1、GERDGERD按需治疗研究进展按需治疗研究进展季锋 李治仝 郑州大学第一附属医院介入科（胃食管反流中心）目录目录GERD的定义及流行病学反流物在GERD发病中的作用胆汁在GERD发病中的作用黏膜保护剂在GERD按需治疗中的研究小结目录目录GERD的定义及流行病学反流物在GERD发病中的作用胆汁在GERD发病中的作用黏膜保护剂在GERD按需治疗中的研究小结GERD定义定义 胃食管反流病胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)系指胃肠内容物反流入食管系指胃肠内容物反流入食管,引起不适症状和引起不适症状和(或或)并发症的一种疾病。并发症的一种疾病。林
2、三仁等林三仁等,中国胃食管反流病共识意见中国胃食管反流病共识意见.胃肠病学胃肠病学,2007.12(4):p.233-239.GERD分类分类GERDGERD分类分类症状症状内镜检查内镜检查非糜烂性反流病（非糜烂性反流病（NERDNERD）+-糜烂性食管炎（糜烂性食管炎（EEEE）+/-+/-食管远端粘膜破损食管远端粘膜破损Barrett Barrett 食管（食管（BEBE）+/-+/-食管远端柱状上皮化生食管远端柱状上皮化生林三仁等林三仁等,中国胃食管反流病共识意见中国胃食管反流病共识意见.胃肠病学胃肠病学,2007.12(4):p.233-239.6.2%5.77%20.00%Chen
3、M,et al.Scand J Gastroenterol.2005;40(7):759-767Locke GR,et al.Gastroenterology 1997;112:1448-56.林三仁林三仁,等等.胃肠病学胃肠病学 2007 2(4):233-9 至少每周一次烧心和（或）至少每周一次烧心和（或）反流的发生率（反流的发生率（%）胃食管反流病（胃食管反流病（GERD）患病情况：）患病情况：胃食管反流症状发生率高胃食管反流症状发生率高7反流症状显著降低生活质量反流症状显著降低生活质量本研究共纳入本研究共纳入18 000例人群，来自中国北京、上海、广州、西安与武汉例人群，来自中国北京、
4、上海、广州、西安与武汉 5所城市。患者根据需要填所城市。患者根据需要填写总体情况量表与中国版的反流疾病量表（写总体情况量表与中国版的反流疾病量表（RDQ），其中反流症状的定义为可见烧心和），其中反流症状的定义为可见烧心和/或反流症状，或反流症状，中中/重度烧心和重度烧心和/或反流症状是指每周发生至少或反流症状是指每周发生至少1天。天。Wang,R.,et al.,Impact of gastroesophageal reflux disease on daily life:the Systematic Investigation of Gastrointestinal Diseases in
5、China(SILC)epidemiological study.Health and Quality of Life Outcomes,2010.8(1):p.128.SF-36维度维度生理功能生理功能生理职能生理职能躯体疼痛躯体疼痛总体健康总体健康社会功能社会功能情感职能情感职能精神健康精神健康活力活力P 无症状对照无症状对照 RE及及BE患者患者 NERD LA-C/D级级 LA-A/B级级 饭后及卧位更明显饭后及卧位更明显K.R.McQuaid,et al.Aliment Pharmacol Ther 2011;34:146165胆汁与酸混合反流损伤更重胆汁与酸混合反流损伤更重GadE
6、l-Hak,N.A.et al Bile reflux measurement and its contribution to the severity of reflux esophagitis.Saudi J Gastroenterol,2007.13(4):p.180-6.暴露于胆汁和胃酸的时间愈长，病变愈重暴露于胆汁和胃酸的时间愈长，病变愈重Gastroenterology,1996.111(5):p.1192-9.pH 4会增加游离胆汁酸的溶解度会增加游离胆汁酸的溶解度其致病作用可能显现，而目前体外研究多以结合胆汁酸为其致病作用可能显现，而目前体外研究多以结合胆汁酸为刺激物，未来研究
7、实验设计应予注意刺激物，未来研究实验设计应予注意K.R.McQuaid,et al.Aliment Pharmacol Ther 2011;34:146165目录GERD的定义及分类反流物在GERD发病中的作用胆汁在GERD发病中的作用黏膜保护剂在GERD按需治疗中的研究小结角化鳞状上皮角化鳞状上皮粘膜防御修复层次 上皮层屏障上皮层屏障粘膜血流粘膜血流免疫细胞免疫细胞-炎症反应炎症反应修复重建因子修复重建因子 Figure from Gastroenterology.2009 Nov;137(5):1776-84.理想的黏膜保护剂应做到攻防并举形成保护层，作为形成保护层，作为HCO3-储池储池
8、EGF，促进上皮修复，促进上皮修复1bFGF，促进新生血管形成，促进新生血管形成2前列腺素，改善粘膜血流前列腺素，改善粘膜血流3攻击因子攻击因子中和胃酸中和胃酸吸附胆汁酸吸附胆汁酸Tarnawski,A.S.,et al.,Antacid talcid activates in gastric mucosa genes encoding for EGF and its receptor.The molecular basis for its ulcer healing action.J Physiol Paris,2000.94(2):p.93-8.目前常用黏膜保护剂的作用特点药物药物抗酸作用
9、抗酸作用吸附胆汁作用吸附胆汁作用加强胃黏膜屏障作用加强胃黏膜屏障作用前列腺素类前列腺素类+硫糖铝硫糖铝+（PH4时作用减弱）时作用减弱）表皮生长因子表皮生长因子+铋剂铋剂+替普瑞酮替普瑞酮+吉法酯吉法酯+铝碳酸镁铝碳酸镁+1.朱国琴朱国琴,施瑞华施瑞华.胃粘膜保护剂的研究进展胃粘膜保护剂的研究进展.国际消化病杂志国际消化病杂志.2006(5):311-32.姒健敏姒健敏.胃黏膜保护剂的药理作用和应用评价胃黏膜保护剂的药理作用和应用评价.中华医学杂志中华医学杂志.2007 87(42):500-3铝碳酸镁1.N Bejoy,Hydrotalcite the clay that cures,Rso
10、nance,2001;Feb.:57-61.2.T Salifoglou,et al.Aluminum Metallotherapeutics,Metallotherapeutic drugs and metal-based diagnostic agents,2005:71-73.3.W Kurtz,et al.The effect of pH and amount of antacids on bile acid binding in a quasi-natural reflux milieu.Z Gastroenterol.1991 May;29(5):237-241 CO32-H2O基
11、本层发挥吸附作用基本层发挥吸附作用 吸附带负电荷的蛋白成分，如胃蛋白酶、幽门螺杆菌分泌的细胞毒素、胆汁酸成分等 附着在因粘膜受损部位，促进粘膜修复，发挥粘膜保护作用中间层具有缓冲作用，长时间维持胃内中间层具有缓冲作用，长时间维持胃内pH 4pH 4 防止过酸时胃蛋白酶活性增强，过碱时引起酸反跳 在粘膜表面形成粘液-碳酸氢盐屏障，增强粘膜防御因子铝碳酸镁l层状晶格结构释出OH-，即刻中和胃酸，维持胃液PH3-5生理范围1l层状晶格结构吸附胆汁酸，避免游离胆汁酸接触和损伤黏膜21.Lin,M.S.,P.Sun,and H.Y.Yu,Evaluation of buffering capacity
12、and acid neutralizing-pH time profile of antacids.J Formos Med Assoc,1998.97(10):p.704-10.2.许国铭主编许国铭主编.胆汁反流相关性疾病胆汁反流相关性疾病.上海科学技术出版社上海科学技术出版社.2002:P93.Lambrecht N,et al.Gut 1993,34:329337铝碳酸镁服用铝碳酸镁服用8 8小时后给予小时后给予无水酒精，黏膜损伤指数比无水酒精，黏膜损伤指数比盐水预处理组下降约盐水预处理组下降约6060铝碳酸镁服用铝碳酸镁服用1616小时后给小时后给予无水酒精，黏膜损伤指数予无水酒精，黏
13、膜损伤指数仍下降仍下降4040损损伤伤指指数数下下降降()达喜服用后灌注无水酒精时间（小时）达喜服用后灌注无水酒精时间（小时）铝碳酸镁无水酒精铝碳酸镁无水酒精胃黏膜保护作用持续至胃黏膜保护作用持续至服用服用8-16小时后小时后铝碳酸镁黏膜保护作用持续至服用铝碳酸镁黏膜保护作用持续至服用16小时后小时后铝碳酸镁快速缓解铝碳酸镁快速缓解GERDGERD烧心、反酸等症状烧心、反酸等症状本研究为公开、随机、平行对照研究，共纳入本研究为公开、随机、平行对照研究，共纳入5353例经内镜确诊的例经内镜确诊的0-10-1级级 GERD GERD 患患者，其中者，其中 26 26 例服用铝碳酸镁（例服用铝碳酸镁
14、（1000mg1000mg），），2727例服用法莫替丁（例服用法莫替丁（10 mg10 mg）。）。结果：结果：GERDGERD患者服用铝碳酸镁患者服用铝碳酸镁1010分钟后，烧心、腹痛以及反酸等不适症状可迅分钟后，烧心、腹痛以及反酸等不适症状可迅速缓解，持续速缓解，持续4545分钟，明显优于法莫替丁。分钟，明显优于法莫替丁。Med Sci Monit,2007;13(1):CR44-49铝碳酸镁治疗反流性食管炎的多中心临床观察铝碳酸镁治疗反流性食管炎的多中心临床观察 一项多中心随机对照临床研究一项多中心随机对照临床研究 内镜证实内镜证实RE的患者的患者（N=45）第第3-6周周第第1-2周
15、周试验组试验组（n=25）对照组对照组（n=20）铝碳酸镁铝碳酸镁1g qid p.o.奥美拉唑奥美拉唑20mg bid p.o.奥美拉唑奥美拉唑20mg qd p.o.内镜内镜24h胃胃内胆红内胆红素测定素测定内镜内镜24h胃胃内胆红内胆红素测定素测定铝碳酸镁多中心临床协作组铝碳酸镁多中心临床协作组,铝碳酸镁治疗反流性食管炎的多中心临床观察铝碳酸镁治疗反流性食管炎的多中心临床观察.中华内科杂志中华内科杂志,2001.40(l2):p.819-22.铝碳酸镁治疗铝碳酸镁治疗RERE多中心临床观察多中心临床观察铝碳酸镁显著减少食管胆汁铝碳酸镁显著减少食管胆汁反流反流胆红素吸收值0.14的总次数胆
16、红素吸收值0.14的总时间（%）P0.01P0.05%铝碳酸镁多中心临床协作组铝碳酸镁多中心临床协作组,铝碳酸镁治疗反流性食管炎的多中心临床观察铝碳酸镁治疗反流性食管炎的多中心临床观察.中华内科杂志中华内科杂志,2001.40(l2):p.819-22.铝碳酸镁治疗铝碳酸镁治疗RERE44铝碳酸镁治疗组大鼠胃液总胆酸含量及食管粘膜损伤指数明显降低铝碳酸镁治疗组大鼠胃液总胆酸含量及食管粘膜损伤指数明显降低胃液总胆酸含量（胃液总胆酸含量（mol/l）食管粘膜损伤指数指数食管粘膜损伤指数指数王天才王天才,等等,铝碳酸镁对反流性食管炎大鼠食道粘膜的保护机制研究铝碳酸镁对反流性食管炎大鼠食道粘膜的保护机
17、制研究华中科技大学学报（医学版）华中科技大学学报（医学版）,2003 32(2):171-7.（n=12）（n=12）（n=12）（n=12）P0.01P0.01NERDNERD的治疗目标的治疗目标1.林三仁，等林三仁，等.中国胃食管反流病共识意见中国胃食管反流病共识意见.胃肠病学，胃肠病学，2007,12(4):233-2392.Havelund,T.,et al.,Quality of life in patients with heartburn but without esophagitis:effects of treatment with omeprazole.Am J Gastr
18、oenterol,1999.94(7):p.1782-9.对于对于NERD患者而言，缓解症状患者而言，缓解症状,提高生活质量显得尤为重要提高生活质量显得尤为重要2GERD 的治疗目标为的治疗目标为缓解症状缓解症状治愈食管炎治愈食管炎提高生活质量提高生活质量预防复发和并发症预防复发和并发症1。中国胃食管反流病共识意见（中国胃食管反流病共识意见（2006）：）：初始治疗目标初始治疗目标维持治疗目标维持治疗目标45维持治疗维持治疗PPI原剂量或减量维持原剂量或减量维持 PPI间歇治疗间歇治疗 按需治疗按需治疗（on-demand）仅在出现症状时用药，仅在出现症状时用药，症状缓解后即停药症状缓解后即停
19、药亚太地区胃食管反流病的处理共识亚太地区胃食管反流病的处理共识.胃肠病学胃肠病学2008;13(7):411-36按需治疗是按需治疗是NERDNERD治疗的可行策略治疗的可行策略 按需治疗是按需治疗是NERD患者适当的现行治疗策略患者适当的现行治疗策略亚太地区胃食管反流病的处理共识指出：亚太地区胃食管反流病的处理共识指出：46按需治疗改善按需治疗改善NERDNERD患者的生活质量患者的生活质量 按需治疗可改善按需治疗可改善NERD及轻度食管炎患者的及轻度食管炎患者的HRQoL一项开放的观察性研究评价了按需治疗对一项开放的观察性研究评价了按需治疗对GERD患者健康相关生活质量（患者健康相关生活质
20、量（HRQoL）及患者满意度）及患者满意度的影响，共纳入的影响，共纳入17例例NERD及及38例轻度食管炎的例轻度食管炎的GERD患者，分别予雷贝拉唑患者，分别予雷贝拉唑20mg/d治疗治疗4周和周和8周，症状缓解或食管炎愈合后进入按需治疗。周，症状缓解或食管炎愈合后进入按需治疗。Ponce,J.,et al.,On-demand therapy with rabeprazole in nonerosive and erosive gastroesophageal reflux disease in clinical practice:effectiveness,health-related
21、quality of life,and patient satisfaction.Dig Dis Sci,2004.49(6):p.931-6.47按需治疗显著减少患者的治疗费用按需治疗显著减少患者的治疗费用 按需治疗的总费用显著低于按需治疗的总费用显著低于2周或周或4周间断治疗周间断治疗总费用（总费用（EURO）Meineche-Schmidt,V.,et al.,Costs and efficacy of three different esomeprazole treatment strategies for long-term management of gastro-oesophag
22、eal reflux symptoms in primary care.Aliment Pharmacol Ther,2004.19(8):p.907-15.一项前瞻性、开放、随机多中心研究共纳入一项前瞻性、开放、随机多中心研究共纳入1357例例GERD患者，比较了奥美拉唑按需治疗和患者，比较了奥美拉唑按需治疗和2周、周、4周间断性治疗的费用。周间断性治疗的费用。P0.001P0.0148目录GERD的定义及分类反流物在GERD发病中的作用胆汁在GERD发病中的作用黏膜保护剂在GERD按需治疗中的研究小结小结小结 酸及胆汁在酸及胆汁在GERDGERD中的致病作用中的致病作用化学性腐蚀？化学性腐
23、蚀？免疫介导的炎症反应免疫介导的炎症反应?T-cellT-cell IL-8IL-8、Cox2Cox2等炎性介质等炎性介质 ROSROS胆酸促胆酸促CDX2CDX2等肠化相关基因表达，与等肠化相关基因表达，与BEBE发生有发生有关关小结小结 黏膜保护剂在黏膜保护剂在GERDGERD治疗中的应用治疗中的应用粘膜保护剂可加强粘膜屏障，拮抗损害因子粘膜保护剂可加强粘膜屏障，拮抗损害因子特别地，铝碳酸镁（达喜）是较为理想的黏膜特别地，铝碳酸镁（达喜）是较为理想的黏膜保护剂，因而广泛应用保护剂，因而广泛应用 全面对抗全面对抗GERDGERD损伤因素，保护食管黏膜损伤因素，保护食管黏膜 迅速缓解迅速缓解GERDGERD烧心症状烧心症状 NERDNERD按需治疗和质子泵抑制剂等效，可以是一个按需治疗和质子泵抑制剂等效，可以是一个新选择新选择
