1、炎炎夏日规范治疗炎炎夏日规范治疗1今天的话题今天的话题疼痛及常用阿片类镇痛药物概述疼痛及常用阿片类镇痛药物概述炎炎夏日，舒适镇痛的药物选择文献和临床观察解读舒适镇痛的要求方便方便快速快速安全安全高效广谱高效广谱 2癌痛的流行病学癌痛的流行病学在全球范围内，诸多癌症患者正在饱受疼痛的煎熬：1.EPIC Survey.2.Chin Med Sci.2001;16(3):175-8.EPIC：欧洲癌症及营养前瞻性调查研究3 食欲不振，营养不良 睡眠障碍，消瘦 工作能力下降或丧失 活动能力下降 免疫力低下，易感染 疾病进展 药物的依赖感，对家人过度依赖 丧失尊严 疼痛导致焦虑等负性情绪 痛域下降 疼痛
2、导致对肿瘤的过度医疗 浪费医疗资源加重疼痛感受疼痛恶性循环向亲友、环境辐射“痛苦”选择恰当的镇痛药物很重要！选择恰当的镇痛药物很重要！癌痛对患者的影响是恶性循环癌痛对患者的影响是恶性循环4治疗癌痛的目标治疗癌痛的目标有效控制疼痛有效控制疼痛无不可接受的副作用无不可接受的副作用使用方便使用方便依从性高依从性高提高生活质量提高生活质量李同度：疼痛的药物治疗5卫生部要求建立健全癌痛规范化治疗相关制度卫生部要求建立健全癌痛规范化治疗相关制度癌痛规范化治疗示范病房癌痛规范化治疗示范病房GPM672424小时内需要解救小时内需要解救药物药物 3 3次次疼痛治疗的目标：有效安全缓解癌痛疼痛治疗的目标：有效安
3、全缓解癌痛尽可能在尽可能在2424小时小时内控制疼痛内控制疼痛2424小时爆发性疼小时爆发性疼痛频率痛频率 3 3次次患者疼痛评分患者疼痛评分 3 3分分目标目标7内内 容容疼痛及常用阿片类镇痛药物概述疼痛及常用阿片类镇痛药物概述炎炎夏日，舒适镇痛的药物选择炎炎夏日，舒适镇痛的药物选择芬太尼贴剂转换为羟考酮缓释片后安全有效舒适镇痛的要求方便方便快速快速安全安全高效广谱高效广谱 8 舒适镇痛，我们需要的药物是舒适镇痛，我们需要的药物是 方便方便快速高效广谱安全9给药途径的选择给药途径的选择口服口服vs.贴剂贴剂 口服是癌痛治疗的最佳选择口服是癌痛治疗的最佳选择 能口服的患者尽量选择口服能口服的患
4、者尽量选择口服1.卫生部办公厅文件.卫办医政发2011161号l 口服给药为癌痛药物止痛治疗中最常见的给药途径，癌痛规范化治疗80%为口服首选1。各指南均推荐口服给药为治疗的最佳选择NCCN指南推荐羟考酮作为中重度癌痛治疗的一线药物；指南推荐羟考酮作为中重度癌痛治疗的一线药物；NCCN不推荐首选芬太尼贴剂，为二线用药！不推荐首选芬太尼贴剂，为二线用药！1011奥施康定符合口服首选，提高规范诊疗率奥施康定符合口服首选，提高规范诊疗率 奥施康定：奥施康定：口服缓释剂型，治疗癌痛的一线首选用药应用奥施康定临床获益：口服用药起效快速，容易调整剂量患者依从性好，避免贴剂回收的麻烦口服给药的优势：口服给药
5、的优势：口服给药是首选的给药途径简单、经济、易于接受血药浓度稳定及静脉注射同样有效更易于调整剂量和更有自主性11最佳镇痛药的选择取决于疼痛强度、现行的镇痛治疗和伴随疾病l 美国常用阿片类药物l 阿片类药物转换：镇痛和副作用之间更好的平衡l 不推荐用于癌痛的药物若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足 吗啡羟考酮 氢吗啡酮 芬太尼 丙氧氨酚 哌替啶 混合激动-拮抗剂 部分激动剂 安慰剂NCCNNCCN指南：合理选择阿片类药物指南：合理选择阿片类药物12 2000年到2003年，美国的毒品控制中心收到了250,000个电话
6、，都是关于对乙酰氨基酚中毒的事件 2003年，780,324例药物相关中毒事件发生在19岁以下的未成年人中 其中66,224例（8.5%）是由对乙酰氨基酚引起的为什么为什么NCCNNCCN不推荐对乙酰氨基酚？不推荐对乙酰氨基酚？在我国，对乙酰氨基酚做为非处方药也几近“滥用”状况13 l非甾类药物有封顶效应即非甾类药物有封顶效应即:有日限量有日限量,再增加剂量再增加剂量,不会增加不会增加疗效反而增加副反应疗效反而增加副反应l所以如果疼痛继续加重所以如果疼痛继续加重,需要换用或加用阿片类药物需要换用或加用阿片类药物 NSAIDNSAID镇痛剂量镇痛剂量14Ban Is Advised on 2 T
7、op Pills for Pain ReliefADELPHI,Md.A federal advisory panel voted narrowly onTuesday to recommend a ban on Percocet and Vicodin,two of the most popular prescription painkillers in the world,because of their effects on the liver.官方会议提出：泰勒宁（羟考酮+对乙酰氨基酚）和维柯丁（氢可酮+乙酰氨基酚），这两种常用的止痛药，由于他们对肝脏的损害，建议禁用By GARDIN
8、ER HARRIS Published:June 30,2009化疗、放疗造成药物性或放射性肝损伤；化疗、放疗造成药物性或放射性肝损伤；不少肿瘤不少肿瘤(如结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌如结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等等)易发生转移灶，虽无影像学证据但肝脏可易发生转移灶，虽无影像学证据但肝脏可能存在隐形癌细胞微小转移灶；能存在隐形癌细胞微小转移灶；肝癌患者肝癌患者50%80%伴有慢性肝炎或肝硬化病伴有慢性肝炎或肝硬化病史，多数患者长期肝功能不正常；史，多数患者长期肝功能不正常；有肝脏手术史者，可能因功能正常肝细胞数量有肝脏手术史者，可能因功能正常肝细胞数量明显减少而导致肝功能储备力下降；明显减少
9、而导致肝功能储备力下降；肝脏本身没有器质性改变者如由于心、肾、胆肝脏本身没有器质性改变者如由于心、肾、胆管、血管等器官的病变造成肝血流量的下降或管、血管等器官的病变造成肝血流量的下降或肝血流淤滞，间接造成肝功能损伤。肝血流淤滞，间接造成肝功能损伤。癌症患者的肝功能损害情况癌症患者的肝功能损害情况对乙酰氨基酚可以导致肝损害，对乙酰氨基酚可以导致肝损害，不适合长期用于癌痛患者不适合长期用于癌痛患者x15使用芬太尼贴剂容易遭遇的问题使用芬太尼贴剂容易遭遇的问题出汗出汗芬太尼贴剂芬太尼贴剂脱落脱落洗浴洗浴需要需要 特别小心特别小心标记时间标记时间贴片上需要贴片上需要标记时间才标记时间才能记住能记住皮肤
10、过敏皮肤过敏红、肿、痒红、肿、痒16l 皮肤部位-芬太尼贴剂贴在皮肤较厚处(80m)及平均厚度处相比，血浆浓度低1/3；贴在较薄部位(20 m)及平均厚度处相比血浆浓度高5倍1l 体温或外界温度 -温度增高可增加皮肤渗透性，增强芬太尼的代谢及消除2；-药代动力学模拟研究显示，患者体温40时，芬太尼血药浓度可升高约33%3l 皮肤水化程度、pH 值、种属及对贴膜加压等因素皆影响芬太尼经皮吸收而使药代学发生改变2l 贴前清洁皮肤时若使用肥皂、溶剂或洗涤剂，会影响药物吸收1，直接影响止痛效果1.任玉娥.中国疼痛医学杂志.2002;8(3):169-72.2.陈晓丹,中国医药导报,2011;8(12)
11、:8-9.3.罗素霞等.中国肿瘤临床.2000;27(11):878.2010 NCCN成人癌痛指南：发热或局部热疗(如烤灯、电热毯等)可加速芬太尼透皮贴剂的吸收，是使用芬太尼透皮贴剂的禁忌为什么避免首选芬太尼贴剂？为什么避免首选芬太尼贴剂？17 舒适镇痛，我们需要的药物是舒适镇痛，我们需要的药物是 方便方便快速快速高效广谱安全18羟考酮缓释片及硫酸吗啡控释片和芬太尼贴剂相比起效更快Sunshine A,et al.J Clin Pharmacol 1996;36:595-603Curtis GB,et al.Euro J Clin Pharmacol 1999;55:425-429硫酸吗啡控
12、释片羟考酮缓释片芬太尼贴剂起效时间(分钟)60分钟120720羟考酮缓释羟考酮缓释片片1 1小时内快速起效小时内快速起效1920羟考酮缓释片起效快、滴定快羟考酮缓释片起效快、滴定快Hongming Pan,et al.Clin Drug Invest 2007;27(4):259-67.起效时间完成剂量滴定(稳定的剂量水平)时间30.132.928.78.3015304560min44.937.58.88.802040601天2天3天其它 91.7%的患者服用羟考酮缓释片，在60分钟内起效 82.4%的患者在2天内完成剂量滴定前瞻性、开放式、多中心临床研究：216例中重度癌痛患者注：服用剂量为
13、10-320mg；89%的患者日服用量为10-30mg患者比例%患者比例%91.7%82.4%20芬太尼贴剂不适合滴定，芬太尼贴剂不适合滴定，使用繁琐使用繁琐 使用芬太尼贴剂时需先取下保护层，后将粘贴面均匀贴于皮肤上；贴前需以清水清洁并干燥皮肤1 对于长期大量使用芬太尼贴剂的患者，更换贴片的时间不易确切掌握，易引起血药浓度的波动 更换贴剂时，应另选部位，以免药物蓄积2 不可切开或分割，有破损的贴剂不可使用，因其可能导致药物异常释放21.陈晓丹,中国医药导报,2011;8(12):8-9.2.樊艳丽.药物不良反应杂志.2007;9(1):28-32.芬太尼贴剂半衰期长：平均为17小时(13-22
14、小时)1不适合滴定 2010 NCCN成人癌痛指南：芬太尼透皮贴剂不能用于快速滴定阿片类药物剂量，仅推荐在其他阿片类药物控制疼痛后使用；对于需要经常调整剂量的不稳定疼痛，不建议使用芬太尼透皮贴剂，仅阿片类药物耐受*的患者使用芬太尼透皮贴剂。*如果不耐受，不能立即用芬太尼贴剂21 舒适镇痛，我们需要的药物是舒适镇痛，我们需要的药物是 方便方便快速高效高效广谱广谱安全22羟考酮缓释片：对受体作用更强，对于内脏痛，神经病理性疼痛及骨转移患者疗效优于其它阿片类药物 应用羟考酮缓释片临床获益：覆盖WHO2、3阶梯，中度起始，全面镇痛足量羟考酮缓释片，对各种疼痛镇痛疗效好，安全性好羟考酮缓释片符合羟考酮缓
15、释片符合GPM的要求和目标的要求和目标2012版“欧洲癌痛的阿片类药物镇痛指南”指出低剂量第3阶梯药物(如吗啡或羟考酮)可作为第2阶梯的替代药物23羟考酮是羟考酮是和和双受体激动双受体激动1.Carl Rosow博士，卫生科学及技术部 阿片类镇痛药的药理学.2.Pierre J-M Rivire.Br J Pharmacol.2004 April;141(8):13311334.3.陈晓琳等，国际麻醉及复苏杂志.2008年12月第29卷第6期.4.薛庆生等，2006年中华医学会全国麻醉学术年会知识更新讲座5.Ref:Antagonists(e.g.Naloxone,Naltrexone)act
16、 at all receptors24奥施康定独特的药理特性有效成分：盐酸羟考酮控释技术：独特的ACROCONTINTM控释技术盐酸羟考酮盐酸羟考酮ACROCONTINTM技术技术奥施康定奥施康定25奥施康定独特奥施康定独特ACROCONTIN控释技术：双相释放控释技术：双相释放1h快速快速起效起效12h持续镇持续镇痛痛羟考酮羟考酮ACROCONTINTM技术技术奥施康定奥施康定261824例不同肿瘤类型患者的中至重度癌痛显著缓解Yu SY,et al.Oncology.2008,74(suppl 1):46-51.羟考酮缓释片对各种癌痛均有较好的疗效羟考酮缓释片对各种癌痛均有较好的疗效总有效
17、率(%)混合性肿瘤包括消化系统肿瘤、肺癌、泌尿生殖系统肿瘤等上述肿瘤中两种或两种以上的肿瘤消化系统肺癌泌尿生殖系统乳腺癌头颈部癌原发灶不明血液系统 骨软组织脑瘤 内分泌混合肿瘤其他2728 舒适镇痛，我们需要的药物是舒适镇痛，我们需要的药物是 方便方便快速高效广谱安全28羟考酮缓释片的不良反应可耐受羟考酮缓释片的不良反应可耐受Martin E.Hale,et al.The Clinical Journal of Pain.1999;15(3):179-83.双盲、交叉、对照研究：57例慢性中重度腰背痛患者分别给予羟考酮缓释和即释剂型，剂量滴定10天，双盲、交叉治疗4-7天除了便秘外，其余不良反
18、应发生率均随治疗时间的延长而下降除了便秘外，其余不良反应发生率均随治疗时间的延长而下降423234291538136360153045恶心嗜睡便秘滴定阶段10天(n=57)第一阶段(n=47)第二阶段(n=47)交叉治疗后患者比例%29Yu SY,et al.Oncology.2008,74(suppl 1):46-51.羟考酮缓释片无呼吸抑制及羟考酮缓释片无呼吸抑制及“成瘾成瘾”的发生的发生1824例患者应用羟考酮缓释片治疗中至重度癌痛不良反应小，且随时间减少(除便秘外)；无呼吸抑制及“成瘾”的发生结果显示：在所有不良反应中，便秘发生率最高（最高发生率为结果显示：在所有不良反应中，便秘发生率
19、最高（最高发生率为15%15%）；其次是恶）；其次是恶心、呕吐、头晕心、呕吐、头晕；无呼吸抑制及无呼吸抑制及“成瘾成瘾”的发生的发生Ref：2006年奥施康定上市后临床研究30为什么不提倡使用哌替啶？为什么不提倡使用哌替啶？哌替啶用于慢性癌痛会产生较严重不良反应！长期使用对人危害严重长期使用对人危害严重不符合三阶梯止痛原则不符合三阶梯止痛原则政府明令限制其生产、政府明令限制其生产、使用使用不符合全球麻醉药品消不符合全球麻醉药品消耗潮流，是落伍的产品耗潮流，是落伍的产品管理严格，严防流弊管理严格，严防流弊 镇痛作用仅为吗啡的1/10 半衰期长：体内代谢半衰期1318小时 作用时间短：2.53.5
20、小时。易产生“飘”的感觉，易产生依赖性。盐酸哌替啶代谢产物去甲哌替啶止痛作用很弱，但毒性增强了1倍，去甲哌替啶在体内半衰期长，约13-18小时，其毒性反应为：轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐重者：癫痫大发作正性频率：心率加快负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压31清除慢，反复使用易造成蓄积，毒性增加呼吸抑制时解救面临困难1.于世英.芬太尼缓释透皮贴剂J.中国新药杂志,1999,8(2):86-882.任玉娥,芬太尼缓释透皮贴剂的临床药理学,中国疼痛医学杂志,2002,8,(3):169-1723.衣淑珍.药物不良反应杂志.2010;12(6):433-4芬太尼半衰期长，蓄积导致的呼吸抑制解救困难芬
21、太尼半衰期长，蓄积导致的呼吸抑制解救困难半衰期较长，呼吸抑制严重者即使取下贴剂，存储于表皮的芬太尼仍能不断通过真皮进入血循环3芬太尼有效剂量难以迅速确定呼吸抑制逆转缓慢一旦发生呼吸抑制,立即停用芬太尼，给予呼吸支持，必要时用纳洛酮拮抗，由于半衰期较长,，呼吸抑制可能持续存在一段时间232芬太尼抑制呼吸中枢和引起肌肉僵直导致呼吸抑制芬太尼抑制呼吸中枢和引起肌肉僵直导致呼吸抑制呼吸抑制由受体介导，作为完全的受体激动剂，吗啡、芬太尼等阿片药物引起这一不良反应的机会更多，且表现出明确的剂量反应关系，在高剂量合并其他中枢神经系统抑制剂时甚至可以引起呼吸暂停。通气不足更常发生(美国说明书：癌痛治疗发生通气
22、不足的占2%，术后发生率4%)芬太尼导致呼吸抑制的机制及吗啡不完全相同1-抑制呼吸中枢-肌肉僵直2 安全性安全性羟考酮对呼吸中枢的双向作用羟考酮对呼吸中枢的双向作用 由由受体介导的中枢呼吸抑制可被受体介导的中枢呼吸抑制可被受体抵抗受体抵抗33芬太尼贴剂的安全性多次受到芬太尼贴剂的安全性多次受到FDA警告警告1.FDA.Safety Warnings Regarding Use of Fentanyl Transdermal(Skin)Patches EB/OL.US Food and Drug Administration.2005-07-15.www.fda.gov/cder/drug/av
23、isory/fentanyl.htm2.刘丽霞,张玉想,刘华琴.临床荟萃.2005;20(10):544.3.许关煜.中国处方药.2007;5:42-3.2005年FDA公共卫生公告：芬太尼透皮贴剂是强阿片类镇痛药，可能因过量使用而导致死亡12007年4月27日美国FDA再次就强效镇痛麻醉药芬太尼透皮贴剂安全性(防止死亡和其它严重副作用)问题发布公告，强调必须处方使用最低剂量32007年FDA34肝肾功能不全及老年患者，慎用或禁用肝肾功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼芬太尼1.任玉娥.中国疼痛医学杂志.2002;8(3):169-72.2.吕圭源主编.药理学.中国中医药出版社.2003;42
24、.3.樊艳丽.药物不良反应杂志.2007;9(1):28-32.肝肾功能不全及老年患者，慎用或禁用肝肾功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼，因为：芬太尼，因为：肝肾功能障碍影响皮肤渗透性、皮肤局部血流量、芬太尼蛋白结合率1，药物代谢和清除减慢2，增加药物蓄积和毒性 肝肾功能衰竭患者禁用1芬太尼 老年患者存在不同程度的器官功能退化，故芬太尼的清除率降低，半衰期延长。研究显示，芬太尼的不良反应发与高龄明显相关335芬太尼贴剂容易出现药物耐受芬太尼贴剂容易出现药物耐受/依赖依赖n阿片受体在激动剂长期作用下可出现脱敏阿片受体在激动剂长期作用下可出现脱敏(desensitization)、下调、下调(d
25、own-regulation)和内和内吞吞(internalization)。这是阿片类药（如吗啡、芬太尼）产生耐受和依赖的主要原因。这是阿片类药（如吗啡、芬太尼）产生耐受和依赖的主要原因。n体外实验表明，体外实验表明，芬太尼和吗啡会导致阿片受体数量芬太尼和吗啡会导致阿片受体数量 35和和9Zaki PA,et al.2000.Ligand-induced changes in surface mu-opioid receptor number:relationship to G protein activation?J Pharmacol Exp Ther,292:112734.对照组PTX
26、预处理组293-SF-MOR细胞经100ng/ml百日咳毒素（PTX）过夜预处理。百日咳毒素不会使阿片受体数量减少，该试验中用于标记阿片受体数量。*与对照组比较P0.05，*与埃托啡组比较P0.051M 10M 10M 10M 10M埃托啡 芬太尼 吗啡 丁丙诺啡 纳洛酮与对照组比较表面受体染色数量%用药后1小时的细胞表面阿片受体数量变化与对照组比较表面受体染色数量%1M 10M 10M埃托啡 丁丙诺啡 纳洛酮用药后18小时的细胞表面阿片受体数量变化36根据2009NCCN成人癌痛指南推荐：羟考酮缓释片及芬太尼贴剂等效转换剂量如下表所示羟考酮缓释片需在芬太尼透皮贴剂揭除18小时后服用NCCN成
27、人癌痛临床实践指南.2009年第一版PAIN-E3-3羟考酮缓释片及芬太尼贴剂的转换羟考酮缓释片及芬太尼贴剂的转换37芬太尼贴剂转换为羟考酮缓释片的研究芬太尼贴剂转换为羟考酮缓释片的研究研究背景及目的研究背景及目的Ravera E,et al.Aging Clin Exp Res.2011;23(5-6):328-32.研究背景：指南强调阿片类药物用于癌痛或非癌痛镇痛的安全性和有效性。世界卫生组织(WHO)指出：镇痛药物尽可能口服给药；欧洲肿瘤医学会(ESMO)建议：阿片类药物镇痛时应尽快起效；欧洲姑息治疗协会(EAPC)指出芬太尼透皮贴剂只在镇痛效果稳定的患者中使用。研究目的：阿片类药物经皮
28、给药镇痛后，对于疼痛未缓解或只有部分缓解的患者，使用羟考酮缓释片镇痛，评价其疗效及对生活质量的影响。本研究是一项开放性，多中心的观察性研究：41例持续性癌痛或非癌痛的患者，应用芬太尼贴剂镇痛5天后，转换成羟考酮缓释片持续镇痛21天。用数字评定量表(NRS)评估患者疼痛强度，评价其镇痛效果。38Ravera E,et al.Aging Clin Exp Res.2011;23(5-6):328-32.研究过程中，羟考酮缓释片剂量到第7天时增加至75.39mg，并持续到研究终点。治疗第7天时，患者疼痛强度下降了59.71%，治疗第21天时，患者疼痛强度下降了65.75%。芬太尼贴剂转换为羟考酮缓释
29、片的研究芬太尼贴剂转换为羟考酮缓释片的研究 换药后，患者疼痛强度明显下降换药后，患者疼痛强度明显下降39芬太尼贴剂转换为羟考酮缓释片的研究芬太尼贴剂转换为羟考酮缓释片的研究 患者认为羟考酮患者认为羟考酮(CR)更有效更有效及基线时认为经皮镇痛有效的7%的患者相比，换用羟考酮缓释片镇痛后，到达研究重点时，72.22%的患者认为羟考酮缓释片有效，19.44%的患者认为羟考酮缓释片非常有效。经皮镇痛换成口服奥施康定缓释片后，患者的满意度以及生活质量均有显著提高。Ravera E,et al.Aging Clin Exp Res.2011;23(5-6):328-32.4041经皮阿片类药物转换成口服
30、羟考酮缓释片(CR)后，镇痛效果显著。研究终点时，重度疼痛患者比例从56.10%下降至2.56%。Ravera E,et al.Aging Clin Exp Res.2011;23(5-6):328-32.芬太尼贴剂转换为羟考酮缓释片的研究芬太尼贴剂转换为羟考酮缓释片的研究 换药后，重度疼痛患者比例下降换药后，重度疼痛患者比例下降41奥施康定符合癌痛治疗目标奥施康定符合癌痛治疗目标口服首选奥施康定作为慢性疼痛一线首选口服首选奥施康定作为慢性疼痛一线首选42总总 结结 中国癌痛发生率高且控制不佳。癌痛严重影响患者生活质量，且是一个恶性循环的过程，选择恰当的镇痛药物很关键。羟考酮缓释片口服给药，满足方便、快速、高效广谱、安全性好等特点，是NCCN成人癌痛治疗指南推荐的中重度癌痛的一线治疗药物。芬太尼贴剂转换为羟考酮缓释片，转换方便，且转换后不影响疼痛控制。43癌痛的综合治疗癌痛的综合治疗44Thank You!Thank You!疼痛患者疼痛患者 可以无痛可以无痛把无痛的权利还给疼痛患者！把无痛的权利还给疼痛患者！45
