1、四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital.West China Womens and Childrens Hospital噬血细胞综合征的诊断和治疗噬血细胞综合征的诊断和治疗 四川大学华西第二医院 儿 童 血 液 肿 瘤 科贾苍松四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital.West China Womens and Childrens Hospital一、概述一、概述 噬血细胞综合征（hemophago
2、cytic syndrome,HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是指以良性组织细胞异常增生和活化且伴随噬血现象的一组综合征。临床特点主要是持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能异常、凝血功能障碍、多器官系统受累。部分病例进展迅速，死亡率高。四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital.West China Womens and Childrens Hospital二、发病机理二、发病机理 细胞因子风暴学说。1原发
3、性HLH (1)基因突变 2019年，穿孔素基因（PRF1）突变被确定。穿孔素基因是细胞毒T淋巴细胞（CTL）、自然杀伤细胞（NK）中重要的细胞毒性蛋白质之一。穿孔素插入效应细胞形成跨膜孔道（穿孔），并激 发和促进CTL、巨噬细胞自身凋亡。四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital.West China Womens and Childrens Hospital 当穿孔素基因发生突变时，造成CTL和巨噬细胞增殖、活化、凋亡受阻，因而造成CTL和巨噬细胞大量堆积，形成细胞因子风暴（肿瘤坏死因子TNF、
4、-干扰素-IFN等），损害多器官系统；(2)TNF、-IFN又可激活巨噬细胞，发生噬血现象，全血细胞减少；(3)T细胞、NK细胞又激活辅助细胞，释放趋化因子，活化巨噬细胞、T细胞、NK细胞，从而形成自分泌 链，导致巨噬细胞持续活化，以致病情持续加重。四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital.West China Womens and Childrens Hospital2 继发性HLH 多认为诱发因素造成机体免疫功能紊乱。(1)感染相关性HLH （infection-associated hemo
5、phagocytic syndrome,IAHS）；(2)肿瘤相关性HLH （malignancy-associated hemophagocytic syndrome,MAHS）；(3)免疫相关性HLH （如macrophage activation syndrome,MAS）；四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital.West China Womens and Childrens Hospital 三、临床分型三、临床分型 原发性 继发性 IAHS MAHS MAS 一般而言，2岁以前多为原发
6、，8岁以后多为继发 2-8岁之间应进行分子生物学区别，仍不明确按原发性四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital.West China Womens and Childrens Hospital四、临床表现四、临床表现 1979年Risdall首先报告病毒相关性HLH。1发热 几乎100%，高热为主，抗生素治疗效果不明显2血细胞减少 多为三系，亦可两系降低，血小板减少为明显，血小板计数可作为疾病活动性的一个指标，病情缓解时，血小板上升，病情恶化时，血小板下降四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿
7、童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital.West China Womens and Childrens Hospital3肝脾肿大与肝功能异常 转氨酶和胆红素升高，白蛋白降低，乳酸脱氢酶（LDH）升高4凝血异常与出血倾向 纤维蛋白原降低，凝血酶原时间（PT）延长，部分凝血活酶时间（APTT）延长，皮肤粘膜内脏出血5中枢神经系统改变 (1)体征 晚期可有兴奋、抽搐、颅神经麻痹、意识障碍等 (2)脑脊液 淋巴细胞数增多，噬血现象少见 (3)MRI和CT 炎症、出血、脑水肿、脑萎缩等四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿童医院华西妇产儿童
8、医院West China Second University Hospital.West China Womens and Childrens Hospital6血脂异常 甘油三酯升高7血清铁蛋白升高 铁蛋白是活化的巨噬细胞分泌，反映疾病严重程度、疗效监测 和预后评估的重要指标之一8细胞因子血症 可溶性白介素2受体（SIL-2R）升高，-IFN、TNF等升高9免疫学检查 NK细胞数量及活性降低四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital.West China Womens and Childrens
9、Hospital10影像学检查 胸部X片肺间质改变、浸润与感染难区别。胸腔、腹腔积液。11病理学检查 (1)骨髓穿刺 早期 增生性改变，反应性组织细胞增多可无噬血现象 极期 巨噬细胞吞噬血细胞，吞噬红细胞为主 晚期 增生程度减低 骨髓检查与否 以及是否具有噬血现象不为诊断必备条件 但为排除恶性疾病之必须四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital.West China Womens and Childrens Hospital (2)活组织检查 受累器官发现良性的淋巴细胞浸润，组织细胞噬血现象12病原
10、学检查 病毒（EBV多见）、细菌。13分子生物学检查 穿孔素基因等突变基因检测四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital.West China Womens and Childrens Hospital五、诊断五、诊断 国际组织细胞协会2019年制定（HLH2019标准）符合下列两项之一者可诊断为HLH1符合HLH的分子诊断，不论有无临床表现2满足下列8条中的5条 (1)发热 7天，热度38.5 (2)脾大（肋下3cm）(3)血细胞减少（Hb90g/L，plt100109/L，中性粒细胞1.0109
11、/L）四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital.West China Womens and Childrens Hospital(4)高甘油三酯血症（空腹3.0mmol/L）和（或）低纤维蛋白原血症（1.5g/L）(5)骨髓、肝脾或淋巴结发现噬血现象(6)NK细胞活性减低或缺乏(7)血清铁蛋白500ug/L(8)可溶性IL-2R2400u/ml (1)(5)为初始诊断标准 (6)(8)为新增诊断标准四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second
12、University Hospital.West China Womens and Childrens Hospital3美国血液病学会2009年作过适当修订4不典型病例诊断5鉴别诊断 (1)全身炎症反应综合征 （不需化疗，治疗和预后不同）(2)再生障碍性贫血 （贫血难纠正，肝脾不大，骨髓无噬血）(3)白血病，实体肿瘤四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital.West China Womens and Childrens Hospital六、治疗六、治疗1原发性HLH 40周疗程 (1)早期治疗（
13、8周）足叶乙甙（VP16）a 机理 减轻单核巨噬细胞的活性，诱导细胞凋亡 b 用法 150mg/m2，1-2周 每周2次，3-8周 每周1次四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital.West China Womens and Childrens Hospital地塞米松 a 机理 皮质激素溶解淋巴细胞，支持细胞凋亡 减轻细胞因子释放和抑制巨噬细胞活性 地塞米松可通过血脑屏障 b 用法 10mg/m2d，每2周减半，第8周减停环胞素A a 机理 抑制活化的T细胞和巨噬细胞，减少因子分泌 b 用法 4
14、-6mg/kgd，8周四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital.West China Womens and Childrens Hospital(2)维持治疗（9-40周）足叶乙甙 剂量不变，每2周输注1次 地塞米松 剂量不变，每2周服3天 环胞素A 剂量不变，谷浓度维持在200mg/L四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital.West China Womens and Childrens Hospi
15、tal (3)对症支持治疗 血浆或血液置换 去除大量炎性细胞因子 成分输血 红细胞、血小板、新鲜冰冻血浆、白蛋白 静脉注射免疫球蛋白 （细胞因子和病原体的特异性抗体，缓解多脏器功能损害，高铁蛋白血症尤为明显效果）抗生素2继发性HLH 8周早期治疗后根据病情进行评估四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital.West China Womens and Childrens Hospital七、预后七、预后1复发率 治疗过程中或停药后2生存率 既往5年生存率仅有22%，近年3年生存率约60%3死亡率 通常为50%，EBV相关者50%以上，肿瘤相关者几乎100%四川大学华西第二医院华西第二医院华西妇产儿童医院华西妇产儿童医院West China Second University Hospital.West China Womens and Childrens Hospital八、思考题八、思考题1HLH属于组织细胞良性或恶性增生性疾病2HLH诊断时，应主要除外哪些疾病3HLH的诊断标准是什么4HLH的治疗措施有哪些5HLH的预后如何
