1、大约大约20的女性乳腺癌患者发病年龄小于的女性乳腺癌患者发病年龄小于50岁，而岁，而其中的其中的60是是ER（）。（）。50岁以上的患者中，岁以上的患者中，ER（）则达到（）则达到80。他莫昔芬作为最主要的术后辅助内分泌治疗手段，他莫昔芬作为最主要的术后辅助内分泌治疗手段，已经应用了很多年。已经应用了很多年。近年来随着芳香化酶抑制剂（近年来随着芳香化酶抑制剂（AI）在绝经后妇女中）在绝经后妇女中治疗的发展，重新引起了我们对绝经前妇女雌激素治疗的发展，重新引起了我们对绝经前妇女雌激素抑制治疗的作用以及最佳用药持续时间等问题的兴抑制治疗的作用以及最佳用药持续时间等问题的兴趣。趣。2022-10-1
2、41内分泌治疗内分泌治疗生理生理情绪情绪性功能障碍性功能障碍排尿困难排尿困难潮热潮热认知行为异常认知行为异常长远问题：长远问题：不育不育骨质疏松骨质疏松心血管意外心血管意外2022-10-142许多绝经前妇女已经准备好了承受可许多绝经前妇女已经准备好了承受可能出现的大量的症状，从而获得可能能出现的大量的症状，从而获得可能只是微小的治疗获益；只是微小的治疗获益；但是对于部分妇女来说，上述这些症但是对于部分妇女来说，上述这些症状也许是不能接受的。状也许是不能接受的。2022-10-143 本文本文讨论讨论ER（）的乳腺癌病例。（）的乳腺癌病例。ER（）者，鉴于大量的临床事（）者，鉴于大量的临床事实
3、证明其对激素治疗无反应，不作实证明其对激素治疗无反应，不作讨论。讨论。2022-10-144早在上世纪早在上世纪80年代，年代，NSABP的的B-14等等试验已经证实了其在降低复发率以及试验已经证实了其在降低复发率以及死亡率方面的作用。死亡率方面的作用。TAM金标准金标准20年年2022-10-145ER(+)ER(?)复发率复发率41死亡率死亡率3420ER(?)15年年TAM5年年事实上事实上没有其他的乳腺癌治疗方法没有其他的乳腺癌治疗方法可以象内分泌治疗这样可以象内分泌治疗这样在取得长期在取得长期显著获益的同时显著获益的同时副作用温和副作用温和大量临床试验证实大量临床试验证实2022-1
4、0-14641%34%2022-10-147从各数据可以看出，从各数据可以看出，TAM不但对改善不但对改善无疾病生存有效，同时改善了死亡率。无疾病生存有效，同时改善了死亡率。TAM对各年龄组均有显著疗效，而且对各年龄组均有显著疗效，而且相互之间疗效差别不大。相互之间疗效差别不大。他莫昔芬可以减少他莫昔芬可以减少39 的的ER(+)患者患者对侧复发风险对侧复发风险.2022-10-148在在2005年的资料显示年的资料显示TAM会增加会增加血栓性疾血栓性疾病病和和子宫内膜癌子宫内膜癌的发病风险，并且有因此导的发病风险，并且有因此导致死亡率上升的趋势，但是该影响未达到统致死亡率上升的趋势，但是该影
5、响未达到统计学意义。计学意义。另外一个较有趣的现象是另外一个较有趣的现象是TAM可以减少血可以减少血管性疾病，特别是管性疾病，特别是心血管性疾病心血管性疾病的发病率，的发病率，同样有因此导致相关死亡率下降的趋势，该同样有因此导致相关死亡率下降的趋势，该影响未达到统计学意义。影响未达到统计学意义。推测原因可能和服推测原因可能和服TAM后有较低的血脂水后有较低的血脂水平有关。目前我们初步认为平有关。目前我们初步认为TAM在抗肿瘤在抗肿瘤的同时，的同时，“顺带顺带”有长期的心血管保护作用。有长期的心血管保护作用。2022-10-149另外，另外，50岁以下的妇女可能出现严重岁以下的妇女可能出现严重毒
6、性的机会要毒性的机会要小于小于50岁或以上者。岁或以上者。(在一个包括了在一个包括了53000名患者的荟萃分析中，名患者的荟萃分析中，绝经前的妇女出现子宫内膜癌、血管事件、绝经前的妇女出现子宫内膜癌、血管事件、血栓事件的机会要小一些。血栓事件的机会要小一些。)2022-10-1410 NSABP P-1 试验试验13388名服名服TAM或安或安慰剂患者中有慰剂患者中有39是是50岁以下。岁以下。50岁或以上子宫内膜癌relative risk5.33;95%CI,2.47 to 13.17 50岁以下子宫内膜癌的relative risk1.42;95%CI,0.55 to 3.81 2022
7、-10-1411TAM5年年TAM2年年优于优于复发率复发率18 死亡率死亡率9NSABP-B142022-10-1412TAM10年年NSABP-B14不增加疗效不增加疗效缩减患者的无病生存率缩减患者的无病生存率增加第二原发癌增加第二原发癌特别特别子宫内膜癌子宫内膜癌2022-10-1413TAM beyond 5 years v 5 years：disease-free survival 78%v 82%;P.03;7 years after first randomization)但是一些更长期用药时限的试验仍在继续但是一些更长期用药时限的试验仍在继续随访中。因此随访中。因此TAM的最佳
8、用药时限在将来的最佳用药时限在将来仍然可以继续讨论。仍然可以继续讨论。2022-10-1414ER(+)80%-PR(+)20%-PR(-)预后更差预后更差TAM疗效疗效相似相似2022-10-1415HER-2过表达可以导致更差的预后，关于过表达可以导致更差的预后，关于HER-2受体对年轻患者的内分泌治疗影响，受体对年轻患者的内分泌治疗影响，其相关资料是比较少的。其相关资料是比较少的。但据报道一组行但据报道一组行卵巢切除术后卵巢切除术后辅助辅助TAM治治疗的患者，对于疗的患者，对于HER-2阳性以及阴性患者阳性以及阴性患者其其疗效是一样疗效是一样的。的。2022-10-1416总体来说，目前
9、的资料支持所有绝经前的总体来说，目前的资料支持所有绝经前的ER（）妇女均应该行（）妇女均应该行TAM治疗，包括那治疗，包括那些含有不良预后因素亚型者。些含有不良预后因素亚型者。而问题的关键在于在而问题的关键在于在TAM治疗的基础上需治疗的基础上需要再额外进行什么治疗？要再额外进行什么治疗？l（比如高危者予卵巢去势，HER-2过表达者予分子靶向药物治疗等）2022-10-1417化疗在绝经前的早期乳腺癌妇女的辅助治化疗在绝经前的早期乳腺癌妇女的辅助治疗中扮演着重要的角色。疗中扮演着重要的角色。50岁以下与大于岁以下与大于50岁患者相比死亡率减少岁患者相比死亡率减少了了38。问题在于：对于问题在于
10、：对于ER（）的患者，行内分（）的患者，行内分泌治疗可否在化疗的基础上继续增加疗效？泌治疗可否在化疗的基础上继续增加疗效？甚至完全取代化疗的位置？甚至完全取代化疗的位置？2022-10-1418TAM化疗化疗TAM复发风险比复发风险比 0.64（SE0.08）死亡风险比死亡风险比 0.65（SE0.10）减少减少5年复发率年复发率 14减少减少5年复发率年复发率 21.6%绝对获益绝对获益7.6%v对于含有危险因素对于含有危险因素绝经前乳腺癌绝经前乳腺癌单纯单纯TAMTAM治疗治疗是不足够的是不足够的St GallenSt GallenNCCNNCCN非常明确非常明确2022-10-1419化
11、疗加和不加化疗加和不加TAM复发风险复发风险0.60 比比0.69，年死亡，年死亡率率0.61 比比0.76（化疗主要方案是（化疗主要方案是CMF，后期试验，后期试验研究研究IBCSG 13-93试验把（淋巴结阳性）蒽环类试验把（淋巴结阳性）蒽环类化疗方案也加入了）化疗方案也加入了）在在IBCSG 13-93试验中，试验中，1246名在化疗后随机加名在化疗后随机加或不加或不加TAM治疗治疗5年，结果加年，结果加TAM的无疾病生存的无疾病生存期期HR0.59（p=0.0001）。虽然在随访期内暂无）。虽然在随访期内暂无总生存期的差异。但是已足以提示单纯化疗是不总生存期的差异。但是已足以提示单纯化
12、疗是不足够的。足够的。2022-10-1420目前的资料认为：对于含有危险因素目前的资料认为：对于含有危险因素的的ER（）绝经前乳腺癌，（）绝经前乳腺癌，联合联合使用使用TAM及化疗及化疗优于单用优于单用其中任何一种治其中任何一种治疗手段疗手段2022-10-1421目前流行的做法是目前流行的做法是TAM在化疗结束后再序贯用药，在化疗结束后再序贯用药，而非同期使用。而非同期使用。其依据主要来源于其依据主要来源于INT-0100试验，该试验报道试验，该试验报道序序贯用药可以取得略优于同期用药的效果。贯用药可以取得略优于同期用药的效果。该试验报道：绝经后妇女，淋巴结阳性者，同期该试验报道：绝经后妇
13、女，淋巴结阳性者，同期使用使用TAM以及以及CAF方案化疗，其方案化疗，其DFS以及以及OS与与序贯用药比较分别为序贯用药比较分别为 HR 1.20，及，及1.12。同时同期。同时同期用药会导致合并血栓性疾病的风险增高，尤其是用药会导致合并血栓性疾病的风险增高，尤其是在在50岁以上的患者中。岁以上的患者中。2022-10-1422但正相反，在但正相反，在Oxford 2005年的总结分年的总结分析资料中，并未发现序贯用药存在疗析资料中，并未发现序贯用药存在疗效上的优势。而且，对于那些更能从效上的优势。而且，对于那些更能从内分泌治疗中获益的亚组人群中，序内分泌治疗中获益的亚组人群中，序贯用药会导
14、致有效治疗的推迟。贯用药会导致有效治疗的推迟。2022-10-1423辅助性手术切除卵巢始于辅助性手术切除卵巢始于1889年，在经年，在经过了近过了近60年后的年后的1947年方首次在一项随年方首次在一项随机临床试验中证明了对乳腺癌患者的疗机临床试验中证明了对乳腺癌患者的疗效。效。卵巢抑制卵巢抑制 2022-10-142447 55 其真实获益可能会更大，因为其真实获益可能会更大，因为47ER(?)Oxford回顾了回顾了7601名名50岁以下的病例岁以下的病例2022-10-1425该回顾一个很重要的结果在于：该回顾一个很重要的结果在于：卵巢切除卵巢切除术后，术后，5年后降低复发率为年后降低
15、复发率为4.4%，10年后为年后为4.2%，15年后为年后为4.3%。体现了一个很强的时间体现了一个很强的时间后续效应后续效应。而目前我们使用而目前我们使用LHRH拮抗剂，往往只是拮抗剂，往往只是短期使用短期使用23年，这样的用药疗程是否足年，这样的用药疗程是否足够呢？够呢？该回顾结果显示两者在疗效上达不到统计该回顾结果显示两者在疗效上达不到统计学意义上的差异。但是卵巢切除术有优于学意义上的差异。但是卵巢切除术有优于药物去势的趋势。药物去势的趋势。2022-10-142628.417.8%9002名名ER(+)早期乳腺癌病例的荟萃分析早期乳腺癌病例的荟萃分析2022-10-1427 第一行结果
16、示：第一行结果示：LHRH拮抗剂拮抗剂 VS 无处理。前者无处理。前者获得获得28.4%的降低复发率，以及的降低复发率，以及 17.8%的降低死的降低死亡率。但是两者均未达统计学意义。进一步分析亡率。但是两者均未达统计学意义。进一步分析认为：认为：1）可能与病例偏少（）可能与病例偏少（N=338）有关。）有关。2）药物去势疗效稍差于卵巢切除术，这可能）药物去势疗效稍差于卵巢切除术，这可能与使用与使用LHRH后，卵巢功能仍有短期表达有关。后，卵巢功能仍有短期表达有关。该荟萃分析的大部分病例应用该荟萃分析的大部分病例应用LHRH拮抗剂均予拮抗剂均予2年年时间。而总体用药时间范围在时间。而总体用药时
17、间范围在18个月到个月到5年之年之间。间。2022-10-1428该荟萃分析说明了该荟萃分析说明了TAM与卵巢去势治疗联与卵巢去势治疗联合使用的情况合使用的情况：LHRHTAM与单用与单用TAM比较，在降低复发率及死亡率方面，比较，在降低复发率及死亡率方面，HR分分别为别为0.85，0.84。P值分别为值分别为P=0.20 p=0.33。提示联合用药未达到统计学意义上的提示联合用药未达到统计学意义上的临床获益。这是一个很重要的结论。临床获益。这是一个很重要的结论。注意：注意：可能是由于病例数目不足（可能是由于病例数目不足（N=1013）所导致的目前非统计学意义的获益。所导致的目前非统计学意义的
18、获益。这个问题将在这个问题将在SOFT试验中进一步探讨试验中进一步探讨2022-10-1429绝经前协同作用绝经前协同作用争论争论卵巢去势治疗的卵巢去势治疗的 疗效在疗效在40岁以上岁以上的病例中，似乎的病例中，似乎随着化疗的加入随着化疗的加入而丧失。而丧失。在在40岁以下的病岁以下的病例中，则仍可取例中，则仍可取得一定疗效。得一定疗效。2022-10-1430LHRH拮抗剂属于年轻拮抗剂属于年轻MM的专利。的专利。（=40岁者）岁者）2022-10-1431假说在假说在INT0101试验中被支持试验中被支持1503名名淋巴结阳性淋巴结阳性ER（）（）绝经前患者绝经前患者蒽环类化疗蒽环类化疗化
19、疗化疗5年戈舍瑞林年戈舍瑞林化疗戈舍瑞林化疗戈舍瑞林TAM9.6年随访年随访化疗戈舍瑞林化疗戈舍瑞林没有优势没有优势化疗戈舍瑞林化疗戈舍瑞林TAMDFS 明显改善明显改善OS 无显著意义无显著意义2022-10-1432在这个试验中一个潜在的长远的趋势对于在这个试验中一个潜在的长远的趋势对于40岁以前的患者化疗后加戈舍瑞林治疗岁以前的患者化疗后加戈舍瑞林治疗（卵巢抑制治疗）可能是有意的。（卵巢抑制治疗）可能是有意的。？一个重要的问题：？一个重要的问题：化疗化疗TAM在这个试验中没有提到？在这个试验中没有提到？但这个结果被但这个结果被Oxford 研究的研究的TAM对增加化对增加化疗的意义中被补
20、充。疗的意义中被补充。2022-10-14332022-10-1434最近最近ABCTCG OAS 已经报道了类似的观点已经报道了类似的观点1.在在2144名绝经前和围绝经期的患者中单纯名绝经前和围绝经期的患者中单纯TAM or TAMOAS。其中。其中942人接受了人接受了OAS治疗随治疗随访访5.9年，未发现在无病生存率和总生存率有明年，未发现在无病生存率和总生存率有明显提高。显提高。2.另外发现一个趋势对于另外发现一个趋势对于n=56的的40岁以下的患者岁以下的患者在没有接受化疗治疗的情况下可以从在没有接受化疗治疗的情况下可以从OAS获益。获益。3.这个试验中有多于这个试验中有多于40的
21、的ER（？）的患者可能（？）的患者可能获得微小的益处。获得微小的益处。2022-10-1435 对于卵巢功能没有被抑制的年轻女性对于卵巢功能没有被抑制的年轻女性TAM化疗或单纯的化疗或单纯的TAM治疗，卵巢去势能够治疗，卵巢去势能够获益。但此之外的却得不到更多益处。获益。但此之外的却得不到更多益处。一个问题有待解决：因为对于年轻的患者过早一个问题有待解决：因为对于年轻的患者过早的进入更年期会对情绪以及生活质量带来很大影的进入更年期会对情绪以及生活质量带来很大影响。响。一个很有力的证据证实：一个很有力的证据证实：2022-10-1436化疗化疗细胞毒性细胞毒性卵巢功能抑制卵巢功能抑制40岁以上岁
22、以上更明显更明显是否化疗通过一个间接是否化疗通过一个间接的激素治疗作用，的激素治疗作用，从而让绝经前妇女从而让绝经前妇女进一步获益？进一步获益？通过通过导致导致2022-10-14372022-10-1438总体的总体的meta分析结果显示：分析结果显示：l药物去势2年与化疗疗效不相伯仲。l而且在40岁以下及40岁以上人群无差别。2022-10-14391.有有66CMF方案，仅方案，仅32含蒽环类药物含蒽环类药物方案化疗，没有紫杉类药物化疗。基于后方案化疗，没有紫杉类药物化疗。基于后两者药物在乳腺癌化疗中的地位，及较之两者药物在乳腺癌化疗中的地位，及较之CMF方案的疗效优势。方案的疗效优势。
23、因此，本图只提示Goserelin 24月等效于CMF方案化疗6疗程。而不能说等效于化疗。2.该分析没有包括该分析没有包括TAM的影响因素！没有的影响因素！没有证据显示证据显示 Goserelin比比TAM有较好的疗效，有较好的疗效，但但TAM有较少的不良反应有较少的不良反应本文作者列举了本文作者列举了“两不足两不足”2022-10-1440AI v TAM具有统计学意义上的确切优具有统计学意义上的确切优势。势。由于由于AI作用机制，不适合绝经前使用。作用机制，不适合绝经前使用。卵巢去势治疗后，使用卵巢去势治疗后，使用AI可否取得与可否取得与常规绝经后妇女用药相同的疗效？常规绝经后妇女用药相同
24、的疗效？l这在理论上不存在疑问。但是确切效果仍需临床进一步验证。2022-10-1441对于那些由于化疗而导致过早停经的年轻对于那些由于化疗而导致过早停经的年轻女性患者用药还要更加小心，因为那些患女性患者用药还要更加小心，因为那些患者卵巢功能可能从新恢复甚至可能怀孕，者卵巢功能可能从新恢复甚至可能怀孕，这种情况可能会在停经后几年出现，也可这种情况可能会在停经后几年出现，也可能会出现在能会出现在50岁以上的患者。假如在这种岁以上的患者。假如在这种情况下被用的话，要密切检测情况下被用的话，要密切检测雌二醇雌二醇的变的变化。化。2022-10-1442作者推荐了作者推荐了SOFT及及TEXT的两个正
25、在的两个正在进行中的试验。可以说，这两个试验进行中的试验。可以说，这两个试验是在一个最合适的时机及时开展，并是在一个最合适的时机及时开展，并进行着最时髦而有趣的课题研究。其进行着最时髦而有趣的课题研究。其结果值得期待。结果值得期待。2022-10-14432022-10-14441801名名乳腺癌和结肠直肠癌乳腺癌和结肠直肠癌绝经前患者绝经前患者戈舍瑞林戈舍瑞林TAM戈舍瑞林阿那曲唑戈舍瑞林阿那曲唑双膦酸盐双膦酸盐骨丢失骨丢失骨质疏松骨质疏松卵巢去势可能会造成的卵巢去势可能会造成的骨丢失骨丢失和和骨质疏松骨质疏松奥地利人奥地利人提醒提醒应该定期应该定期行骨密度行骨密度检测检测虽然双膦酸盐并不是
26、常规的给药的，虽然双膦酸盐并不是常规的给药的，但早期的给药对于卵巢去势的患者是有意的。但早期的给药对于卵巢去势的患者是有意的。2022-10-1445l骨密度检测T值-1.0为正常，l-2.5T值-1.0为骨量减少，lT值-2.5为骨质疏松，lT值-2.5且有1处或以上骨折为严重骨质疏松。WHO推荐的诊断标准推荐的诊断标准 另外，另外，骨痛骨痛（尤其是腰背部疼痛）是骨质（尤其是腰背部疼痛）是骨质疏松的重要症状。但部分存在骨痛者的骨疏松的重要症状。但部分存在骨痛者的骨密度检测结果却未见降低，这可能与其椎密度检测结果却未见降低，这可能与其椎体有压缩性骨折，增生，韧带钙化或压缩体有压缩性骨折，增生，
27、韧带钙化或压缩性骨折发生在胸椎，引起骨密度假性升高性骨折发生在胸椎，引起骨密度假性升高有关。这时，胸腰椎侧位片对诊断有帮助。有关。这时，胸腰椎侧位片对诊断有帮助。2022-10-14461.所有患者都要检测骨密度，并评估骨质疏松性骨折的特异性危险因素。2.对骨量减少和骨质疏松患者，每12年监测骨密度；对基线骨密度正常者，每25年监测1次（参照其他危险因素而定）。3.调整生活方式，摄入足量的钙和维生素D。4.对于骨质疏松患者，骨量减少并有其他危险因素的患者，考虑使用双膦酸盐治疗。比利时骨协会对早期乳腺癌治疗比利时骨协会对早期乳腺癌治疗 引起骨量丢失的处理推荐意见引起骨量丢失的处理推荐意见2022
28、-10-1447 TAM仍然展示着仍然展示着ER（）绝经前妇女内分（）绝经前妇女内分泌治疗的泌治疗的“金标准金标准”本色。包括那些本色。包括那些PR（）和（）和/或或HER-2过表达的情况。过表达的情况。TAM推荐用药推荐用药5年。但是一些更长期用药年。但是一些更长期用药时限的试验仍在继续随访中。因此时限的试验仍在继续随访中。因此TAM的的最佳用药时限仍然是一个最佳用药时限仍然是一个“开放性问题开放性问题”。化疗与化疗与TAM两者联用优于任何一者单用。两者联用优于任何一者单用。如何选择治疗关键取决于患者的危险因素如何选择治疗关键取决于患者的危险因素情况。情况。2022-10-1448 卵巢手术
29、卵巢手术/药物去势治疗，疗效不优于药物去势治疗，疗效不优于TAM。在化疗后未致闭经者，或不行化疗而单予在化疗后未致闭经者，或不行化疗而单予TAM治疗的年轻女性中，一些临床资料显治疗的年轻女性中，一些临床资料显示：加用卵巢去势治疗可取得一定疗效。示：加用卵巢去势治疗可取得一定疗效。LHRH拮抗剂的最佳用药时限尚未确定。拮抗剂的最佳用药时限尚未确定。从用药经验判断，应该用药越长，效果越从用药经验判断，应该用药越长，效果越好。但同时需要估计用药对生活质量的影好。但同时需要估计用药对生活质量的影响。响。2022-10-1449绝经前妇女经辅助治疗后提早绝经者，需绝经前妇女经辅助治疗后提早绝经者，需要定期检测骨质密度。要定期检测骨质密度。AI若用于化疗后闭经的原绝经前女性，需若用于化疗后闭经的原绝经前女性，需要格外谨慎。因为卵巢功能仍然有可能恢要格外谨慎。因为卵巢功能仍然有可能恢复，从而导致治疗无效。复，从而导致治疗无效。绝经前妇女，在接受卵巢去势治疗后，进绝经前妇女，在接受卵巢去势治疗后，进一步加用一步加用AI或者或者TAM，两者谁更具备优势？，两者谁更具备优势？目前尚无确切答案。随着目前尚无确切答案。随着SOFT，TEXT等等试验的展开，答案也许会在不久的将来知试验的展开，答案也许会在不久的将来知晓。晓。2022-10-1450 谢谢！谢谢！2022-10-1451
