1、细菌耐药时代细菌耐药时代粒缺伴发热患者的经验性抗生素治疗思粒缺伴发热患者的经验性抗生素治疗思考考发布首份全球抗生素耐药报告发布首份全球抗生素耐药报告对抗生素耐药发出了最强警告对抗生素耐药发出了最强警告年月日，发布抗菌素耐药：全球监测报告年月日，发布抗菌素耐药：全球监测报告“如果没有众多利益攸关方的紧急协调行动，世界如果没有众多利益攸关方的紧急协调行动，世界就会迈向后抗生素时代，多年来可治疗的常见感染就会迈向后抗生素时代，多年来可治疗的常见感染和轻微伤痛可再一次置人于死地！和轻微伤痛可再一次置人于死地！”在耐药日益严峻的时代，粒缺伴发热适当起始治疗非常重要全球范围内耐药越来越严峻，菌比重增大，第
2、三代第全球范围内耐药越来越严峻，菌比重增大，第三代第四代头孢类抗生素单药治疗已不适合起始治疗四代头孢类抗生素单药治疗已不适合起始治疗,.()如何适当起始经验性抗生素治疗？参考权威指南选择起始经验性治疗方案根据我国临床情况适当起始经验性治疗根据微生物学检查结果调整起始治疗方案欧洲指南明确指出欧洲指南明确指出细菌耐药时代粒缺伴发热起始经验性治疗原则细菌耐药时代粒缺伴发热起始经验性治疗原则粒缺伴发热初始经验性治疗要基于以下两点：粒缺伴发热初始经验性治疗要基于以下两点：当地的致病菌及耐药流行病学特点当地的致病菌及耐药流行病学特点患者发生耐药菌感染及复杂疾病的危险因素患者发生耐药菌感染及复杂疾病的危险因
3、素,.()欧洲指南推荐高危患者采取降阶梯治疗作为起始经验性治疗策略降阶梯治疗：选择强效广谱覆盖致病菌的抗生素初始治疗降阶梯治疗：选择强效广谱覆盖致病菌的抗生素初始治疗高危患者高危患者复杂疾病复杂疾病已知耐药菌定植已知耐药菌定植既往耐药菌感染既往耐药菌感染耐药菌导致粒缺伴发热常见耐药菌导致粒缺伴发热常见药物方案药物方案碳青霉烯类单药治疗碳青霉烯类单药治疗抗假单胞菌的抗假单胞菌的内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类多粘菌素多粘菌素内酰胺类利福平内酰胺类利福平糖肽或新制剂早期覆盖耐药菌糖肽或新制剂早期覆盖耐药菌,.()碳青霉烯类药物广谱覆盖常见病原菌碳青霉烯类碳青霉烯类内
4、酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂制剂*第三、四代第三、四代头孢头孢菌菌菌菌菌菌大肠埃希菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌不动杆菌不动杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌厌氧菌厌氧菌*:包括包括内酰胺酶抑制剂复方制剂内酰胺酶抑制剂复方制剂:常见病原菌对不抗生素对的敏感率；根据热病抗菌谱比较结果总结，越多表明对抗生素敏感的病原菌越多，常见病原菌对不抗生素对的敏感率；根据热病抗菌谱比较结果总结，越多表明对抗生素敏感的病原菌越多，即抗生素的抗菌谱越广且抗菌活性越强即抗生素的抗菌谱越广且抗菌活性越强桑德福桑德福.热病热病.第版第版国内外众多权威指南推荐首选碳青霉素类指南指南碳青霉烯类碳青霉烯类内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制
5、剂第三、四代头孢第三、四代头孢欧洲细菌耐药时代粒缺伴发热诊疗指南推荐首选单药起始治疗哌拉西林他唑巴坦单药已不适合起始治疗推荐联合其他药物起始治疗单药已不适合起始治疗粒缺伴发热患者指南推荐首选单药起始治疗推荐首选单药起始治疗 中国粒缺伴发热指南推荐首选单药起始治疗推荐首选单药起始治疗推荐首选单药起始治疗粒缺减少的肿瘤患者指南推荐用于一线单药治疗推荐用于一线单药治疗头孢他啶不再是可靠经验性单药治疗头孢吡肟适合单药治疗，存在安全性怀疑和争论 粒缺伴发热指南推荐单药初始治疗推荐哌拉西林三唑巴坦单药初始治疗推荐单药初始治疗亚太粒缺伴发热指南推荐单药治疗或与氨基糖苷类联合推荐与氨基糖苷类联合治疗推荐单药治
6、疗或与氨基糖苷类联合,.().,.中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会.中华血液学杂志.().,.().褚倩,等.循证医学()指南指南碳青霉烯类碳青霉烯类欧洲细菌耐药时代粒缺伴发热诊疗指南推荐首选单药起始治疗粒缺伴发热患者指南推荐首选单药起始治疗 中国粒缺伴发热指南推荐首选单药起始治疗粒缺减少的肿瘤患者指南推荐用于一线单药治疗 粒缺伴发热指南推荐单药初始治疗亚太粒缺伴发热指南推荐单药治疗或与氨基糖苷类联合细菌耐药时代粒缺伴发热患者如何适当起始经验性抗生素治疗？参考权威指南选择起始经验性治疗方案根据我国临床情况适当起始经验性治疗根据微生物学检查结果调整起始治疗方案杆菌是我国血液科患者
7、感染主要致病菌杆菌是我国血液科患者感染主要致病菌年血液科医院感染病原菌检出率显示：血液科感染病原菌仍以革兰阴性杆年血液科医院感染病原菌检出率显示：血液科感染病原菌仍以革兰阴性杆菌为主菌为主大肠埃希菌大肠埃希菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 肠杆菌属肠杆菌属 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌 肠球菌肠球菌 株株王继军王继军 中国实验血液学杂志中国实验血液学杂志().革兰阳性菌革兰阳性菌革兰阴性菌革兰阴性菌真菌真菌感染比例感染比例28.2%59.8%12%大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌是血液科最常见致病菌铜绿假单胞菌是血液
8、科最常见致病菌 诊断学理论与实践()年至年血液科细菌菌种分布年至年血液科细菌菌种分布检出率检出率()22.216.2139.18.5大肠埃希菌表皮葡萄球菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌构成比构成比(%)碳青霉烯类对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌的抗菌活性强98.696.575.971.166.288.385.67375.965.95060708090100亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦头孢吡肟头孢吡肟头孢他啶头孢他啶大肠埃希菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌敏感率（）敏感率（）抗菌药物对大肠埃希菌抗菌药物对大肠埃希菌()、肺炎克雷伯菌、肺炎克雷伯菌()的敏感性
9、的敏感性中国感染与化疗杂志()年耐药监测报告碳青霉烯类对鲍曼不动杆菌具有较好的抗菌活性 36.132.717.725.725.701020304050亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦头孢吡肟头孢吡肟头孢他啶头孢他啶敏感率（）敏感率（）中国临床药理学杂志().株株卫生部全国细菌耐药监测网年度耐药监测报告抗菌卫生部全国细菌耐药监测网年度耐药监测报告抗菌药物对鲍曼不动杆菌的敏感性药物对鲍曼不动杆菌的敏感性碳青霉烯类对铜绿假单胞菌的抗菌活性较高 67.970.667.274.568.683.3020406080100亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦
10、舒巴坦头孢吡肟头孢吡肟头孢他啶头孢他啶哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦敏感率（）敏感率（）抗菌药物对铜绿假单胞菌的敏感性抗菌药物对铜绿假单胞菌的敏感性株株中国感染与化疗杂志()年耐药监测报告血液科细菌学特点血液科细菌学特点大肠埃希菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌菌占优势菌占优势鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌碳青霉烯类药物碳青霉烯类药物经验性抗生素治疗策略经验性抗生素治疗策略我国血液科细菌学特点适合应用碳青霉烯类起始治疗碳青霉烯类是我国粒细胞缺乏伴发热患者最主要的一线抗感染用药57%3%12%16%2%5%0%10%20%30%40%50%60%亚胺培南美罗培南喹诺酮
11、类头孢类内酰胺酶抑制剂碳青霉烯联合焦园园,等.中国药学杂志()头孢类：头孢呋辛、头孢哌酮舒巴坦、头孢他啶等；内酰胺酶抑制剂：哌拉西林他唑巴坦、哌拉西林舒巴坦研究纳入北京大学肿瘤医院出现粒细胞缺乏伴发热的住院患者例，例为高风险，例为低风险高风险粒细胞缺伴发热患者(例)用药情况构成比()碳青霉烯类有利于患者更及时获得恰当碳青霉烯类有利于患者更及时获得恰当抗生素治疗，显著降低死亡率抗生素治疗，显著降低死亡率 ,.;.图.碳青霉烯类和抗铜绿假单胞菌青霉素 治疗中性粒细胞缺乏伴发热的荟萃分析结果图.碳青霉烯类和抗铜绿假单胞菌青霉素治疗严重感染的荟萃分析结果细菌耐药时代粒缺伴发热患者如何适当起始经验性抗生
12、素治疗？参考权威指南选择起始经验性治疗方案根据我国临床情况适当起始经验性治疗根据微生物学检查结果调整起始治疗方案病情稳定极少需更改起始治疗方案，如更改应参考临床和微生物学结果 临床医生的判断对各种耐药菌风险因素的评估和治疗方案的调整至关重要 对病情稳定但有无法解释的持续发热患者，极少需要更换初始抗菌药物经验性治疗方案 更改初始抗菌治疗方案应在临床和微生物学资料指导下进行,.(),.()如何根据微生物学培养结果调整治疗方案？产的大肠埃希菌和克雷伯菌血液科大肠埃希菌和克雷伯菌属中血液科大肠埃希菌和克雷伯菌属中 产菌株检出率高，且逐年上升产菌株检出率高，且逐年上升 诊断学理论与实践()45.5%75
13、.9%75.9%30.5%40.1%40.1%010203040506070802009年年2010年年2011年年产产 细菌：年至年血液科细菌：年至年血液科大肠埃希菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌检出率检出率()碳青霉烯类对科产大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌保持强大的抗菌活性1001008.60082.710010046.50063.8020406080100亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南环丙沙星环丙沙星头孢吡肟头孢吡肟头孢他啶头孢他啶哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦产产ESBLs大肠埃希菌大肠埃希菌(n=104)产产ESBLs肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(n=58)敏感率（）敏感率（）.;(
14、).年月日到年月日通过微生物培养共确定例血流感染患者为产大肠杆菌引起的，年月日到年月日通过微生物培养共确定例血流感染患者为产大肠杆菌引起的，产产 大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌感染的患者分别为例大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌感染的患者分别为例、例、例、例、例 碳青霉烯类治疗产肠杆菌感染碳青霉烯类治疗产肠杆菌感染患者死亡率最低患者死亡率最低23 .;().调整治疗方案前死亡()确定产肠杆菌感染后天死亡()产肠杆菌感染，产肠杆菌感染，碳青霉烯类单药治疗是首选碳青霉烯类单药治疗是首选24 年在发表的一篇关于产肠杆菌感染治疗综述指出：肺炎、菌血症腹腔感染、复杂尿路感染类型一线用药备选用药社区感
15、染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南美罗培南阿米卡星.吕媛等.中国临床药理学杂志().;().;():如何根据微生物学培养结果调整治疗方案？耐药鲍曼不动杆菌耐药鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌如对碳青霉烯敏感，鲍曼不动杆菌如对碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯则首选碳青霉烯26版热病桑福德抗微生物治疗指南版热病桑福德抗微生物治疗指南版热病桑福德抗微生物治疗指南版热病桑福德抗微生物治疗指南版热病桑福德抗微生物治疗指南版热病桑福德抗微生物治疗指南,.()版热病桑福德抗微生物治疗指南：培养结果回报后的特异性治疗版热病桑福德抗微生物治疗指南：培养结果回报后的特异性治疗若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南若鲍曼不
16、动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南：医院获得性肺炎：医院获得性肺炎对于耐药鲍曼不动杆菌推荐在碳青霉烯类基础上对于耐药鲍曼不动杆菌推荐在碳青霉烯类基础上联合氨基糖苷类联合氨基糖苷类对耐药鲍曼不动杆菌在选择药物时还需要考虑足量治疗药物名称药物名称优点优点缺点缺点碳青霉烯类碳青霉烯类 碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的体碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性、实验室数据及临床用药外抗菌活性、实验室数据及临床用药经验显示，碳青霉烯类药物可用于鲍经验显示，碳青霉烯类药物可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗曼不动杆菌感染的治疗 鲍曼不动杆菌存在对碳青霉烯类鲍曼不动杆菌存在对碳青霉烯类耐药的菌株耐药的菌株舒巴坦及含
17、舒巴舒巴坦及含舒巴坦的合剂坦的合剂 舒巴坦为舒巴坦为内酰胺酶抑制剂，对鲍曼内酰胺酶抑制剂，对鲍曼不动杆菌具有很好的体外抗菌活性不动杆菌具有很好的体外抗菌活性 含舒巴坦的合剂含舒巴坦的合剂(如氨苄西林舒巴坦、如氨苄西林舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦)可用于鲍曼不动杆可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗菌感染的治疗 舒巴坦合剂的抗菌活性主要来自舒巴坦合剂的抗菌活性主要来自舒巴坦，氨苄西林或头孢哌酮并舒巴坦，氨苄西林或头孢哌酮并不能增强舒巴坦的抗菌活性不能增强舒巴坦的抗菌活性 近年来，鲍曼不动杆菌对舒巴坦近年来，鲍曼不动杆菌对舒巴坦的耐药性也逐渐增加的耐药性也逐渐增加 对于耐药鲍曼不动杆菌，舒巴坦对于
18、耐药鲍曼不动杆菌，舒巴坦的给药剂量需达天的给药剂量需达天(临床中使用含临床中使用含舒巴坦的合剂治疗时，舒巴坦的舒巴坦的合剂治疗时，舒巴坦的最大给药剂量为每日最大给药剂量为每日).;().汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社年第一版人民卫生出版社年第一版鲍曼不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦的耐药性也逐渐增加0 20 40 60 80 100 04-05年2007年2009年2010年2011年2012年耐药率敏感率百分比百分比()王 瑶,等.中国感染与化疗杂志()习慧明,等.中国感染与化疗杂志()张辉,等.中国感染与化疗杂志()张辉,等.中国感染与化疗杂志()年中国 鲍曼不动杆
19、菌耐药性分析如何根据微生物学培养结果调整治疗方案？如果发现耐药铜绿假单胞菌，需要在碳青霉烯类基础上联如果发现耐药铜绿假单胞菌，需要在碳青霉烯类基础上联合氨基糖苷类合氨基糖苷类耐药铜绿假单胞菌耐药铜绿假单胞菌,.()如何根据微生物学培养结果调整治疗方案？如果培养结果中发现或，需在碳青霉烯类需要联合可覆盖菌如果培养结果中发现或，需在碳青霉烯类需要联合可覆盖菌的抗菌药物的抗菌药物：加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素：加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素：加用利奈唑胺或达托霉素：加用利奈唑胺或达托霉素,.()不同的抗菌药物对产细菌的耐药性存在差异产是导致大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌对内酰胺类抗生素
20、耐药的主要机制之一，可使细菌对青霉素类、头孢菌素和氨曲南在内的大多数内酰胺类抗菌药物均耐药碳青霉烯类抗生素由于其有别于青霉素类的青霉烷环，对细胞壁外膜有较好的穿透性汪复 等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社年.产不动杆菌属对亚胺培南低耐药抗生素()(鲍曼不动杆菌)阳性(醋酸钙不动杆菌)阳性头孢他啶阿米卡星妥布霉素亚胺培南美罗培南比阿培南多利培南帕尼培南抗生素敏感性 ,.().暴露于不同抗生素抑制浓度后的 表达没有明显差异暴露于亚抑制浓度、和高抑制浓度抗生素后 的表达情况暴露于抗生素后，的表达仅有细微改变，特别是国内耐药常见的铜绿和肺克。横向看，与其他类型的抗生素对这些菌株耐药表达没有明显差异，
21、因此亚胺培南的暴露导致流行严重的说法没有依据注：与未处理的对照组相比（值设为），的表达量增加了数倍。,亚胺培南;,美罗培南;,厄他培南;,多利培南;,哌拉西林他唑巴坦;,头孢他啶;,头孢吡肟;,环丙沙星;,庆大霉素;替加环素;,阿奇霉素。,未测定；：表示与对照组相比无改变,.().抗生素应用与细菌耐药：复杂的关系代头孢肺炎克雷伯菌肠杆菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌氟喹诺酮碳青霉烯类.;:.,.().().,.。.,.().,.().,.().().,.头孢菌素类药物的用量与菌的耐药率相关年度头孢菌素类万日肺炎克雷伯菌耐药率()菌平均耐药率()年年年年年药物总用量限定日剂量对天津市第一中心医院 年抗
22、菌药物消耗量与全院同期细菌耐药性进行分析孙源等.中国药房()氟喹诺酮类和头孢类抗生素应用是对碳青霉烯类抗生素不敏感的重要因素 对株从未使用过碳青霉烯治疗的住院患者分离出的碳青霉烯类不敏感铜绿假单胞菌的分析显示 例患者仅接受过内酰胺类抗生素类治疗 例患者仅只接受过氟喹诺酮类治疗 例患者既接受过氟喹诺酮类治疗又接受过内酰胺类抗生素治疗辜依海.中华检验医学杂志.()产克雷伯菌发生率的增加与三代头孢菌素使用率增加相关 每个床位抗生素的日限定剂量 发生率代头孢的使用量产肺炎克雷伯杆菌的发生率 ,.().哌拉西林他唑巴坦的用量与菌耐药率相关研究结论周庆涛等 铜绿假单胞菌对哌拉西林他唑巴坦的耐药率与其显著相
23、关(，)头孢他啶的耐药率与哌拉西林他唑巴坦的呈显著正相关(，)马晓鹏等 铜绿假单胞菌对对头孢他啶、头孢曲松的耐药率与哌拉西林他唑巴坦用量的相关性有统计学意义杨华等 大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌对哌拉西林他唑巴坦的耐药率与(、)肠杆菌及非发酵菌对头孢呋辛的耐药率与哌拉西林他唑巴坦的相关张芜等 铜绿假单胞菌哌拉西林他唑巴坦的耐药率与正相关().周庆涛等.国际呼吸杂志().马晓鹏等.中国药房().杨华等.中国当代医药().张芜等.中国药房()头孢哌酮舒巴坦的用量与菌的耐药率显著相关研究结论胡杨敏等 头孢哌酮舒巴坦的增长，铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌对其耐药率分别增长
24、、和 头孢他啶和头孢曲松的耐药率也明显增长张芜等 铜绿假单胞菌对头孢哌酮舒巴坦的耐药率与正相关().胡杨敏等.中国抗生素杂志().张芜等.中国药房()耐药率增加值()分离前天的抗生素暴露不仅仅是碳青霉烯史变量()过去使用的抗菌药物(分离前天)氨曲南(头孢曲松()头孢他啶()头孢吡肟()哌拉西林他唑巴坦()亚胺培南()美罗培南()氟喹诺酮类()替加环素()甲硝唑或克林霉素()万古霉素(),.().耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌美罗培南的用量与耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌检出率增加相关，但与亚胺培南用量无关图.年美罗培南（图）和亚胺培南（图）使用率的分布，以及鲍曼不动杆菌感染患者例数床位日、菌株数和阳性样本
25、量的流行数据,.().亚胺培南的使用与耐亚胺培南鲍曼不动杆引起的菌感染无关相关性碳青霉烯类亚胺培南美罗培南厄他培南,.抗生素使用与耐亚胺培南鲍曼不动杆()引起的健康护理相关性感染发生率的相关性虽然碳青霉烯类的使用与引起的健康护理相关性感染相关，但针对亚胺培南、厄他培南等单种药物的分析结果显示，亚胺培南使用与引起的健康护理相关性感染无明显相关性，具体机制仍有待进一步研究碳青霉烯类的用量与铜绿假单胞菌对其耐药率呈负相关 武汉地区 家医院碳青霉烯类抗生素连续 年(年 月 日 年 月 日)碳青霉烯类药物用药频度与监测菌耐药性的相关分析：铜绿假单胞对碳青霉烯类的耐药率逐年下降，与碳青霉烯类的用量负相关监
26、测菌亚胺培南美罗培南厄他培南碳青霉烯类铜绿假单胞菌汪震,等.中国医院药学杂志.;():.碳青霉烯类药物应用史并非决定因素 以色列一项对例住院患者筛查发现，*携带者中仅使用过碳青霉烯类药物 ,.().曾使用过*，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌未使用过碳青霉烯类药物使用情况总结总结 参考权威指南对患者进行风险评估，充分起始以碳青霉烯为主的降阶梯治疗策略 依据我国血液科细菌学及耐药特点适用碳青霉烯类起始治疗 在起始碳青霉烯类治疗后，需根据微生物培养结果调整治疗方案产ESBL肠杆菌：无需更改方案，继续碳青霉烯类药物单药治疗耐药鲍曼不动杆菌：若对碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯；对于耐药鲍曼不动杆菌推荐采用碳青霉烯联合氨基糖苷类治疗耐药铜绿假单胞菌：碳青霉烯联合氨基糖苷类或磷霉素治疗
