1、新活素：急性心肌梗死新活素：急性心肌梗死(AMI)(AMI)临床治疗的新手段临床治疗的新手段1AMI早期治疗目标早期治疗目标 早期诊断及心功能评价，缓解胸痛症状早期诊断及心功能评价，缓解胸痛症状 及早恢复梗死区心肌血液再灌注，减少梗死面积，预防及早恢复梗死区心肌血液再灌注，减少梗死面积，预防心肌坏死进一步扩大心肌坏死进一步扩大 预防心衰和致死性心律失常的发生预防心衰和致死性心律失常的发生 危险性评估和措施，防止冠心病恶化和心肌梗死再发生，危险性评估和措施，防止冠心病恶化和心肌梗死再发生，预防心衰发生预防心衰发生 ESC 2003 AMI GuidelineBNP在在AMI时的药理生理作用时的药
2、理生理作用AMI时，梗死区周边存活的受损心肌细胞释放时，梗死区周边存活的受损心肌细胞释放BNP梗死区心肌组织滑动移位，心室牵拉膨胀刺激心肌释放梗死区心肌组织滑动移位，心室牵拉膨胀刺激心肌释放BNP体循环激素方式，体循环激素方式，NPR-A/cGMP途径途径 均衡整合性动静脉均衡整合性动静脉血管扩张作用血管扩张作用缩血管神经激缩血管神经激素的拮抗作用素的拮抗作用肾脏排钠肾脏排钠利尿作用利尿作用多种炎症介质多种炎症介质的抑制作用的抑制作用抗急慢性抗急慢性心脏重塑心脏重塑维持循环系统神经激素调节稳态维持循环系统神经激素调节稳态维持水盐平衡维持水盐平衡自分泌自分泌/旁分泌方式旁分泌方式NPR-A/cG
3、MP,PKG-1/KATP途径途径 触发心肌应激性保护信号瀑布触发心肌应激性保护信号瀑布维持心脏组织微环境稳态维持心脏组织微环境稳态BNP细胞水平发挥即刻代偿性心肌保护细胞水平发挥即刻代偿性心肌保护线粒体线粒体 急性细胞急性细胞保护作用保护作用细胞增殖细胞增殖和分化和分化细胞核细胞核KATP细胞凋王细胞凋王蛋白蛋白磷酸化磷酸化 基因转录基因转录 激活激活ERKs/MEKERK(资料来源：资料来源：Souzal SPD,Baxter GF.Heart 2003;89:707-709)BNP 缺血心肌膜缺血心肌膜NPR-A受体受体 心肌细胞内心肌细胞内cGMP 激活激活cGMP依赖蛋白激酶依赖蛋白
4、激酶-(PKG-1)线粒体膜上线粒体膜上KATP通道打开通道打开触发组织应激信号瀑布触发组织应激信号瀑布急性细胞保护效应急性细胞保护效应BNP神经激素水平维持循环系统稳态神经激素水平维持循环系统稳态1.Maisel A.Rev Cardiovasc Med.2002;3(suppl 4):S10S17.2.Fonarow GC.Rev Cardiovasc Med.2002;3(suppl 4):S18S27.缩血管神经激素过度激活缩血管神经激素过度激活代偿平衡状态代偿平衡状态扩血管激素过度作用扩血管激素过度作用内皮素内皮素1,2血管紧张素血管紧张素-II1醛固酮醛固酮1,2去甲肾上腺素去甲肾
5、上腺素2BNPANP重组人脑利钠肽重组人脑利钠肽(rhBNP)应激性心肌代偿保护的应激性心肌代偿保护的基础和临床药理研究基础和临床药理研究实验室基础研究实验室基础研究AMI后，后，BNP触发应激性信触发应激性信号瀑布，保护心肌号瀑布，保护心肌人脑利钠肽通过开放心肌线粒体膜人脑利钠肽通过开放心肌线粒体膜KATP通道通道限制大鼠离体心脏梗死面积限制大鼠离体心脏梗死面积(B-Type natriuretic peptide limits infarct size in rat isolated hearts via KATP channel opening)Am J Physiol Heart Ci
6、rc Physiol 2003;284:H1592-H1600 Savio P.D.S.,Derek MY,et al英国伦敦大学医学院英国伦敦大学医学院Hatter研究所研究所 实验设计：实验设计：对大鼠离体心脏行左冠状动脉闭塞对大鼠离体心脏行左冠状动脉闭塞35分钟，之后恢复分钟，之后恢复血流灌注血流灌注120分钟；分钟；术前术前10分钟给予脑钠肽灌注分钟给予脑钠肽灌注75分钟；分钟；平行设计分别使用肌膜和线粒体膜平行设计分别使用肌膜和线粒体膜KATP通道阻滞剂，通道阻滞剂，之后切片染色；之后切片染色；观察指标：观察指标：急性缺血期大鼠心室组织脑钠肽浓度变化；急性缺血期大鼠心室组织脑钠肽浓度
7、变化；脑钠肽给药浓度与大鼠心脏组织梗死脑钠肽给药浓度与大鼠心脏组织梗死-缺血比值；缺血比值；脑钠肽对缺血心肌保护作用机理探讨；脑钠肽对缺血心肌保护作用机理探讨；实验结果实验结果(1)(;n=3)对照组；对照组；(;n=4)：缺血：缺血2分钟；分钟；(;n=4)：缺血：缺血5分钟；分钟；(;n=4)：缺血：缺血20分钟；分钟；*与对照组相比与对照组相比P 0.05 (重复重复ANOVA检验检验)急性缺血期急性缺血期(缺血缺血2-20分钟分钟)，心脏组织急剧释放人脑利钠肽，心脏组织急剧释放人脑利钠肽实验结果实验结果(2)图：脑钠肽给药10分钟后心室肌细胞内cGMP浓度变化；XSD，实验动物数n=5
8、-10.*与对照组比较P 0.01 图 不同KATP阻滞剂下，BNP对大鼠心脏梗死-缺血比值的影响 XSD;每组实验动物数n=4-10尾；*与对照比较P 0.01;P 0.01(单侧 ANOVA检验).5-HD、Glibenclamide：线粒体膜KATP通道阻滞剂；HMR1098：肌膜KATP通道阻滞剂 人人脑利钠肽通过提高缺血心肌细胞内脑利钠肽通过提高缺血心肌细胞内cGMP浓度，开放线粒体膜上浓度，开放线粒体膜上 KATP通路，触发细胞应激保护信号瀑布；通路，触发细胞应激保护信号瀑布；实验结果实验结果(3)外源性人脑利钠肽可提高心肌抗缺血缺氧能力，降低缺血心脏的梗死风险比，外源性人脑利钠肽
9、可提高心肌抗缺血缺氧能力，降低缺血心脏的梗死风险比，保护作用与剂量呈正相关保护作用与剂量呈正相关 图图 梗死风险比与外源性梗死风险比与外源性BNP浓度浓度 BNP剂量范围：剂量范围：1012-108 mol/l；X SD；每组实验动物数每组实验动物数n=8-12尾；尾；*与对照组比较与对照组比较P 0.05;*与对照组比较与对照组比较P 0.01 (单侧单侧 ANOVA检验检验).实验结论实验结论 受损心脏组织早期释放脑钠肽；受损心脏组织早期释放脑钠肽；脑钠肽对受损心肌具有细胞保护作用；脑钠肽对受损心肌具有细胞保护作用；通过特异受体提高细胞内第二信使通过特异受体提高细胞内第二信使cGMP浓度，
10、浓度，开放线粒体膜上开放线粒体膜上KATP通道，触发应激性信号瀑布，通道，触发应激性信号瀑布，实现细胞保护作用实现细胞保护作用BNP可降低可降低L-NAME诱发的小鼠心肌损伤诱发的小鼠心肌损伤后心脏重塑，改善心脏功能后心脏重塑，改善心脏功能(B-Type Natriuretic Peptide Reduces Cardiac Remodeling and Improves Cardiac Function Post Myocardial Injury Induced by L-NAME/Angiotensin II)Zhihe Li,Scott Mills,Faquang Liang,et a
11、l美国加利福尼亚美国加利福尼亚Scios公司临床前药理学研究中心公司临床前药理学研究中心美国心脏协会第八届科学大会美国心脏协会第八届科学大会 2004年年9月月实验室基础研究预防实验室基础研究预防AMI后心脏重塑后心脏重塑 实验实验设计设计 双盲对照实验研究；双盲对照实验研究；用用N-硝基硝基-L-精氨酸甲酯精氨酸甲酯(L-NAME,40 mg/kg/day)的的1%NaCl溶溶液连续液连续14天给予大鼠，制成人工大鼠心肌损伤；天给予大鼠，制成人工大鼠心肌损伤；再给予再给予3天的血管紧张素天的血管紧张素(Ang II,0.5 mg/kg/day)，同时建立，同时建立外周静脉途径给予外周静脉途径
12、给予4天重组人脑利钠肽天重组人脑利钠肽(400 ng/kg/min)；观测指标观测指标 血浆激素血浆激素 心脏重量指数心脏重量指数 心脏功能心脏功能实验结果实验结果 BNP显著降低心肌损伤大鼠血浆醛固酮水平，改善心脏功能，显著降低心肌损伤大鼠血浆醛固酮水平，改善心脏功能，降低心脏体重指数降低心脏体重指数 BNP拮抗拮抗血管紧张素血管紧张素诱导的胶原素诱导的胶原素、胶原素、胶原素和纤维结和纤维结合蛋白的基因表达合蛋白的基因表达(P值均值均0.05)，提示可预防，提示可预防AMI后心脏重塑后心脏重塑实验结论实验结论 脑钠肽对在体心肌损伤大鼠能抑制血浆脑钠肽对在体心肌损伤大鼠能抑制血浆醛固酮，对抗血
13、管紧张素醛固酮，对抗血管紧张素诱导的诱导的纤维化基因表达，降低心脏体重指数，纤维化基因表达，降低心脏体重指数，改善心脏功能。改善心脏功能。外源性人脑利钠肽对心衰患者外源性人脑利钠肽对心衰患者冠脉血流动力学和心肌耗氧量的影响冠脉血流动力学和心肌耗氧量的影响(Effects of Intravenous Nesiritide on Human Coronary Vasomotor Regulation and Myocardial Oxygen Uptake)Andrew D.Michaels,MD;Andrew Klein,MD;et al美国加利福尼亚大学美国加利福尼亚大学San Franci
14、sco医疗中心心脏病学分部医疗中心心脏病学分部Circulation 2003;107:2697临床药理研究临床药理研究 实验设计实验设计 前瞻性队列研究，前瞻性队列研究，10例心衰患者例心衰患者行心导管置入和冠脉血管造影术行心导管置入和冠脉血管造影术 采用定量冠状血管造影采用定量冠状血管造影(QCA)和冠脉内多普勒丝线测定基线冠脉血和冠脉内多普勒丝线测定基线冠脉血流量流量 冠脉窦导管测定基线心肌耗氧量冠脉窦导管测定基线心肌耗氧量 建立外周静脉通路，静脉滴注脑钠肽建立外周静脉通路，静脉滴注脑钠肽30分钟分钟 负荷剂量负荷剂量(2g/kg)静脉滴注静脉滴注(0.01g/kg/min)观察指标观察
15、指标 冠脉血流量、心肌耗氧量、冠脉循环阻力冠脉血流量、心肌耗氧量、冠脉循环阻力 给药给药15分和分和30分行冠脉血管造影分行冠脉血管造影(冠脉血管直径冠脉血管直径)给药给药30分钟进行冠脉窦血气分析分钟进行冠脉窦血气分析试验结果试验结果(1)给药前冠脉血流量给药前冠脉血流量 给药给药5分钟冠脉血流量分钟冠脉血流量 脑钠肽给药后脑钠肽给药后5分钟，多普勒记录冠脉血流量明显增加分钟，多普勒记录冠脉血流量明显增加试验结果试验结果(2)P=0.007P=0.007P=0.031P=0.073脑钠肽给药后脑钠肽给药后15分钟，冠脉血管显著扩张，血流量显著增加分钟，冠脉血管显著扩张，血流量显著增加冠脉血管
16、直径（冠脉血管直径（n=10）冠脉血流量（冠脉血流量（n=10）试验结果试验结果(3)冠脉血管直径（冠脉血管直径（n=10）冠脉血流量（冠脉血流量（n=9）P=0.019P=0.046P=0.043脑钠肽给药后，冠脉循环阻力显著下降，心肌耗氧量显著降低脑钠肽给药后，冠脉循环阻力显著下降，心肌耗氧量显著降低试验结论试验结论 重组人脑利钠肽作为血管扩张剂，选择性扩重组人脑利钠肽作为血管扩张剂，选择性扩张冠脉血管，降低冠脉循环阻力血管的阻抗和张冠脉血管，降低冠脉循环阻力血管的阻抗和外周体循环阻力外周体循环阻力 脑钠肽给药期间观察到左室灌注压降低、冠脑钠肽给药期间观察到左室灌注压降低、冠脉血流量增加、
17、心肌耗氧量下降脉血流量增加、心肌耗氧量下降Richard James HillockHeart published online 16 Jul 2007临床药理研究（国外）临床药理研究（国外）设计设计：双盲随机安慰剂对照试验。场所场所：三级医院冠心病监护病房。病例病例：28例急性心肌梗死延缓或未能再灌注以及中度左心功能不全的病人。介入介入：心梗后输注BNP或安慰剂60小时。研究设计（国外）研究设计（国外）研究结果：神经体液反应研究结果：神经体液反应研究结果：超声心动图研究结果：超声心动图 在1-5天内，没有观察到两组的左室的LVEF，RWMSi或舒张期测量值有差异。在第30天至第90天期间，L
18、VEDV有增加的趋势（Nesiritide组未出现）。Nesiritide组的LVESV趋于下降（安慰剂组未发现），RWMSi的下降趋势更大（1.35 0.06 vs.1.49 0.07 即BNP组异常程度较低，P=0.12），同时Nesiritide组的LVEF在此之后的随访间期上升更多。第5天的LVEF与随后的90天LVEF变化有关联（r=-0.50，安慰剂组；r=-0.89，Nesiritide组，回归斜率有显著差异;P 0.001）。这就是说，那些射血分数受损最严重的患者在心肌梗死后早期其测量值在第90天增量最大，以及这种情况在Nesiritide组更能显著表现出来。研究结果：超声心动
19、图研究结果：超声心动图研究结论研究结论 试验结果表明：心梗后早期输注rhBNP对随后心室重构的潜在益处，同时这些结果能更全面地评估其对肾功能和心血管作用的潜在短期和长期效应。中华心血管病杂志2006年1月第34卷第1期Chin J Cardiol,January 2006,Vol.34 No.1临床药理研究（国内）临床药理研究（国内）研究目的研究目的 比较重组人脑利钠肽比较重组人脑利钠肽(rhBNP)与硝酸甘油治疗与硝酸甘油治疗急性心肌梗死伴心力衰竭急性心肌梗死伴心力衰竭(AMI-HF)患者的患者的急性血流动力学效应及安全性，以及急性血流动力学效应及安全性，以及对循环内分泌激素水平的影响对循环
20、内分泌激素水平的影响资料和方法资料和方法(1)研究对象研究对象 急性前壁急性前壁AMI伴心功能不全者伴心功能不全者 发病发病12-24小时内小时内 Killip-级，或者级，或者PCWP18mmHg 随机分组随机分组 rhBNP治疗组治疗组 21例例(男男16例，女例，女5例例)，平均年龄，平均年龄62.48.3岁岁 NIT治疗组治疗组 21例（男例（男14例，女例，女7例）平均年龄例）平均年龄68.77.7岁岁 剔除标准剔除标准资料和方法资料和方法(2)检测指标检测指标心率心率(HR)、心脏指数、心脏指数(CI)、收缩压、收缩压(SP)有创性血流动力学指标有创性血流动力学指标(Swan-Ga
21、nz漂浮导管漂浮导管)中心静脉压中心静脉压(CVP)右心室内压右心室内压 肺动脉压肺动脉压 肺动脉楔压肺动脉楔压(PCWP)30小时内总尿量和血清生化指标小时内总尿量和血清生化指标(血钾、血钠、血肌酐血钾、血钠、血肌酐)给药前、给药给药前、给药6h、24h、停药后、停药后6h的循环内分泌激素水平变化的循环内分泌激素水平变化 去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NE)肾上腺素肾上腺素(E)肾素肾素(PRA)血管紧张素血管紧张素(Ang)(Ang)醛醛固固酮酮(Ald)(Ald)治疗治疗1周内主要不良心脏周内主要不良心脏(MACE)事件事件资料和方法资料和方法(3)给药剂量和方法给药剂量和方法负荷剂量负荷剂
22、量1.5g/kg0.0075 g/kg/min0.015-0.030 g/kg/min初始剂量初始剂量10g/min 最大剂量最大剂量100g/minNIT治疗组治疗组 维持患者维持患者SBP85mmHgSBP85mmHg，或者，或者MAP65mmHgMAP65mmHg 2424小时小时 3030小时小时 平均剂量平均剂量65g/min9090秒秒 3 3小时小时 2424小时小时 3030小时小时 rhBNP治疗组治疗组 辅助药物及禁忌药物辅助药物及禁忌药物 治疗观察治疗观察3030小时内小时内 两组均禁用洋地黄、多巴胺、多巴酚丁胺和米力农两组均禁用洋地黄、多巴胺、多巴酚丁胺和米力农 rhB
23、NPrhBNP组禁用利尿剂组禁用利尿剂 NITNIT组中可视情况使用利尿剂组中可视情况使用利尿剂 期间常规药物治疗期间常规药物治疗 抗凝剂抗凝剂 抗血小板聚集剂抗血小板聚集剂 抗炎治疗抗炎治疗 降脂药降脂药 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 受体阻断剂受体阻断剂两组受试者在病史、心衰程度方面可比性较好两组受试者在病史、心衰程度方面可比性较好两组两组AMI伴心衰患者一般资料比较伴心衰患者一般资料比较两组受试者的基础血流动力学参数可比性较好两组受试者的基础血流动力学参数可比性较好两组两组AMI伴心衰患者一般资料比较伴心衰患者一般资料比较试验结果血流动力学参数试验结果血流动力学参数两组患
24、者两组患者PCWP的时间曲线的时间曲线P0.05试验结果血流动力学参数试验结果血流动力学参数两组患者心脏指数变化的时间曲线两组患者心脏指数变化的时间曲线P0.05试验结果血流动力学参数试验结果血流动力学参数两组患者两组患者SBP的时间曲线的时间曲线P0.05试验结果血流动力学参数试验结果血流动力学参数两组患者心率变化的时间曲线两组患者心率变化的时间曲线P0.05试验结果血清指标试验结果血清指标两组患者治疗前后血钾、血钠和血肌酐变化两组患者治疗前后血钾、血钠和血肌酐变化试验结果试验结果30小时总尿量小时总尿量 rhBNP组较组较NIT组有增多趋势组有增多趋势 (1870535 vs 153842
25、0ml，P=0.06)与同组基线值比较，P0.05；P0.01 与同时间的NIT组比较，*P0.05；*P0.01试验结果试验结果循环激素水平变化循环激素水平变化两组患者血浆肾上腺素浓度变化两组患者血浆肾上腺素浓度变化(XSD)与同组基线值比较，P0.05；P0.01 与同时间的NIT组比较，*P0.05；*P0.01试验结果试验结果循环激素水平变化循环激素水平变化两组患者血浆去甲肾上腺素浓度变化两组患者血浆去甲肾上腺素浓度变化(XSD)与同组基线值比较，P0.05；P0.01 与同时间的NIT组比较，*P0.05；*P0.01试验结果试验结果循环激素水平变化循环激素水平变化两组患者血浆肾素浓
26、度变化两组患者血浆肾素浓度变化(XSD)与同组基线值比较，P0.05；P0.01 与同时间的NIT组比较，*P0.05；*P0.01试验结果试验结果循环激素水平变化循环激素水平变化两组患者血管紧张素两组患者血管紧张素浓度变化浓度变化(XSD)与同组基线值比较，P0.05；P0.01 与同时间的NIT组比较，*P0.05；*P0.01试验结果试验结果循环激素水平变化循环激素水平变化两组患者醛固酮浓度变化两组患者醛固酮浓度变化(XSD)研究结果研究结果治疗治疗30小时内不良反应事件小时内不良反应事件*两组两组低血压发生率相似，且为剂量依赖性的，均无临床症状，调整药物剂量后好转；低血压发生率相似，且
27、为剂量依赖性的，均无临床症状，调整药物剂量后好转；两组患者两组患者30小时内不良反应事件小时内不良反应事件试验结果试验结果住院住院1周内周内AMCE NIT组组 心源性猝死心源性猝死 1例例 rhBNP组组 原位再发性心肌梗死原位再发性心肌梗死 1例例 并发肺栓塞死亡并发肺栓塞死亡 1例例 两组的死亡病例均与药物无关两组的死亡病例均与药物无关 在此剂量下未发现症状性低血压及其他与在此剂量下未发现症状性低血压及其他与rhBNP相关的相关的严重不良反应严重不良反应 未发现未发现rhBNP过敏过敏试验结论试验结论在在停药后停药后6 6小时小时rhBNPrhBNP组的各项血浆神经内分泌激素含量组的各项
28、血浆神经内分泌激素含量均显著低于治疗前，提示均显著低于治疗前，提示rhBNP rhBNP 对以上神经内分泌激素对以上神经内分泌激素的抑制作用强而持久的抑制作用强而持久新活素在上述剂量下较少副作用，与硝酸甘油一样安全，新活素在上述剂量下较少副作用，与硝酸甘油一样安全，而与利尿剂和其它强心药比较副作用少得多而与利尿剂和其它强心药比较副作用少得多新活素：精确高效的心脏保护剂新活素：精确高效的心脏保护剂rhBNPDRIMKRGSSSSGLGFCCS SGSGQVMKVLRRHKPS整合整合/调节性平衡的血管扩张作用，调节性平衡的血管扩张作用，利尿排钠，降低心脏做功负荷利尿排钠，降低心脏做功负荷 选择性扩张冠脉血管床，改善缺选择性扩张冠脉血管床，改善缺血状态下心肌的微循环血供血状态下心肌的微循环血供无正性肌力和正性心率作用，降无正性肌力和正性心率作用，降低心肌耗氧量，无致心律失常低心肌耗氧量，无致心律失常明显抑制交感神经系统、肾素明显抑制交感神经系统、肾素-血血管紧张素管紧张素-醛固酮系统的恶性上调醛固酮系统的恶性上调抑制心脏组织抑制心脏组织纤维化基因表达上调纤维化基因表达上调触发心肌细胞应激性信号瀑布，触发心肌细胞应激性信号瀑布，提高心肌抗缺血缺氧能力提高心肌抗缺血缺氧能力 促进心肌细胞外促进心肌细胞外 基质降解基质降解抑制心脏纤维母抑制心脏纤维母 细胞胶原合成细胞胶原合成
