1、消化系统药物治疗策略消化系统药物分类:(临床治疗目的)抗溃疡药止吐药助消化药肝胆疾病辅助治疗药消化系统解剖图消化系统解剖图3第一节 抗溃疡药(Anti-ulcer Agents)一、消化性溃疡一般将胃溃疡和十二指肠溃疡总称为消化性溃疡，有时简称为溃疡。临床症状:上腹疼痛、烧心、反胃、恶心、呕吐等。终至出血、梗阻或穿孔。4二、溃疡的发病原因1、胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降5HClH+K+Cl-K+Ca+cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ss2、幽
2、门螺旋杆菌感染6The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2005“for their discovery of the bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and peptic ulcer diseaseBarry J.MarshallJ.Robin Warren现已证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺旋杆菌引起的此前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。由于Barry Marshall和Robin Warren 1982年的发现,使得原
3、本慢性、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其它药物短期就可治愈的疾病。73、胃排空延缓、遗传等因素幽门螺旋杆菌感染与溃疡三、抗溃疡药物的分类1、抗酸药：碳酸氢钠/氢氧化铝等2、抑制胃酸分泌药3、抗微生物药物：阿莫西林等4、胃粘膜保护药 8抗胆碱能药抗胆碱能药H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂抗胃泌素药抗胃泌素药质子泵抑制剂质子泵抑制剂组组胺胺H2受体H H1 1受体受体H3受体分布在支气管和胃肠道平滑肌以及其它广泛组织和器官中；产生平滑肌收缩痉挛，毛细血管扩张，管壁通透性增加、腺体分泌增多而红肿等效应；分布在胃、十二指肠壁细胞膜；被组胺分子兴奋时，激活腺苷环化酶，产生环磷酸腺苷，与钙离子
4、激活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶；组胺作为神经递质，参与血压、心率和体温的控制。分布在中枢神经系统；一）H2 受体拮抗剂1、发展过程10早在20世纪40年代，发现组 胺涉及变态反应、损伤和胃 分泌的生理调节。11HNNNH212345抗组胺药物有效地减弱组胺 的许多反应，如抗过敏。(现在把这批抗组胺药叫 作H1受体拮抗剂)但不能 拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 ON.HCl苯海拉明H1和H2受体人们猜想：存在组胺受体的两个亚型。H2 受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关。1964年，以英国药物学家Black为首的研究 小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到 抑制胃酸分泌的药物。12
5、1313NHNNH3+NHNNH3+NHNNH3+NHNNH3+假想的H2受体拮抗剂N 胍基组胺的发现四年研究200多个组胺衍生物 发现N 胍基组胺有弱的抗H2受体作用证实了设想14HNNNHNH2NH2与其它药物的相互作用也较小生物利用度为静脉注射量的 70%H2受体拮抗剂的构效关系Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究,开发的me-too H2受体拮抗剂药物假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强；四年研究200多个组胺衍生物(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑发现N 胍基组胺有弱的抗H2受体作用一）H2 受体拮抗
6、剂拉呋替丁有H2受体拮抗、抗幽门螺杆菌和保护胃黏膜的作用。生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中咪丁硫脲的发现侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲 n拮抗作用较N胍基组胺强100倍，且选择性好 n口服无效 15HNNHNSHN咪唑衍生物的质点平衡组胺：1，4互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%）咪丁硫脲：阳离子(分子数为40%)1，4互变异构体最少 16NNHRHNNHRHNNR()12345123451,4 isomercation1,5 isomerHNNNH212345HNNHNSHN甲硫咪脲的发现假设：如果拮抗剂的优势
7、质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强；1，4互变异构体为组胺的优势质点 明确研究方向：通过基的变化，增加1，4互变异构体的量 17HNNHNSHNHNNSHNSHN甲硫咪脲甲硫咪脲生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势n体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍 n体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍 活性和安全性 都达到临床试验的要求在初步的临床研究中，观察到n肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止18HNNSHNSHNH2受体拮抗剂的构效关系二）质子泵抑制剂 Proton Pump Inhibitor体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍人们猜想：存在
8、组胺受体的两个亚型。在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解早在20世纪40年代，发现组1、抗酸药：碳酸氢钠/氢氧化铝等可用于增强免疫功能小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到合理药物设计(Rational Drug Design):在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构饱和水溶液呈弱碱性反应受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关。药物的大部分以原形随尿排出碳酸氢钠 增加钠、碱负担，胃胀，嗳气次磺酰胺的前药(prodrug)作H1受体拮抗剂)但不能饱和水溶液呈弱碱性反应西咪替丁问世用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基n减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副
9、作用都符合临床要求作为第一个H2受体拮抗剂药物，1976年在英国率先上市 19HNNSHNSHNHNNSHNNHNNmetiamidecimetidine西咪替丁的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。碳酸氢钠 增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳 酸 钙 便泌、高钙血症、乳碱中和症氧 化 镁 腹泻氢氧化铝 便泌、防碍 磷的吸收 2021胃溃疡的手术治疗药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物22西咪替丁的发现历程1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978西咪替丁CimetidineI 期临床英国上市美国上市项目启动第一个先
10、导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide231988年生理医学奖评价摘录However,the research work carried out by Black,Elion and Hitchings has had a more fundamental significance.While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products.They introduced a more rational approach based o
11、n the understanding of basic biochemical and physiological processes.合理药物设计(Rational Drug Design):在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构 西咪替丁N-甲基-N”-2-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基硫代-乙基-N-氰基胍N-Cyano-N-methyl-N-2-（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methylthio-ethyl guanidine24HNNSHNNHNN1、结构特征2、理化性质：碱性、水解性、鉴别碱性 pKa1(HB+n在稀矿酸中溶
12、解，稀氢氧化钠液中极微溶解 n饱和水溶液呈弱碱性反应 n用高氯酸的非水滴定来测含量 n水解 对湿、热稳定，过量的稀盐酸中缓慢水解25HNNSHNNHNNH2O胺甲酰胍HNNSHNNHHN胍26鉴别反应一胍基的鉴别:(硫酸铜氨水)西咪替丁西咪替丁盐酸胍盐酸胍27鉴别反应二含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸283、体内代谢口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的 70%n药物的大部分以原形随尿排出n12小时排除40-50%HNNSHNNHNNOHNNSHNNHNNOH294、临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效 中断用药后复发率高，需维持治疗
13、可用于增强免疫功能 305、副作用与雌激素受体有亲和作用 n长期应用可产生男子乳腺发育和 阳萎，妇女溢乳等副作用 n停药后可消失 316、与其它药物的相互作用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除 n如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等 雷尼替丁 Ranitidine第二个上市的H2受体拮抗剂N-甲基-N-2-5-(二甲氨甲基)-2-呋喃基 甲基 硫代 乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺 双键存在顺反异构体,同时存在互变异构体，其优势异构体为氮酸形式32OSNHNHNO2N12512OSNNHNNOHO雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究,开发的me
14、-too H2受体拮抗剂药物选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性33HNNSHNNHNNOSNHNHNO2N西咪替丁雷尼替丁34Ranitidine的作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效 副作用较西咪替丁小n无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小 35H2受体拮抗剂的构效关系NNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH2ONSSNNH2H2NNOSHNNHNOO五元杂环五元杂环脒脲基团脒脲基团其它H2受体拮抗剂拉呋替丁有H2受体拮抗、抗幽门螺杆菌和保护胃黏膜的作用。3
15、6ONHNOHOroxatidineNONHNSOOOlafutidine二）质子泵抑制剂 Proton Pump Inhibitor胃酸分泌原理示意图37HClH+K+Cl-K+Ca+cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵38质子泵抑制剂的作用特点1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中39NSNH2吡啶硫代乙酰胺NSHNN替莫拉唑NHNOSONOomeprazole奥
16、美拉唑苯并咪唑环、吡啶环、联结的亚砜基(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑401、结构特征NHNOSONO奥美拉唑的光学活性41SOR1R2硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性NHNOSONOS-isomer(esomeprazole)NHNOSONOR-isomer422、奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸不稳定 n应低温避光保存 NHNOSONO弱碱性弱酸性433、作用机制 Omeprazol Spiroderivate Sulfenic acidNNHNSOOOSNHNNHOOOH+(slowly)NHNONSOOHH2O +H2ONNNSOONHNONSOSE nzym Sulfenamide(Isomerengemisch)44NHNONSOSE nzym3、作用机制454、临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 n较西咪替丁强 5-8倍 n对胃及十二指肠溃疡疗效高n速效和长效 对卓、艾二氏综合症患者有效比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少 谢谢观看谢谢观看谢谢观看谢谢观看
