1、 滤泡性淋巴瘤 典型免疫表型：典型免疫表型：CD10+,CD23CD10+,CD23,CD20+,CD43-,CD5-,CD20+,CD43-,CD5-,周期周期素素D1-D1-分子遗传学检测分子遗传学检测:抗原受体抗原受体;bcl-2;bcl-2重排重排 细胞遗传学细胞遗传学/FISH/FISH检测检测:t(14:18):t(14:18)2021/4/272Adapted from Horning.Semin Oncol.1993;20(suppl 5):75.患者患者(%)年年1987-19961976-19861960-19751006040200800510152025302021/4
2、/273 无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存,原因：滤泡性淋巴瘤骨髓受累较多，化疗不能彻底清除骨髓中肿瘤细胞 化疗不能使bcl-2/IgH+细胞转阴，即不能获得分子学缓解 80-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待(watch&wait)，直至疾病进展2021/4/274免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤 是否可以提高临床疗效？#缓解率,尤其是完全缓解率#无进展生存/无事件生存,总生存 是否可以获得分子学缓解？是否有治愈的可能?2021/4/275 一线治疗 环磷酰胺 CHOP+利妥昔单抗 CVP+利妥昔单抗 F/FND+利妥昔单抗 利妥昔单抗维持治疗2021/4/276免疫
3、化疗可以显著延长初治FL患者的总生存 M39021研究:R-CVP vs.CVP GLSG(德国低度淋巴瘤研究组)2000研究:R-CHOP vs.CHOP M39023研究R-MCP vs.MCP2021/4/277M39021研究:CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计l321321位滤泡位滤泡性性 NHL NHL(IWF B,C,D)(IWF B,C,D)l IIIIV IIIIV期期l平均平均5353岁岁l未未接受过治疗接受过治疗l可可测量病灶测量病灶l组织组织学回顾学回顾随随机机CVP x 4 CVP x 4 周期周期(每每3 3周周)利妥昔单抗利妥昔单抗+CVP+CVP x
4、 4x 4周期周期 (每每3 3周周)再再分分期期CVP x 4 CVP x 4 周期周期(每每3 3周周)利妥昔单抗利妥昔单抗+CVP+CVP x 4 x 4 周期周期 (每每3 3周周)SD,PDSD,PD退出退出CR,PRCR,PR利妥昔单抗利妥昔单抗 375mg/m 375mg/m2 2 i.v.day 1 i.v.day 1环磷酰胺环磷酰胺 750mg/m 750mg/m2 2 i.v.day 1 i.v.day 1长春新碱长春新碱 1.4mg/m 1.4mg/m2 2 i.v.day 1 i.v.day 1强的松强的松40mg/m40mg/m2 2 p.o.days 15 p.o.
5、days 15 Marcus R,et al.Blood 2005;105:14172021/4/278Marcus R,et al.Blood 2005;105:1417CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:患者分析CVP (n=158)R-CVP (n=162)平均年龄平均年龄 5352IIIIV期期(%)9999 滤泡性滤泡性(%)1/2度度89903 度度89 LDH 升高升高(%)2626B症状症状(%)3240巨大包块巨大包块(%)4639结外病灶结外病灶 1(%)1717IPI 1(%)5452骨髓受累骨髓受累(%)64642021/4/279缓解率缓解率CVP,%(n=159)
6、R-CVP,%(n=162)p valueCR8 30 CRu3 11 (CR/CRu)10 41 p0.0001PR47 40 OR(CR+CRu+PR)57 81 p0.0001CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率Solal-Celigny,et al.Blood 2005;106:Abs.3502021/4/2710probabilityprobabilityR-CVP:R-CVP:中位中位 27 27 月月CVP:CVP:中位中位 6.6 6.6 月月p0.00011.01.00.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50.40.40.30.30.20.20.1
7、0.10 00 06 6121218182424303036364242484854546060月月 CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :治疗失败时间(TTF）(随访42月)Solal-Celigny,et al.Blood 2005;106:Abs.350延长延长2020月月 2021/4/2711probabilityprobability1.01.00.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50.40.40.30.30.20.20.10.10 006121824303642485460月月 CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:总生存率(OS)(随访42月)Solal
8、-Celigny,et al.Blood 2005;106:Abs.350p=0.03p=0.03CVP:71CVP:71R-CVP:83R-CVP:832021/4/2712CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:安全性Marcus R,et al.Blood 2003;102:28a(Abs.t 87)发生例数发生例数(%)CVP (n=158)利妥昔单抗利妥昔单抗CVP (n=162)血红蛋白减少血红蛋白减少3(1.9)1(0.6)粒细胞减少粒细胞减少23(14.5)39(24.0)血小板减少血小板减少02(1.2)白细胞减少白细胞减少14(8.8)19(12.0)感染感染7(4.4)7(
9、4.3)2021/4/2713CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:小 结 显著提高缓解率显著提高缓解率 显示生存益处显示生存益处 美罗华美罗华+CVP方案毒性低方案毒性低,且出现的时间短且出现的时间短 Marcus R,et al.Blood 2005;105:1417Solal-Celigny,et al.Blood 2005;106:Abs.350R-CVPCVPP值值ORR8157 0.0001CR4110 0.0001中位无失败生存中位无失败生存时间时间27月月6.8月月 p0.0001中位总生存时间中位总生存时间34月月15月月=0.032021/4/2714随机随机4 4-6 x
10、 CHOP-6 x CHOP 4 4-6 x-6 x 利妥昔单抗利妥昔单抗 +CHOP+CHOPCR,PRCR,PRCR,PRCR,PR随随机机干细胞移植干细胞移植 2xCHOP(+2xCHOP(+美罗华美罗华)+标准干扰素维持治疗标准干扰素维持治疗 2xCHOP(+2xCHOP(+美罗华美罗华)+)+强化干扰素维持治疗强化干扰素维持治疗2xCHOP(+2xCHOP(+美罗华美罗华)+)+标准干扰素维持治疗标准干扰素维持治疗60 60 岁岁 60 60 岁岁 GLSG2000研究:CHOP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:
11、Abs.3725-322021/4/2715 CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :缓解率Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32 CHOPCHOP (n=272)(%)(n=272)(%)R R -CHOP CHOP(n=28(n=284 4)(%)(%)p p value value CRCR完全缓解完全缓解 1717 2020 PRPR 部分缓解部分缓解 7474 7777 MRMR 微小缓解微小缓解 3 3 1 1 SDSD 疾病稳定疾病稳定 2 2 1 1 PDPD 疾病进展疾病进展 3 31 1 O OR R 总缓解总缓解 91
12、91 97 97 0.0050.005 2021/4/2716R-CHOPCHOP:中位中位 -未达到未达到CHOPCHOP:中位中位 -29-29月月p0.0001p0.0001CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :治疗失败时间(TTF）(随访2年)1.01.00.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50.40.40.30.30.20.20.10.10 0ProbabilityProbability0 01 12 23 3年年Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:Abs.3725-322021/4/2717CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性
13、淋巴瘤:生存率(OS)(随访2年)1 1.0 00 0.8.80 0.6.60 0.4.40 0.2.2年年R-CHOP(272/285):95%CHOP(249/272):90%0 01 12 23 34 45 5p=0.016p=0.016Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:372532ProbabilityProbability2021/4/2718随随机机化化CHOP MCP GLSG 1996研究研究GLSG 2000研究研究381 148 272 284 初治初治FL患者数患者数随随机机化化6-8 CHOP 6-8 CHOP+利妥昔单抗利妥昔单抗 Hi
14、ddemann W,et al.ASH2006;Abstract4832021/4/2719初治FL 患者数CR+PR%MR+SD%MCP148845CHOP381897CHOP 272916R-CHOP284963G L S G 19962000缓解率对比缓解率对比Hiddemann W,et al.ASH2006;Abstract4832021/4/2720治疗无失败时间对比治疗无失败时间对比Hiddemann W,et al.ASH2006;Abstract4832021/4/2721总生存时间对比总生存时间对比Hiddemann W,et al.ASH2006;Abstract4832
15、021/4/2722CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :小结Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32R-CHOPCHOPP值值ORR96900.005CR2017中位无失败生存时中位无失败生存时间间未达到未达到29月月 p0.00012年总生存率年总生存率95%90%=0.016 利妥昔单抗CHOP获得显著生存优势德国的低度淋巴瘤研究组(GLSG)推荐利妥昔单抗CHOP 是一线治疗FL的首选方案2021/4/2723利妥昔单抗利妥昔单抗 375mg/m 375mg/m2 2 IV d1 IV d1米托蒽醌米托蒽醌 8 mg/m IV d1
16、+2 8 mg/m IV d1+2氮芥氮芥 3 x 3mg/m PO d15 3 x 3mg/m PO d15强的松强的松 25 mg/m PO d15 25 mg/m PO d15 晚期晚期FL,IC FL,IC 和和MCL MCL 1818 75 75 岁岁 初治患者初治患者随随机机MCP x 6 MCP x 6 周期周期(每每 4 4 周周 1 1次次)利妥昔单抗利妥昔单抗+MCPx 6 MCPx 6 周期周期 (每每 4 4 周周 1 1 次次)再再分分期期MCP x 2 MCP x 2 周期周期(每每 4 4 周周 1 1次次)利妥昔单抗利妥昔单抗+MCPMCPx 2 x 2 周期周
17、期 (每每 4 4 周周 1 1次次)SD,PD SD,PD 退出退出CR,PRCR,PRFLFL予以干扰素维持治疗予以干扰素维持治疗M39023研究 MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤 :研究设计Herold M,et al.Ann Oncol 2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)2021/4/2724MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤:患者分析R-MCP(181)MCP(177)平均年龄平均年龄60(3378)57(3176)滤泡淋巴瘤滤泡淋巴瘤105例例96例例 套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤44例例46例例其他亚型其他亚型31例例32例例III/
18、IV期期10097Herold M,et al.Ann Oncol 2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)2021/4/2725MCP利妥昔单抗治疗初治 滤泡性淋巴瘤:缓解率 R R-MCP-MCP MCPMCP p p值值FLFL患者患者 n=105n=105n=96n=96ORR(%)ORR(%)92.492.4 75750.00010.0001CR(%)CR(%)49.549.5 25250.00010.0001Herold M,et al.Ann Oncol 2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)2021/4/2726MCP利妥昔单抗治疗
19、初治 滤泡性淋巴瘤:无进展生存率(PFS)(随访48月）1 1.0.00.0.75750.50.50.250.250 00 0 1010 2020 3030 4040 5050 6060(月月)R-MCP R-MCP 3 3年年 77.4%77.4%MCP MCP 3 3年年 44%44%R-MCP:R-MCP:中位中位 PFS PFS 未达到未达到MCP:MCP:中位中位PFS 29PFS 29月月p0.0001p0.0001probabilityprobabilityHerold M,et al.Ann Oncol 2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)R-MCP
20、R-MCP 4 4年年 7 71 1%MCP MCP 4 4年年 4 40 0%2021/4/2727MCP利妥昔单抗治疗初治 滤泡性淋巴瘤:总生存率(OS)(随访37月）1 1.0.00.0.75750.0.5 50.0.25250 0 0 0 10 10 20 20 30 30 40 40 50 50 60 60 (月月)R-MCP:R-MCP:中位生存未达到中位生存未达到MCP:MCP:中位生存未达到中位生存未达到P=0.014P=0.014 R-MCP R-MCP 3 3年年88%88%MCP MCP 3 3年年74%74%probabilityprobabilityHerold M,
21、et al.Ann Oncol 2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)R-MCP R-MCP 3 3年年8 87 7%MCP MCP 3 3年年74%74%2021/4/2728MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结 M39023M39023(利妥昔单抗利妥昔单抗+MCP)+MCP)试验再度证实了利妥昔单试验再度证实了利妥昔单抗抗+化疗一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果化疗一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果 M 39021-M 39021-利妥昔单抗利妥昔单抗+CVP+CVP,Marcus et al,Marcus et al GLSGGLSG2000 2000 利妥昔单抗利妥
22、昔单抗+CHOP+CHOP ,HiddemannHiddemann et al et al 利妥昔单抗利妥昔单抗+MCPMCP作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案 可使老年患者更加受益可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素以米托恩醌替代阿霉素)Herold M,et al.Ann Oncol 2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)2021/4/2729研究方案研究方案随访时间随访时间中位中位TTFOS R-CVP vs CVP42月月27月月:6.6月月(p 0.0001)(预估预估3年年)89%:81%(p=0.055)1R-CHOP vs
23、 CHOP18 月月未达到未达到:29月月(p 0.0001)(预估预估2年年)95%:90%(p=0.016)2R-MCP vs MCP37 月月54月：月：25月月(PFS)(p 0.0001)(3年年)88%:74%(p=0.014)33个显示免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存 的随机对照临床试验Herold M,et al.Ann Oncol 2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32Solal-Celigny,et al.Blood 2005;106:Abs.3502021/4
24、/2730 FLFL无标准话疗方案，但利妥昔单抗联合各种化疗方案都显示长期生存益处无标准话疗方案，但利妥昔单抗联合各种化疗方案都显示长期生存益处 历史数据显示化疗不能延长总生存，利妥昔单抗联合历史数据显示化疗不能延长总生存，利妥昔单抗联合CVP/CHOP/MCP CVP/CHOP/MCP 首次显示免疫化疗能够突破化疗的局限首次显示免疫化疗能够突破化疗的局限 利妥昔单抗联合各种化疗方案是利妥昔单抗联合各种化疗方案是FLFL一线治疗的首选一线治疗的首选 一线免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤 :总 结2021/4/2731 患者若要获得治愈，必须获得真正的完全缓解患者若要获得治愈，必须获得真正的完全缓解 既
25、往既往2020年年,发展了更为敏感的技术以检测少量的残余肿瘤细胞发展了更为敏感的技术以检测少量的残余肿瘤细胞 是否现在需要改变是否现在需要改变CRCR的定义，将分子学缓解包含在内的定义，将分子学缓解包含在内?是否治疗目的是获得是否治疗目的是获得“分子学分子学CR”,CR”,最终通过实现临床与分子学最终通过实现临床与分子学 的双重缓解以达到最终治愈的双重缓解以达到最终治愈?分子学缓解2021/4/2732 B细胞淋巴瘤中PCR可检测的标志物B B细胞淋巴瘤常见的染色体易位细胞淋巴瘤常见的染色体易位 t(14;18)t(14;18)滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤bcl-2+bcl-2+t(11;14)t
26、(11;14)套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤通过通过PCRPCR扩增，进行检测扩增，进行检测 滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤PCRPCR可检测的分子靶可检测的分子靶bclbcl-2/IgH:6580%-2/IgH:6580%无标志无标志:1015%:1015%VDJ+:1020%VDJ+:1020%2021/4/2733染色体染色体18q2118q21 (bcl-2(bcl-2基因基因)染色体染色体14q3214q32(IgH(IgH基因基因)MBRMBRt(14;18)t(14;18)bcl-2bcl-2JHJHmcrmcrVH DH JHVH DH JH14/18染色体易位-产生融合基因-导致bcl-
27、2+2021/4/2734Freedman A et al.Blood 1999;94:332533PCR阴性患者可获得长期生存1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 0ProbabilityProbability0 02 24 46 68 8101012121414年年PCR PCR PCR+PCR+2021/4/2735BMBMPBPB7676AtAtdiagnosisdiagnosis6666AfterAfterCHOPCHOPBcl-2/IgH+cellsBcl-2/IgH+cellsper million normal cellsper million nor
28、mal cellsN N6767AtAtdiagnosisdiagnosis6565AfterAfterCHOPCHOP3737AfterAfterrituximabrituximab3737AfterAfterrituximabrituximabp0.0001p0.000110106 610105 510104 410103 310102 210101 110100 010101110106 610105 510104 410103 310102 210101 110100 0101011p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001分别在诊断,CHOP
29、治疗后,利妥昔单抗治疗后的bcl-2/IgH+细胞的数量2021/4/2736利妥昔单抗与分子学缓解 定量检测定量检测bcl-2bcl-2/IgH+/IgH+细胞是评估疗效与判断是否可以达到治愈细胞是评估疗效与判断是否可以达到治愈的预测因素的预测因素 利妥昔单抗对于利妥昔单抗对于BMBM中中bcl-2bcl-2/IgH+/IgH+较高的患者可能尤其有效。较高的患者可能尤其有效。定量评估可帮助定量评估可帮助 明确是否患者适合以大剂量化疗作为起始治疗明确是否患者适合以大剂量化疗作为起始治疗获得临床和分子学缓解获得临床和分子学缓解,是滤泡性淋巴瘤治疗的主是滤泡性淋巴瘤治疗的主要目的要目的2021/4
30、/2737 滤泡性淋巴瘤为什么要开展维持治疗概念滤泡性淋巴瘤的自然病程滤泡性淋巴瘤的自然病程 反复复发或长期不缓解反复复发或长期不缓解治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短维持治疗的目的维持治疗的目的随时间的延长提高疗效随时间的延长提高疗效(PR(PR CR)CR)保持并延长缓解状态，提高总生存时间保持并延长缓解状态，提高总生存时间(OS)(OS)1 1 3 3彻底清除微小病灶彻底清除微小病灶(MRD),(MRD),延长无病生存时间延长无病生存时间(DFS)(DFS)1Gallagher C,et al.J Clin Oncol 1986;4:1470 802We
31、isdorf D,et al.J Clin Oncol 1992;10:942 73Montoto S,et al.Ann Oncol 2002;13:523 302021/4/2738 为什么只有利妥昔单抗适合开展维持治疗 防止复发防止复发,显著延长无病生存时间显著延长无病生存时间 长期使用安全性良好长期使用安全性良好 单药治疗，使用便利单药治疗，使用便利2021/4/2739利妥昔单抗维持治疗可以保持B细胞清除水平B B细胞计数细胞计数 x 10 x 106 6/L/L1201201001008080606040402020（月）（月）0 0 23235 59 91212B BA AA A
32、A AA AB BB BA AB BB BA=A=标准治疗标准治疗B=B=维持治疗维持治疗Ghielmini M,et al.Blood 2004;103:441623 2021/4/27401Ghielmini M,et al.Blood 2004;103:4416232Hochster HS,et al.Blood 2005;106:106a(Abstract 349)3van Oers MHJ,et al.Blood 2006研究组研究组患者患者诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗维持维持vs观察观察 无病生存时间无病生存时间SAKK 35/982初治初治/复发复发利妥昔单抗利妥昔单抗R-2
33、月月1次次EFS 1223 月月 ECOG 14964 初治初治CVPR-6月月4次次PFS 1561 月月EORTC 209815复发复发CHOP RR-3月月1次次PFS 1552 月月利妥昔单抗维持治疗滤泡性淋巴瘤:显著延长无病生存时间2021/4/2741免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤是否可以提高临床疗效？是否可以提高临床疗效？#提高缓解率提高缓解率,尤其是完全缓解率尤其是完全缓解率#延长无进展生存延长无进展生存/无失败生存无失败生存,总生存时间总生存时间是否可以获得分子学缓解？是否可以获得分子学缓解？#清除清除bcl-2+bcl-2+细胞细胞是否有治愈的可能是否有治愈的可能?#利妥昔单抗维持治疗,清除微小残余病灶,防止复发,延长无病生存时间2021/4/2742 患者患者 (%)198719961976198619601975 年年1008060402000510152025302000 2010滤泡性淋巴瘤治疗前瞻滤泡性淋巴瘤治疗前瞻?2021/4/2743谢 谢2021/4/2744
