1、治疗药物的监测治疗药物的监测v治疗药物监测的定义v治疗药物监测的适应症v需进行TDM的主要药物v治疗药物监测常用标本v药物浓度测定常用技术v治疗药物监测在药学监护中的应用治疗药物的监测2一概念一概念 治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。治疗药物的监测3二、血（体液）药浓度与药物效应 无论是药物的治疗作用还是不良反应，从本质上说，都是通过药物和靶位上的受体等大分子物质
2、间的相互作用而产生的。这种相互作用符合质量作用定律，因此，药物效应是否出现及其强弱，取决于靶位的药物浓度。而靶位的药物浓度又可以通过血（体液）药浓度来反映。治疗药物的监测4 从理论上讲，通过从理论上讲，通过TDM工作测定血药浓度，并应用工作测定血药浓度，并应用药动学理论制定、调整剂量，制订个体化给药方案，对任药动学理论制定、调整剂量，制订个体化给药方案，对任何治疗药物都适用。但在实际工作中，不可能也没有必要何治疗药物都适用。但在实际工作中，不可能也没有必要这样做。某些药物如青霉素这样做。某些药物如青霉素G、多数维生素等，由于本身、多数维生素等，由于本身安全范围大，不易产生严重毒性反应；另一些药
3、物的治疗安全范围大，不易产生严重毒性反应；另一些药物的治疗作用本身所致的生理、生化实验室指标的改变，就是可靠作用本身所致的生理、生化实验室指标的改变，就是可靠的用药剂量判断指征，如用抗凝药肝素、双香豆素类时，的用药剂量判断指征，如用抗凝药肝素、双香豆素类时，对出、凝血功能的检测；此外，也出于经济上的考虑，并对出、凝血功能的检测；此外，也出于经济上的考虑，并非所有治疗药物均要进行非所有治疗药物均要进行TDM。治疗药物的监测5 治疗窗窄、安全性小的药物 尤其呈零级动力学消除的药物，有效量与中毒量十分接近，必须监测。如苯妥英钠，当机体对其消除能力达饱和时，任何微小剂量的增加都可引起血浓度的骤增而致中
4、毒。我曾遇到一例癫痫患儿，其一直口服苯妥英钠，血浓度稳定在，临床上控制满意。当患儿自行加量一次 时，其药物血浓度骤升至，很快出现共济失调等不良反应。治疗药物的监测6 诊断和鉴别中毒诊断和鉴别中毒 如在常规剂量治疗下，病人出现临床中毒症状时，需急测血药浓度。尤其中毒症状容易和疾病本身症状混淆的药物，如很多抗痫药物中毒时癫痫发作加重。用地高辛控制心律失常时，药物过量也可引起心律失常。所以应根据血药浓度确定是否为药物中毒，以便及时减量、停药或透析。治疗药物的监测7l用常规剂量或大于常用剂量仍不能控制疾病症状，用监测来鉴别是药量不足、药酶诱导、药物耐受还是中毒。l多药合并应用时 可在药动学和药效学各个
5、环节上发生药物相互作用，使保持稳定的血浓度不发生改变。l 对新病人尤其病情严重的病例 开始用药或更改药量前，要测药物的血浓度基线。规律服药后应测药物达峰时间、稳态血浓度及有效血浓度，作为长期治疗的参考指标。治疗药物的监测8l长期用药甚至终生服药治疗者 在漫长用药过程中，机体难免受疾病本身、应激等内外环境改变而使药物体内代谢发生变化。及时做可发现血浓度异常（如卡马西平的药酶自身诱导作用可令自身半衰期下降倍）。l鉴定依从性及药物质量的好坏。依从性指病人是否按时按量服药，依从性好与否是疗效好坏的基础。据统计，临床约有的患者用药依从性差，是鉴定依从性以及是否服用假药或劣药的最有利工具。治疗药物的监测9
6、l监测不明用药成分 我们发现有些服用“纯中药”患儿的血中，可以检测出种抗痫西药的血药浓度，有的已达中毒浓度。这是非常错误和危险的治疗，必须及时纠正。l特殊人群 新生儿、妊娠、老人、肝肾功能受损病人等，因为这些群体的药代动力学和药效动力学参数与健康成人是不一样的。治疗药物的监测10 除上述药效学或药动学原因外，当涉及某些医学法律问题时，TDM可提供客观依据。治疗药物的监测11四 需进行TDM的主要药物 分类 药品 强心甙:地高辛、洋地黄毒苷抗心律失常药:利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、乙胺碘呋酮、因卡胺等抗癫痫药:苯妥因铵、苯巴比妥、乙琥胺、卡 马西平、丙戊酸钠 受体阻断剂:普萘洛尔、美托洛尔、阿
7、替洛尔 平喘药:氨茶碱 抗抑郁药:丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等治疗药物的监测12四 需进行TDM的主要药物（续）分类 药 品 抗躁狂症药:碳酸锂 解热镇痛药:阿司匹林、对乙酰氨基酚 抗生素:庆大霉素、链霉素、卡那霉素、丁胺卡那、氯霉素、万古霉素等抗恶性肿瘤药:甲氨蝶呤等 免疫抑制剂:环孢霉素 FK506 利尿药:呋塞米（速尿）治疗药物的监测13 血清（浆）：血清（浆）：在药物的体内过程中，血浆中的药物（血药）起了中央枢纽的作用，可视做药物体内变化的一面镜子，因此有关药动学的资料几乎均是通过对血药的研究获取的。另一方面，绝大多数药物在达到分布平衡后，血药浓度和靶位药物浓度成比例，故也和效应间存在
8、量效依存关系。现已建立了不少药物的治疗血药浓度范围及中毒水平的群体资料，并且血液也易于采集。由于以上原因，血液是TDM工作中最常使用的标本。治疗药物的监测14l大多数药物在血液中都程度不等地和血浆蛋白形成可逆结合，显然游离药物浓度和效应间的关系更密切。笼统地测定包括与蛋白结合部分和游离部分的总血药浓度，并不能反映各种原因所致药物血浆蛋白结合率改变而产生的游离药物浓度变化。尽管直接测定游离血药浓度操作繁杂，在TDM工作中仍日益主张直接测定游离血药浓度，特别是血浆蛋白结合率高的药物。治疗药物的监测15l唾液：唾液：无损伤地采集，为病人乐意接受。与血浆相比，唾液中蛋白量甚少，并且为粘蛋白、淀粉酶、免
9、疫球蛋白等不与药物结合的蛋白质，因此唾液中的药物几乎均以游离态存在，并和血浆中游离药物浓度关系密切，用以反映靶位药物浓度较总血药浓度更适合。治疗药物的监测16l唾液pH波动在6.2-7.6范围内，平均约6.5。唾液pH的波动将导致与稳定的血浆pH间的差值变动，从而改变药物在两种体液间产生不稳定的解离度和分配比，即唾液药物浓度与血浆游离药物浓度比值出现波动。此外，唾液分泌量及成分受机体功能状态影响，若处于高分泌状态，将产生大量稀薄唾液，一些扩散慢的药物将难以和血药达分布平衡。治疗药物的监测17l尿：尿：尿液也可无损伤收集。尿中的药物除少数有机酸、碱类药可以在近曲小管被主动分泌入尿外，大多数药物（
10、游离部分）都是从肾小球以滤过方式，由血浆进入原尿中。随着尿液生成过程中的浓缩，尿药浓度逐渐升高，大多远远高出血药浓度，因此易于测定，这也是其优点。治疗药物的监测18l尿液生成不可能是均匀的，并且未考虑影响肾小管对药物重吸收的因素，特别是尿液pH改变对其中的药物解离度的影响所致被动扩散重吸收的变化。事实上，尿液pH随饮食成分、水电解质和酸碱平衡状态的改变而变化，可有较唾液pH更大的波动。因此，在TDM的实际工作中以尿为标本甚少。但对用作治疗泌尿道感染的药物，及可产生肾小管损害的药物，检测尿药浓度则有其特殊意义。治疗药物的监测19l此外，还有脑脊液，其它组织液也可作为测定标本。治疗药物的监测20
11、供计算个体药动学模型及参数监测、调整用药方案急性药物中毒的诊断及处理治疗药物的监测21 分析技术的革新、先进仪器的使用，使治疗药物监测的方法和品种得到很大的发展。20世纪60年代，曾将薄层分析、气相色谱用于体液分析。20世纪70年代，HPLC的普及和发展，气一质谱联用，测定 体内多种药物，进行定量、定性分析，以及放射免疫分析法(RIA)、均相酶免疫分析法(EMIT)已普遍应用于临床。20世纪80年代，荧光偏振免疫测定仪(TDx)分析法的应用，操作简便，测定结果快速、准确，且促进了TDM工作的深入发展。20世纪90年代，毛细管电泳、液一质谱(耶LCMS)联用。治疗药物的监测22TDXTDX血药浓
12、度监测仪血药浓度监测仪治疗药物的监测23治疗药物的监测25七药效学及血药浓度参考范围七药效学及血药浓度参考范围分类 名称 半衰期 有效浓度 测定方法强心甙类 地高辛36h 0.8-2.0ng/ml 免疫化学抗癫痫药 苯妥英成人：15-30h 10-20g/ml 光谱法、HPLC 儿童：12-22h 最小中毒浓度 及免疫化学法 25g/ml 苯巴比妥成人50-120h；10-40mg/L 同上 儿童40-70h 最小中毒浓度约 50mg/L 丙戊酸 成人；10-12h 50-100mg/L 同上 儿童：8-15h 卡马西平成人：10-30h；单一用药：4-12 同上 儿童：8-19h 合并用药：
13、4-10平喘药 茶碱 成人：3-13h；儿童及成人：10-20g/ml 儿童：3.5-6h 新生儿5-10g/ml；同上 最小中毒浓度成人20g/ml 新生儿15g/ml。治疗药物的监测26七药效学及血药浓度参考范围七药效学及血药浓度参考范围(续续)分类 名称 半衰期 有效浓度 测定方法氨基糖甙类 庆大霉素 1.5-2.7h 0.5-10g/ml，微生物法 最小中毒浓度:12g/ml抗心律失常药 普鲁卡因胺 2.7h 10-30 g/ml 光谱法、HPLC 最小中毒浓度：30g/ml 免疫化学法 利多卡因 1.8h 2-5g/ml 最小中毒浓度9g/m。同上三环类抗抑郁药 丙咪嗪 10-16h
14、 150-300*g/L，同上 中毒血清浓度500g/L 去甲丙咪嗪 13-23h 150-300g/L，同上 中毒血清浓度500g/L 多虑平 11-23h30-150g/L，同上 中毒血清浓度500g/L治疗药物的监测27环孢霉素A药效学及血药浓度参考范围 半衰期 血样 移植术后的份 0-3 3-6 6-12 12-24环孢霉素A 6.5-10h 单克隆全血 150-450100-300 75-200 50-150 （ng/ml）测定方法：HPLC及免疫化学法治疗药物的监测28l如果仅仅把测定的血药浓度代入现成的药代动如果仅仅把测定的血药浓度代入现成的药代动力学公式，是不能为病人求得一个合
15、适的给药力学公式，是不能为病人求得一个合适的给药方案的，只有在对患者的疾病、所用药物的性方案的，只有在对患者的疾病、所用药物的性质、个体对药物的反应等方面充分了解的基础质、个体对药物的反应等方面充分了解的基础上，借助于特定时间的血药浓度，利用临床药上，借助于特定时间的血药浓度，利用临床药代动力学的原则和公式为病人设计个体化给药代动力学的原则和公式为病人设计个体化给药方案，并且在实践中不断地加以完善，这就必方案，并且在实践中不断地加以完善，这就必须开展药学监护须开展药学监护(PC)。lPC的定义的定义是提供负责的药学治疗，获得确定是提供负责的药学治疗，获得确定的药物治疗结果，以提高病人的生活质量
16、。的药物治疗结果，以提高病人的生活质量。治疗药物的监测29病人，特别是危重病人的用药监护，包括临床抢救会诊。血药浓度监测结果的解释。个体化用药方案的制订。药物相互作用的影响。药品不良反应(ADR)的监察。新药临床的观察。合理用药的咨询。治疗药物的监测30lI 做好宣传，提高医护人员对做好宣传，提高医护人员对TDM的认识的认识l通过下临床宣传、讲课，使临床医生认通过下临床宣传、讲课，使临床医生认识到制订个体化给药方案的重要性及必识到制订个体化给药方案的重要性及必要性。要性。治疗药物的监测31lII 增进与病人的感情，使其接受用药指导增进与病人的感情，使其接受用药指导l我们一方面要鼓励病人战胜疾病
17、，更重要的是我们一方面要鼓励病人战胜疾病，更重要的是宣传血药浓度与疗效及不良反应的关系，提醒宣传血药浓度与疗效及不良反应的关系，提醒病人注意发病的诱因及其它情况，积极配合医、病人注意发病的诱因及其它情况，积极配合医、药人员治好疾病。合情合理的宣传会得到病人药人员治好疾病。合情合理的宣传会得到病人的信任，从而能获得病人的积极配合，增进的信任，从而能获得病人的积极配合，增进与与病人的感情，在此种情况下，指导病人用药就病人的感情，在此种情况下，指导病人用药就会获得显著的效果。会获得显著的效果。治疗药物的监测32lIII III 做好助手，协助临床医师解决用药做好助手，协助临床医师解决用药疑难问题疑难
18、问题 l了解病情，注重危重病人了解病情，注重危重病人。l了解用药情况，及时发现药物相互作用和不良了解用药情况，及时发现药物相互作用和不良反应。反应。l了解病情变化，及时协助医生修改用药方案了解病情变化，及时协助医生修改用药方案。l及时总结，向临床推广更合理的用药方案及时总结，向临床推广更合理的用药方案。治疗药物的监测33lIV IV 丰富知识，提高丰富知识，提高TDM水平水平 l临床药师的工作责任重大，任务艰巨，工作繁临床药师的工作责任重大，任务艰巨，工作繁琐，但对临床药师的要求又是比较高的，不仅琐，但对临床药师的要求又是比较高的，不仅要懂药学知识，还要懂得医学知识。因此必须要懂药学知识，还要
19、懂得医学知识。因此必须深入临床，一方面了解临床医师的需求，经常深入临床，一方面了解临床医师的需求，经常下科室讲解药物合理应用的有关知识；同时，下科室讲解药物合理应用的有关知识；同时，需要不断地向临床医师学习有关医学知识，便需要不断地向临床医师学习有关医学知识，便于交流和提高临床疗效的判别能于交流和提高临床疗效的判别能力；另外需要力；另外需要收集国内、国外有关资料，提高自己的知识水收集国内、国外有关资料，提高自己的知识水平。平。治疗药物的监测34l例，某男，20岁，一次口服100片苯巴比妥钠，12小时后发现，昏迷，5月11日进我院ICU病房，急查苯巴比妥钠血药浓度：122.42mg/L，中毒浓度
20、为50 mg/L。我们在结果报告单中提示：碱化血液可以使苯巴比妥迅速从组织特别是脑组织中移入血浆，从而排除体外。12日血药浓度：73.39 mg/L，尿液浓度80 mg/L；13日血药浓度：31.59mg/L，有意识；16日血药浓度：17.60mg/L。治疗药物的监测35l又例，患者女性，又例，患者女性，1616岁，患局限性癫痫，每日岁，患局限性癫痫，每日服用苯妥英服用苯妥英300mg300mg，丙戊酸，丙戊酸750mg750mg，患者出现眼，患者出现眼球震颤及共济失调，血清苯妥英浓度为球震颤及共济失调，血清苯妥英浓度为18mg/L18mg/L，丙戊酸为丙戊酸为50 mg/L50 mg/L，医
21、生问我们这两种药物都在，医生问我们这两种药物都在有效浓度范围之内，为什么会出现这种症状？有效浓度范围之内，为什么会出现这种症状？l我们翻阅了有关资料，给医生的解释：有可能我们翻阅了有关资料，给医生的解释：有可能是机体对苯妥英的消除能力在合并用药后处于是机体对苯妥英的消除能力在合并用药后处于饱和状态，被丙戊酸从血浆蛋白上取代下来的饱和状态，被丙戊酸从血浆蛋白上取代下来的游离的苯妥英不能及时被消除，使游离浓度增游离的苯妥英不能及时被消除，使游离浓度增加，而致中毒，血药浓度反映的是游离和结合加，而致中毒，血药浓度反映的是游离和结合型浓度的总和，是否考虑降低丙戊酸的用量。型浓度的总和，是否考虑降低丙戊
22、酸的用量。l逐渐减少其用量后，最后停用，中毒症状消失，逐渐减少其用量后，最后停用，中毒症状消失，并能有效地控制癫痫发作。并能有效地控制癫痫发作。治疗药物的监测36检查病人，明确诊断检查病人，明确诊断确定给药目的确定给药目的选择药物及给药方案选择药物及给药方案评价是否已获评价是否已获预期的治疗目的预期的治疗目的效果满意效果满意继续执行继续执行停止治疗停止治疗通过监测通过监测修修改改治治疗疗方方案案治疗药物的监测37必须强调指出，通过必须强调指出，通过TDMTDM指导临床用药时依据的指导临床用药时依据的有效治疗血药浓度范围及中毒水平，仅是根据群体有效治疗血药浓度范围及中毒水平，仅是根据群体资料获得的，并未考虑靶器官、组织或靶细胞对药资料获得的，并未考虑靶器官、组织或靶细胞对药物反应性的个体差异，以及同时使用的其他药物在物反应性的个体差异，以及同时使用的其他药物在药效学上的相互作用（协同或拮抗）。因此，判断药效学上的相互作用（协同或拮抗）。因此，判断病人药物治疗是否有效或发生毒性反应，绝不能仅病人药物治疗是否有效或发生毒性反应，绝不能仅拘泥于拘泥于TDMTDM结果，而应结合病人临床表面及其他有结果，而应结合病人临床表面及其他有关检查，综合分析才能作出正确结论。关检查，综合分析才能作出正确结论。治疗药物的监测38治疗药物的监测39
