基质变化，致心肌组织纤维化致心肌组织纤维化（3 3）心肌肥厚与重构）心肌肥厚与重构治疗充血性心力衰竭的药物4（二）神经内分泌变化（二）神经内分泌变化1.CHF压力感受器敏感性压力感受器敏感性，交感激交感激 活，活，NA。收缩小收缩小A、外周阻力外周阻力2.RAAS激活激活
3、促促NA、ALD、AVP释放释放 促生长，心肌重构促生长，心肌重构3.AVP、ET、TNF4.ANP作用作用，NO、PGI2治疗充血性心力衰竭的药物5（三）（三）受体信号转导的变化受体信号转导的变化 心肌心肌1-R下调下调 1效应效应1-R与与GS脱耦联，脱耦联，Gs （+）GRKs活性活性治疗充血性心力衰竭的药物6 心功障碍心功障碍 （收缩功能（收缩功能，舒张功能，舒张功能 ）输出量输出量 血管收缩血管收缩 神经激素神经激素 心肌心肌1R （RAS、CA）阻抗阻抗 水钠潴留水钠潴留 心缩力心缩力 顺应性顺应性 血容量血容量 后负荷后负荷 前负荷前负荷 心肌肥大、重构心肌肥大、重构 血管肥厚、
4、重构血管肥厚、重构 静脉淤血静脉淤血 回心血量回心血量 心功障碍的病理生理学与药物作用的环节心功障碍的病理生理学与药物作用的环节治疗充血性心力衰竭的药物7二、二、CHFCHF治疗的历史变革治疗的历史变革l2020世纪世纪2020年代洋地黄开始应用年代洋地黄开始应用1877-18871877-1887年年（一）（一）纠正血流动力学异常纠正血流动力学异常（2020世纪世纪 50 508080年代）年代）l194819481968 1968 强心苷、利尿药强心苷、利尿药l196919691978 1978 血管扩张药血管扩张药l197819781988 1988 新型正性肌力药新型正性肌力药治疗充血
5、性心力衰竭的药物8（二）修复衰竭心肌的生物学性（二）修复衰竭心肌的生物学性 质（质（90年代年代2001年）年）9090年代以来年代以来 ACEI、受体阻断药受体阻断药（三）逆转心肌异常（三）逆转心肌异常（2001年起）年起）1扩大、强化对心衰时激活的神经扩大、强化对心衰时激活的神经 激素激素-细胞因子的抑制细胞因子的抑制：ET、AVP、TNF 2基因治疗基因治疗治疗充血性心力衰竭的药物9三、药物治疗三、药物治疗CHFCHF的目的的目的l1 1改善血流动力学状况并尽快缓解改善血流动力学状况并尽快缓解症状。症状。l2 2防止心肌继续损害并延缓自然病防止心肌继续损害并延缓自然病程。程。l3 3降低
6、病死率，延长存活期。降低病死率，延长存活期。治疗充血性心力衰竭的药物10四、治疗CHF药物的分类(一一)正性肌力作用的药物正性肌力作用的药物 1、强心苷类药 地高辛 2、受体激动药:多巴酚丁胺 3、磷酸二酯酶抑制药:氨力农 4、钙增敏药:匹莫苯治疗充血性心力衰竭的药物11(二二)减负荷药减负荷药 1、利尿药 呋塞米、氢氯噻嗪 2、血管扩张药：硝普钠、肼屈嗪 3、钙通道阻滞药：氨氯地平(三)作用于RAAS的药物1、ACEI 卡托普利、2、AT1拮抗药 氯沙坦 (四)受体阻断药:普萘洛尔治疗充血性心力衰竭的药物12第一节正性肌力作用的药物第一节正性肌力作用的药物（一）强心苷类（一）强心苷类 具强心
7、作用的苷类化合物，具强心作用的苷类化合物，来源于植物。来源于植物。洋地黄洋地黄治疗充血性心力衰竭的药物13治疗充血性心力衰竭的药物14体内过程1、口服吸收生物利用度约60%80%。2、分布全身各组织浓度为肾胰肝骨骼肌脑。3、与血浆蛋白结合率达25%4、原形肾排出60%90%,约7%胆道排出.t1/2为36小时。治疗充血性心力衰竭的药物15l常用强心苷体内过程比较 分类 药物 口服吸收率 蛋白结合率 肝肠循环 主要消除方式 t1/2 慢效 洋地黄毒苷 90100 97 26 肝代谢 57日 中效 地高辛 5080 25 7 肾排泄 3336小时 速效 毒毛花苷K 310 5 少 肾排泄 21小时
8、治疗充血性心力衰竭的药物16药理作用与机制1.1.加强心肌收缩力加强心肌收缩力 特点特点:肌纤维缩短速度肌纤维缩短速度,使心肌收缩敏捷使心肌收缩敏捷,舒张期舒张期相对延长相对延长;不增加甚至降低衰竭心肌的耗氧量不增加甚至降低衰竭心肌的耗氧量;心排出量。心排出量。机制：机制：增加心肌细胞内可利用的增加心肌细胞内可利用的CaCa2+2+，使心肌收缩力增强。使心肌收缩力增强。治疗充血性心力衰竭的药物17治疗充血性心力衰竭的药物18注意l1.补补K+2.禁止与禁止与Ca2+同时静脉注射同时静脉注射治疗充血性心力衰竭的药物192、减慢窦性频率和抑制传导作用、减慢窦性频率和抑制传导作用(负性频率负性频率作
9、用作用)l机制:l直接抑制主动脉弓,颈动脉窦和心内压力感受器Na+K+ATP酶,增加敏感性,迷走神经活性增强,交感神经活性。治疗充血性心力衰竭的药物203、对心肌电生理特性的影响、对心肌电生理特性的影响（1）降低窦房结自律性 治疗量;兴奋迷走神经活性加速K+外流;（2）缩短心房有效不应期;(3)抑制房室传导;(4)提高普肯耶纤维自律性及缩短有效不应期治疗充血性心力衰竭的药物21对心肌电生理的作用 电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维 自律性 降低 增高 传导性 增高 减慢 减慢 有效不应期 延长 延长治疗充血性心力衰竭的药物22治疗充血性心力衰竭的药物234.血管血管l(1)直接收缩血
10、管l(2)增强迷走神径活性(强)(3)结果血管扩张治疗充血性心力衰竭的药物244.对肾脏的作用对肾脏的作用l （1）输出量增多,肾血流量和滤过率增加,尿增加.。（2）直接抑制肾小管Na+K+ATP酶,减少肾小管对Na+的再吸收,尿增治疗充血性心力衰竭的药物25 临床应用临床应用 l1.CHF1.CHF：l 收缩性心功能障碍。伴房颤的收缩性心功能障碍。伴房颤的CHFCHF最佳最佳l 优点：优点：作用较持久，可口服作用较持久，可口服,有神经有神经内分泌作用。内分泌作用。l 缺点：缺点：致细胞内钙超载，缺乏正性松致细胞内钙超载，缺乏正性松弛作用，不能降低病死率。弛作用，不能降低病死率。l 用法：每日
11、用法：每日0.1250.1250.25mg0.25mg，6 67 7日日达达CssCss治疗充血性心力衰竭的药物26 临床评价：临床评价：19971997年年DIG DIG（Digitalis Investigation Digitalis Investigation Group trialGroup trial）7788 7788例应用地高辛例应用地高辛0.25mg/d0.25mg/d，治疗，治疗28285858个月。随访个月。随访3.53.5年。年。地高辛能改善症状，降低再入院率，减少地高辛能改善症状，降低再入院率，减少CHFCHF恶化所致的病死率与住院率，但对总恶化所致的病死率与住院率，
12、但对总病死率无影响。病死率无影响。治疗充血性心力衰竭的药物272.2.某些心律失常某些心律失常:l(1)(1)心房颤动：心房颤动：抑制房室传导，使心房过抑制房室传导，使心房过多的冲动不能下传而减慢心室率。多的冲动不能下传而减慢心室率。l(2)(2)心房扑动：心房扑动：缩短心房肌缩短心房肌ERPERP，使房扑，使房扑房颤。房颤。l(3)(3)阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速治疗充血性心力衰竭的药物28强心苷不良反应l 1、心脏毒性反应：各种类型的心律失常 2、消化道症状：l 3、神经系统症状:头痛、眩晕、幻觉、视力下降、黄、绿视。治疗充血性心力衰竭的药物29用药护理要点用药护理要点l1、
13、药物相互作用l奎尼丁、胺碘酮、钙拮抗药、普罗帕酮提奎尼丁、胺碘酮、钙拮抗药、普罗帕酮提高地高辛血浓度。高地高辛血浓度。l苯妥英钠降低其血浓度。苯妥英钠降低其血浓度。l排钾利尿药致低血钾，加重其毒性。排钾利尿药致低血钾，加重其毒性。l2、安全性简评(1)中毒的预防治疗充血性心力衰竭的药物30 中毒救治中毒救治 1.1.停药停药 2.2.抗心律失常抗心律失常 过速型过速型 补钾补钾 苯妥英钠或利多卡因苯妥英钠或利多卡因 房室传导阻滞：阿托品房室传导阻滞：阿托品 3.3.地高辛抗体地高辛抗体：严重中毒用：严重中毒用 地高辛地高辛FabFab片段片段 80mg 80mg拮抗拮抗1mg1mg地高辛地高辛
14、治疗充血性心力衰竭的药物31洋地黄毒苷(digitoxin)作用特点1、作用、用途、不良反应防治与地高辛相同。2、为口服药，需先用全效量，再用维持量给药，现少用。治疗充血性心力衰竭的药物32去乙酰毛花（deslanoside西地兰）l 1、作用、用途、不良反应同地高 2、作用快、仅iv给药。3、用于治疗CHF的危急症状。4、先用全效量(化量)，再用维持量给药法。治疗充血性心力衰竭的药物33二、受体激动药受体l(一一)受体激动药受体激动药多巴胺及多巴胺及异波帕明特点及应用特点及应用 1、激动激动 D1、2、1、2、a1受体受体2、小剂量选译激动激动 D1、2受体受体3、大剂量激动激动 a1受体受
15、体4、适用于急性CHF治疗充血性心力衰竭的药物34多巴酚丁胺多巴酚丁胺l特点及应用特点及应用 1、1 受体激动药受体受体激动药受体 2、适用于心肌梗死后CHF患者治疗充血性心力衰竭的药物35受体部分激动药受体l扎莫特罗扎莫特罗特点及应用特点及应用1、受体部分激动药受体部分激动药(1)对轻度对轻度CHF,交感活性低者,激动激动受体受体(2)对重度对重度CHF,交感活性较高者,阻断受体受体(3)临床试用于轻度临床试用于轻度CHF,不适于重度不适于重度CHF治疗充血性心力衰竭的药物36三、磷酸二酯酶抑制药：氨力农、米力农、维司力农氨力农、米力农、维司力农特点及应用特点及应用 1、作用机理：抑制PDE
16、活性细胞内cAMP。2、iv给药只用于顽固性心衰的短期治疗。3、长期用药，病死率高。治疗充血性心力衰竭的药物37钙增敏药钙增敏药l匹莫苯和维司力农特点及应用特点及应用 1、作用机理：抑制PDE活性细胞内cAMP 2、增加肌钙蛋白对Ca2+的敏感性增加心肌收缩力3、避免或减少线粒体内Ca2+超负荷引起能量代谢障碍治疗充血性心力衰竭的药物38 笫二节笫二节 减负荷药减负荷药 一一、利尿药利尿药作用：作用：促促NaNa+、水排泄，、水排泄，体液量，体液量，心心 脏前、后负荷，消除静脉淤血及水肿。脏前、后负荷，消除静脉淤血及水肿。应用应用:轻度轻度CHFCHF噻嗪类。噻嗪类。中度中度CHFCHF呋塞米
17、口服或与氢氯呋塞米口服或与氢氯 噻嗪、螺内酯合用。噻嗪、螺内酯合用。严重严重CHFCHF静注呋塞米；静注呋塞米；ACEI+ACEI+螺内酯螺内酯螺内酯：醛固酮拮抗药螺内酯：醛固酮拮抗药治疗充血性心力衰竭的药物39 二、血管扩张药作用：作用：扩张静脉，扩张静脉，回心血量、回心血量、心前负荷、心前负荷、肺楔压及肺楔压及LVEDPLVEDP，缓解肺充血。，缓解肺充血。扩张动脉，扩张动脉，外周阻力，外周阻力，心后负荷、心后负荷、心排出量，心排出量，动脉供血。动脉供血。据病情选药。久用易耐受，多数不降低据病情选药。久用易耐受，多数不降低病死率。病死率。治疗充血性心力衰竭的药物40 常用扩血管药及特点常用
18、扩血管药及特点 药物药物 作用部位作用部位 动脉动脉 静脉静脉 硝酸酯类硝酸酯类 +肼屈嗪肼屈嗪 +-+-硝普钠硝普钠 +哌唑嗪哌唑嗪 +治疗充血性心力衰竭的药物41三、钙拮抗药1.短效钙拮抗药硝苯地平等 使CHF恶化.增加病死率。因抑制心脏收缩和反射兴奋交感神经,不适用。2、长效钙拮抗药氨氯地平 治疗时不伴有交感神经系统兴奋，可减低心肌肥厚，可用。治疗充血性心力衰竭的药物42lACEI(angiotension-converting ACEI(angiotension-converting enzyme inhibitor)enzyme inhibitor)：l卡托普利卡托普利(captop
19、ril)(captopril)l依那普利依那普利(enalapril)(enalapril)l雷米普利（雷米普利（ramiprilramipril）笫三节笫三节 作用于作用于RAASRAAS的药物的药物 一一.ACEI.ACEI拮抗药拮抗药治疗充血性心力衰竭的药物43治疗充血性心力衰竭的药物44治疗治疗CHF的作用机制的作用机制1.1.ACEACE，影响神经体液调节，影响神经体液调节（1 1）ACEACE，AngAng向向Ang Ang 转化，转化，血浆及组织中血浆及组织中AngAng浓度浓度，AngAng的作的作用用 。（2 2）CACA、AVPAVP、ETET释放释放（3 3）缓激肽降解，
20、并促缓激肽降解，并促NONO、PGIPGI2 2释释放。放。（4 4）醛固酮释放，醛固酮释放，水钠潴留。水钠潴留。治疗充血性心力衰竭的药物452.2.对血流动力学的影响对血流动力学的影响l（1 1）血管阻力，血管阻力，心排出量。心排出量。l（2 2）扩张冠状动脉，改善心功能：）扩张冠状动脉，改善心功能：冠脉血流，保护缺血心肌；冠脉血流，保护缺血心肌；左室充盈压、左室舒张末压及容积左室充盈压、左室舒张末压及容积,改善心舒张功能。改善心舒张功能。l（3 3）改善肾功能和肾小球滤过率：）改善肾功能和肾小球滤过率：肾血管阻力，肾血管阻力，肾血流，肾血流，肾肾 小球滤过率，小球滤过率，尿量。尿量。治疗充
21、血性心力衰竭的药物463.3.抑制心肌及血管重构抑制心肌及血管重构 小剂量即有效，治疗时间不少于半年小剂量即有效，治疗时间不少于半年 机制：机制：AngAng生成，阻断生成，阻断AngAng致肥厚、促生致肥厚、促生长及诱导原癌基因表达的作用。长及诱导原癌基因表达的作用。治疗充血性心力衰竭的药物47 临床评价临床评价 3939项项83088308例随机时照临床试验评价，例随机时照临床试验评价，ACEIACEI使使CHFCHF总死亡率降低总死亡率降低24%24%，显著改，显著改善心梗后善心梗后CHFCHF患者预后，缓解临床症状，患者预后，缓解临床症状，提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆提高运动耐
22、力，改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚。转心肌肥厚。ACEI ACEI可作为各型可作为各型CHFCHF的首选药，常与的首选药，常与利尿药，地高辛合用。利尿药，地高辛合用。治疗充血性心力衰竭的药物48 二二.血管紧张素血管紧张素受体（受体（ATAT1 1）拮抗药）拮抗药氯沙坦（氯沙坦（losartanlosartan）缬沙坦（缬沙坦（valsartanvalsartan）作用：阻止作用：阻止AngAng与与ATAT1 1结合结合.特点：特点：1 1、对、对ACEACE途径及非途径及非ACEACE途经产生的途经产生的AngAng均有拮抗作用。均有拮抗作用。2 2、不良反应少，不易致咳嗽，血管、不良反
23、应少，不易致咳嗽，血管神经性水肿。神经性水肿。治疗充血性心力衰竭的药物49第四节第四节 受体阻断药受体阻断药作用机制：作用机制：1.1.抗交感作用抗交感作用:CACA对心肌的损害对心肌的损害;抑制抑制RASRAS，心脏负荷心脏负荷;上调上调 受体，恢复其信号转导能力。受体，恢复其信号转导能力。2.2.抗生长、抗氧自由基抗生长、抗氧自由基 卡维地洛卡维地洛3.3.抗心律失常和抗心肌缺血抗心律失常和抗心肌缺血 治疗充血性心力衰竭的药物50适应症：适应症：所有所有NYHANYHA心功能心功能、级病情稳定，级病情稳定，LVEF40%LVEF10000,10000例例NYHANYHA心功能心功能、级患者
24、，长期应用级患者，长期应用 阻断剂治阻断剂治疗，死亡率降低疗，死亡率降低34%34%。治疗充血性心力衰竭的药物51用药注意事项：用药注意事项：1.1.选择合适的制剂选择合适的制剂 选择性选择性 1 1-R-R阻断剂美托洛尔、阻断剂美托洛尔、比索洛尔。比索洛尔。非选择性非选择性 兼兼 1 1-R-R阻断剂卡维地洛阻断剂卡维地洛 （carvedilolcarvedilol）治疗充血性心力衰竭的药物522 2、应用恰当的剂量、应用恰当的剂量 起始量必须极小。起始量必须极小。美多洛尔美多洛尔 12.5mg/d 12.5mg/d 比索洛尔比索洛尔 1.25mg/d 1.25mg/d 卡维地洛卡维地洛 3
25、.125mg/d,2 3.125mg/d,2次次/d/d 每每2 24 4周剂量加倍，达最大耐受量或目周剂量加倍，达最大耐受量或目标剂量后长期维持。标剂量后长期维持。治疗充血性心力衰竭的药物533 3、合用利尿药、合用利尿药、ACEIACEI、地高辛。、地高辛。4 4、密切观察可能出现的不良反应：、密切观察可能出现的不良反应：血流动力学恶化，心动过缓，低血压。血流动力学恶化，心动过缓，低血压。5 5、禁忌症：、禁忌症：支气管哮喘、心动过缓（心率支气管哮喘、心动过缓（心率 60 60 次次/分）、分）、度以上房室传导阻滞、度以上房室传导阻滞、低血压。低血压。治疗充血性心力衰竭的药物54 心衰的常
26、规治疗心衰的常规治疗过去过去:强心、利尿、扩血管强心、利尿、扩血管现在现在:以神经内分泌拮抗剂为主的三大类以神经内分泌拮抗剂为主的三大类 或四大类药物的联合应用或四大类药物的联合应用,即即利尿剂、利尿剂、ACEI ACEI、受体阻断剂受体阻断剂的联合应用，的联合应用，必要时再加地高辛。必要时再加地高辛。治疗充血性心力衰竭的药物55思考题l1、心功能不全时神经内分泌有那些变化？2、治疗心功能不全药物分几类？各类包括那些药物？3、阐述地高辛的主要作用及用途？治疗充血性心力衰竭的药物56l 4、叙述强心苷类药物正性肌力作用机制 5、强心苷类药物的主要不良反应及中毒解救？6、血管紧张素I转换酶抑制剂治疗心功能不全及逆转心室重构肥厚的机制 治疗充血性心力衰竭的药物57
