1、适应性免疫模块对“自我”和“非我”如何鉴别？T一、免疫系统一、免疫系统及其两大功能及其两大功能1、应对外患、应对外患对“自我”和“非我”如何鉴别？TTTMUOR一、免疫系统一、免疫系统及其两大功能及其两大功能1、应对外患、应对外患2、处理内忧、处理内忧Vaccination HypersensitivityTumor escapeAutoimmune Disease Immune response对对“自我自我”和和“非非我我”的误判导致自的误判导致自身免疫损伤身免疫损伤对外来抗原的过度对外来抗原的过度反应导致过敏性疾反应导致过敏性疾病病对突变细胞的对突变细胞的“容忍容忍”是肿瘤形成的关键是肿
2、瘤形成的关键 对对“自我自我”和和“非我非我”如何鉴别？如何鉴别？对对“有害有害”和和“无害无害”如何界定？如何界定？对对“敌、我、友敌、我、友”怎样拿捏？怎样拿捏？TTMUOR在普通光学显微镜下观察Giemsa染色的血涂片，嗜碱性粒细胞胞浆中布满深蓝色细胞颗粒。透射电镜下胞浆颗粒中充满致密物质。（哨兵细胞）二、固有免疫系统回顾二、固有免疫系统回顾在普通光学显微镜下观察Giemsa 染色的血涂片，嗜酸性粒细胞胞核为双叶状，胞浆中含有大量深红色细胞颗粒。透射电镜下其胞浆颗粒呈结晶状。（特种部队）在普通光学显微镜下观察Giemsa染色血涂片，中性粒细胞呈淡藕荷色，多叶核，胞浆中含有大量的细胞颗粒。
3、透射电镜下其胞浆颗粒清晰可辨。（野战部队）RBCNeutrophils represent 60-70%of leukocytes in the peripheral blood.Their granules contain alkaline phosphatase,lysozyme,lactoferrin etc.They are the earliest phagocytic cells to appear in the bacterial infection and are prominent constituent of pus.单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其
4、高尔基体发达、粒体丰富、胞浆颗粒明显（中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。（野战部队）单核巨噬细胞单核巨噬细胞（monocytes and macrophages）1 INNATE IMMUNE SYSTEM1 INNATE IMMUNE SYSTEM（固有或天然免疫系统）“Non-specific Immune System”（非特异性免疫系统）2 ADAPTIVE IMMUNE SYSTEM 2 ADAPTIVE IMMUNE SYSTEM（适应性免疫系统）（适应性免疫系统）“Acquired Immune System”（获得性免疫系统）“Specific Immune
5、system”（特异性免疫系统）THE IMMUNE SYSTEM THE IMMUNE SYSTEM（免疫系统）（免疫系统）适应性免疫系统的不可或缺性The Adaptive Immune System三、适应性免疫系统三、适应性免疫系统细胞免疫（T 细胞）体液免疫（B细胞及抗体）数量众多，独特受体，特异识别免疫器官（中枢和外周）Lymphocytes are a class of white blood cells that bear variable cell surface receptors for antigens.There are two main classes of lym
6、phocytes-B and T cells-which mediate humoral and cellular immunity,respectively.未活化淋巴细胞直径67微米，浆/核比例很小（左，普通光镜）。投射电镜显示未活化淋巴细胞胞核致密，胞浆中细胞器很少（右）。T和和B淋巴细胞是适应性免疫系统的主要细胞淋巴细胞是适应性免疫系统的主要细胞NK体外长期培养的体外长期培养的 T T 淋巴细胞淋巴细胞高度特异的识别才是硬道理高度特异的识别才是硬道理-关于T细胞受体40 30 2010 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 TCR Va 区氨基酸序列
7、氨基酸残基的变异百分率TCR 的 多 样 性 CDR1 CDR2 CDR3TCR TCR 立体结构立体结构 -Diversity and Specificity TCR TCR 识别识别MHC/MHC/抗原肽复合物抗原肽复合物 ab-TCR抗原肽MHCT 细胞抗原递呈细胞（APC）TCR 识别识别 MHC/Peptide Complexes 抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽ab ab TCRHLA-I CD 8 HLA-II CD 4ab ab TCRTCR Co-receptor-CD4 TCR Co-receptor-CD4 和和 CD8CD8GODGeneration of DiversityI
8、g and TCR Gene Rearrangement外显子1内含子 RNA转录本mRNA 蛋白质多肽链基因1基因2基因3基因4外显子2外显子4外显子3内含子内含子 染色体DNA 完整基因基 因 的 结 构、转 录 与 翻 译V3VnJ1J2J3J4V1V2CJ5前前 T T 细胞细胞 DNADNAV1V2V3VnJ3J1J2J4CJ5基因重排基因重排V1VCJ成熟成熟 T T 细胞细胞 DNADNAJCRNA RNA 剪切剪切V初级转录本初级转录本V1VCJ Va CaVCmRNA mRNA TCR分子基因的重排TCR 基因的命名编码 TCR V 区基因片段的命名V片段：TCRAV（1-n
9、），TCRBV（1-n），TCRGV（1-n），TCRDVD片段：TCRBD（1-n），TCRDDJ片段：TCRAJ（1-n），TCRBJ（1-n），TCRGJ（1-n），TCRDJTCRA，TCRB，TCRG，TCRD TCR TCR a a，b b，g g，d dTCR TCR 基因及其重排基因及其重排 DV4 DV6 AV DV1 AV DV5 DV2 DD1 DD2 DD3 DJ1 DJ2 DJ3 DC DV3 DJ ACAV(n=46)DV/AVDDDJAJTCRA 和和 TCRD 14q11-q12 BD1 BC1 BD2 BC2BV(n=64)BJ1BJ2TCRB 7q35TCR
10、G 7p14-p15GV1GJ1GV2 GV3 GV4GC1 GC2GJ23 5 3 5 3 5 TCR 基基 因因 结结 构构TCR 基因重排机制1.重组酶(Recombinase）RAG基因编码2.重组信号序列（RSS)七聚体（CACAGTG)九聚体（ACAAAAACC)非保守的间隔序列（23 bp，12bp）7-23-9；9-12-7 23-12法则：RSS连接发生在带有不同间隔的七聚体 和带有不同间隔的九聚体之间TCRB 基 因 重 排 机 制 Vn-2 Vn-1 Vn D J1 J2 .Jn C Vn+13 5 七核苷酸序列九核苷酸序列 23 23 23 12 23 12 12 12
11、 23 D-J 重排 Vn-2 Vn-1 Vn DJ .Jn C Vn+13 5 23 23 23 12 12 23V-DJ 重排 VD J .Jn C Vn+13 5 12 23 P/N核苷酸插入TdT 末端脱氧核苷酸转移酶TCRATCRBTCRGTCRDVDJ 基基因因片片段段的的组组合合VDJVxDxJ4250-702800(VJ)642131400(VD;DJ)8216(VJ)63354(VD1;D1-D2;D1-J)A/B;G/D3.5x106820Imprecise joining多多样样性性至至少少增增加加 1 10 00 0 倍倍多多样样性性至至少少增增加加 1 10 00 0
12、0 0 倍倍Nucleotideaddition/deletion多多样样性性增增加加 3 30 00 00 0 倍倍多多样样性性至至少少增增加加 3 30 00 00 0 倍倍PotentialVariation1 10 01 15 5-1 10 01 16 61 10 01 18 8TCR的多样性估算BCR的多样性BCR抗原依赖性的多样性：体细胞高频突变抗原活化B细胞短暂单链胞苷脱氨酶（AID)C-U错配修复淋巴细胞受体库(Repertoir)的发育1.受体库的概念 一个克隆，一个受体 与抗原出现无关，产生于中枢免疫器官 非遗传2.抗原驱动受体库偏移3.受体库在体内是动态变化的TCRHSC
13、FLT3Notch IIL-7共同淋巴样前体细胞proBproTT&NKNKB CellT Cell淋巴细胞的早期发育分化骨髓骨髓胸腺TSCCD4 RTEDNPre-TCRDPTCRCD4CD8TCRTCRCD8CD4 SPTCRCD4CD4b b-selectionPositiveselectionNegative selectionFunctional maturationTCR-b b rearrangementTCR-a a rearrangementTCRCD8CD8 SPCD8 RTEDoublenegativeDoublepositiveSinglepositiveT 淋巴细胞的发育阳性选择与阴性选择阳性选择与阴性选择Autoimmune Regulator（AIRE)B 淋巴细胞发育IGH重排Ig链表达无功能阴性选择apoptosis讨论抗体多样性的遗传学机理讨论题讨论题
