1、新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）人工器官与再生医学=研讨课研讨课任小梅任小梅1 第一章 再生医学的发展历史2新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）第二章 人工器官的现状 专题：人工血管与血管再生第一章 再生医学的发展历史 十八、十九世纪发展历史十八、十九世纪发展历史3新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）十八、十九世纪十八、十九世纪发展发展历史历史 一、Reaumur(1683-1757，法国科学家)的贡献 1712年，Reaumur发现喇蛄能再生丧失的肢体和爪子，锯掉肢体尖，通常可
2、以诱导动物在靠近基底特定点，脱去肢体残留部分，这种丧失称为自残，是由于断裂点特定肌肉收缩所致。4新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）十八十九世纪发展十八十九世纪发展历史历史 二、Abraham Trembley(17101784，生于瑞士日内瓦)：水螅的无性繁殖 Trembley发现水螅黏在一株植物上，呈绿色，它指状的突起或触须能够移动。他把这个有机体切成两半，以测定它是动物还是植物。5新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）十八、十九世纪十八、十九世纪发展发展历史历史 他劈开了水螅，连续观察水
3、螅片段，发现每一个片段都能够再生；他纵向劈开水螅头部，两个头都能够再生；他把触须从几个水螅去除，每一个都放在一个独立的水槽中，它们都能够通过无性繁殖出芽产生幼体，并与母体分离。Trembley证实：水螅是动物，动物能够无性繁殖。此外他还成功地融合了两个水螅。6新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）十八、十九世纪十八、十九世纪发展发展历史历史 Trembley的实验结果支持了后生说。后生说的观点：在组织发育期间，不成形的细胞碎片有组织地形成器官；先成说的观点：认为植物种子或动物起始的胚胎是成体物种的一个微小副本，在发育过程中发生所有副本的扩大，并
4、成为功能器官。7新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）十八、十九世纪十八、十九世纪发展发展历史历史 三、Charles Bnonet(17201793，瑞士科学家)研究了蚯蚓的再生，于1744年出版了著作。Bonnet第一个证实了一些动物（如蚜虫）能够单性生殖；第一个承认在没有精神疾病的情况下，人也会出现幻觉，即Charles Bonnet综合症。8新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）十八、十九世纪十八、十九世纪发展发展历史历史 四、Lazzro Spallanzani(17291799，意大
5、利生理学家)Spallanzani研究了很广范围的动物再生，包括涡虫、蜗牛和两栖动物，他描述了蝾螈四肢、尾巴和颌骨能够再生，青蛙和蟾蜍能够再生尾巴，蜗牛能够再生头和角。9新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）十八、十九世纪十八、十九世纪发展发展历史历史 Spallanzani的结论：低等动物要比高等动物具有更强的再生能力；幼小动物的再生能力要比成年动物强；除了最简单的动物外，动物浅部而不是内脏器官能够再生。10新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）十八、十九世纪十八、十九世纪发展发展历史历史 五
6、、Thomas Hunt Morgan(18661945，美国遗传、发育生物学家)Thomas创造了术语变形再生和新建再生来描述两种主要类型的再生。变形再生是指没有细胞增殖的再生；新建再生是指需要活跃的细胞增殖来再生。11新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）十八、十九世纪十八、十九世纪发展发展历史历史 Thomas对实验进化研究很感兴趣，从事胚胎和遗传学研究。发现了果蝇突变和果蝇的遗传机制。创立了现代遗传学的基因理论。1933年，由于他对遗传的染色体理论的贡献而获诺贝尔生理学和医学奖。12新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：
7、再生医学与人工器官（医学信息工程）现代发展史现代发展史13新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）现代发展史 一、体细胞克隆技术多利羊 多利羊诞生于1996年7月5日，英国罗斯林研究院科学家伊恩威尔默特和基恩坎贝尔的研究小组采用了体细胞克隆技术，从一只成年绵羊身上提取体细胞，然后把这个体细胞的细胞核注入另一只绵羊的去核卵细胞中，新合成的卵细胞在第三只绵羊的子宫内发育。14新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）现代发展史 此后，科学家们又以类似的技术培育出克隆牛、克隆鼠等。这些研究意味着：完全可能利
8、用不同的动物品种和不同类型的体细胞克隆动物。15新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）现代发展史 二、细胞去分化在损伤部位再生受损组织 很多动物都具有再生能力。低等动物中，如：蝾螈能再生四肢、尾巴、视网膜、肠子；斑马鱼能再生鱼鳞、脊髓及心脏的一部分；壁虎断尾后能重新长出一条新尾巴；章鱼、海参、蚯蚓都具有很强的再生能力。16新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）现代发展史 所有的哺乳动物，包括人类都能够再生肝脏。人类，只要残余组织存在，恢复皮肤、肌肉和神经组织的能力也相当强。科学家指出：所有脊椎动
9、物都具有潜在的再生能力，都可以被激活。17新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）现代发展史 美国索尔科研究所的试验：切除鸡胚中的部分翅膀，同时激活了Wnt信号系统，结果鸡长出了完美的翅膀。表明：脊椎动物的再生能力受Wnt信号系统的控制，激活它可以使鸡这样不具有再生肢体能力的动物再生完美翅膀。18新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）现代发展史 试验进一步证明：阻断此信号则会使青蛙、斑马鱼、蝾螈这些原来具有再生能力的动物失去这个功能。但是，如果Wnt信号系统被激活太久，将会出现肿瘤。19新生研讨：
10、再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）现代发展史 三、“奇迹老鼠”这是一种被称为MRL的鼠种，是为了研究哺乳动物的自身免疫特性而培育的。与普通老鼠相比，它们的免疫系统生下来就有缺陷。20新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）现代发展史 美国威斯塔研究所偶然发现了“奇迹老鼠”的再生能力：在这些老鼠耳朵上打识别孔，但是识别孔不久便全部弥合且未留下任何瘢痕。一系列实验发现：“奇迹老鼠”可重新长出心脏、脚趾、关节以及尾巴等身上几乎所有的肢体和器官，唯一无法再生的器官是大脑。21新生研讨：再生医学与人工器官（医学信
11、息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）现代发展史 “奇迹老鼠”的伤口没有修复，而是转向再生。科学家推测：哺乳类动物的高级免疫系统和愈合过程的进化可能是导致失去再生能力的原因之一。22新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）再生医学的概念再生医学的概念23新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）再生医学的概念 在国际上，再生医学已经成为当今生物学和医学关注的焦点和研究热点；在国内再生医学的重要性也已经引起高度重视，并取得一批研究成果。24新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研
12、讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）再生医学的概念 一、再生医学的概念 广义的概念：是一门研究如何促进创伤和组织器官缺损生理性修复，以及如何进行组织器官再生与功能重建的新兴学科。狭义上讲：是指利用生命科学、材料学、计算机科学和工程学等学科的原理和方法，研究和开发用于替代、修复、改善或再生人体各种组织器官的科学。25新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）再生医学的概念 二、组织工程 是指应用细胞生物学和工程学的原理，研究和开发用于组织修复、维护或增进人体组织、器官的形态和功能的组织或器官的新兴学科。组织工程三大要素为种子细胞、支架材料和调控因子
13、。因此，从研究内容看，再生医学涵盖组织工程内容，而组织工程则是再生医学具体的实施方法之一。26新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）第二章 人工器官的现状 所谓人工器官，就是用以暂时或永久代替人体某个器官功能的人工装置。如人工肺、人工肾、人工血管等。随着合成高分子材料的出现，适宜于置入人体内的材料不断被发现。27新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）人工器官的现状 当人体受损器官一旦被切除，外科学总是希望用别的东西来替代行驶被切器官的功能。作为这种代用品，有利用他人同种器官（异体同种）或自身相似
14、组织（自体异种）来代替的，称为“器官移植”，也有采用人工制造的“人工器官”。28新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）人工器官的现状 以上两种方法各有优缺点，器官移植器官移植供体来源有限，器官保存和组织配型都比较困难，因此，目前人工器官更有发展前途。到目前为止，除了神经以外，几乎所有的器官都有被人工制品代替的可能。下面表5列出了目前在临床上应用疗效比较满意、副作用较小的人工器官和高分子材料；表6是一些研究不够成熟、临床应用很少的人工器官和材料。29新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：
15、再生医学与人工器官（医学信息工程）30新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）31新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）32专题：人工血管与血管再生 人体血管分为动脉、静脉和毛细血管。血管壁分为内膜、中膜和外膜。中膜是最厚的一层，由平滑肌和弹性纤维构成。动脉、静脉和毛细血管的大小和各种组织成分如下图1所示。33新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）人工血管与血管再生 34新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）图图1 1人工血管与血管再生 一、缺血性疾病病理学缺血性疾病病理学 缺血性心肌
16、病缺血性心肌病 冠心病系因冠状动脉粥样硬化导致血管腔逐渐狭窄，甚至完全堵塞，限制或完全中断了心肌的血液供应，引起临床上心绞痛、心肌梗死等一系列严重的心肌缺血性病症。在20世纪，冠心病是一个全球性健康问题。35新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）人工血管与血管再生 下肢慢性缺血下肢慢性缺血 下肢慢性缺血是由各种原因引起的下肢动脉慢性狭窄或闭塞，均可导致病变动脉远端组织缺血、缺氧，组织细胞变性、坏死等。由动脉粥样硬化造成的下肢动脉闭塞，远端组织缺血而出现的一系列临床症候群称为下肢动脉硬化闭塞症下肢动脉硬化闭塞症，包括单纯下肢动脉粥样硬化和糖尿病性
17、下肢动脉硬化。36新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案 二、缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案 方案一方案一 药物治疗药物治疗 药物治疗包括有效治疗急性心肌梗死的溶栓治疗。药物治疗可改善心力衰竭患者的临床症状，而溶栓治疗则是使受损心肌功能再生的有效手段，但仅仅适用于起病后6h内的患者。37新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案 方案二方案二 介入和外科学治疗介入和外科学治疗 干细胞移植术干细胞移植术 干细胞或未成熟的组织
18、祖细胞是一种未分化的细胞，具有增殖和自我更新的特性，能分化成一种或多种类型的特异细胞，包括心肌细胞。引用表28-2作为干细胞移植的临床I期研究成果总结。38新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）39新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案人工血管与血管再生 表中，Hammano及同事在对5例患者行冠状动脉旁路移植的同时，把自体骨髓细胞注射到缺血的心肌区域，有3例患者的心肌注射区的灌注增加，冠脉造影也表明在这些区域有新的侧支血管形成。Tse等对8例难治性心绞痛患者
19、在电机械成像40新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）人工血管与血管再生 系统引导下，通过经皮导管内注射了自体骨髓单个核细胞后，患者心绞痛缓解，磁共振检查显示心肌灌注和缺血区局部的收缩力有改善。41新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）人工血管与血管再生 干细胞技术用于治疗下肢缺血。采用自体骨髓干细胞移植治疗下肢缺血性疾病是一种简单、安全、有效的方法。引用图28-23 24为例，这是国内一个研究组采用了骨髓动员刺激后的骨髓干细胞移植治疗新技术，即在抽取骨髓前使用粒细胞集落刺激因子（GSF）刺激骨
20、髓2 3d，可抽取较少量骨髓血，经下肢肌肉局部注射、下肢 42新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）人工血管与血管再生 动脉腔内注射，以及下肢肌肉局部注射和动脉腔内注射同时进行移植，结果可见：有利于血管再生，促进足部创面的愈合。但是，干细胞治疗存在诸如最佳移植细胞数量、最佳移植时期、最理想输送途径等基础性问题待解决，还有安全性问题，主要涉及免疫排斥和肿瘤生长的问题。43新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）44新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程
21、）缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案 手术治疗手术治疗 1958年，Sone选择性冠状动脉造影成功，临床医师可以在术前对患者病变冠状动脉的狭窄部位、范围、程度及左室功能等情况有一精确的认识，作为手术选择的解剖依据。45新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案 1967年，Favoloro用大隐静脉作主动脉的冠状动脉搭桥手术获得成功，开创了直接冠脉血运重建的新纪元。作为搭桥的移植材料，最常选用大隐静脉，其优点在于：取材容易、有足够的长度、口径大、易吻合，大隐静脉通畅率为5年74%，10年41%。46新生研讨：再
22、生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案 乳内动脉的内径2 3mm，与冠状动脉内径相似，能根据生理需要调节血流量，具有扩张血管与抗血小板凝聚的功能，因而不易发生动脉硬化与栓塞，移植乳内动脉的10年通畅率为85%95%，是最好的血管材料。47新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案 如今，采用病人自体隐静脉和乳内动脉作为移植材料是冠状动脉和外围血管搭桥手术的金标准。但是，大多数病人由于自身血管疾病或已被获取进行再次手术，缺少足够的自身血管来源
23、。而且自体血管来源也不能满足多支病变血管搭桥的需要。48新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案 方案三方案三 血管组织工程血管组织工程 血管组织工程作为血管再生的另外一种形式，是20世纪80年代末期以来新兴的一门学科，它是一门跨学科的新领域。组织工程的三要素为：种子细胞、支架材料以及适当的培养体系。49新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）人工血管，作为血管替代品，30年来经历了人工材料、生物材料和人工材料与生物材料复合的材
24、料等阶段，并且，在大、中动脉代用方面的应用取得了良好的效果。目前，人工血管大多采用聚酯纤维或聚四氟乙烯纤维，编织成如图35所示皱纹状，以防止在较大弯曲时不致压缩萎陷。50新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）51缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案 52新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）用合成纤维置换大、中动脉，如腹主动脉示例，如右图为腹主动脉狭窄人工血管移植示意图。但是，临床需求日益增加的小口径血管（6mm）替
25、代物，仍无太大进展。面临的困难主要有：移植血管的血栓形成、吻合口内膜增生、动脉瘤形成、感染和硬化等。小口径组织工程血管功能要求：有良好的组织相容性和机械力学特性，能抵抗长期的血管53新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案 内压力和血流的冲压，具备合适的缝合张力，血管植入体内最终完全被自身组织代替，能成为正常组织的一部分，有光滑的内皮层和具有生物活性的肌层，能合成丰富的细胞外基质。近年来，小口径组织工程血管在种子细胞选取、血管支架材料研制、组织工程血管培养方法等方面得到广泛研究。54新生研讨：再生医学与人工器官
26、（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案 成果1：2013年，天津大学一研究小组发表了装载了VEGF(血管内皮生长因子)和PDGF(血小板衍生生长因子)的多层小口径血管支架多层小口径血管支架，其直径为1.5mm。外层：PCL/Gelatin（聚己内酯/明胶）中层：PLGA(VEGF)/Gt（聚乳酸聚羟基乙酸/明胶）内层：PELCL(PDGF)/Gt（聚丙醇乙内酯/明胶）55新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案人工血管与血管再生 56新生研讨：再生医学与
27、人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）此血管支架采用了静电纺丝静电纺丝技术，VEGF和PDGF由中间层和内层调控其释放，而外层的作用为稳定支架的力学性能。加入明胶，可促进血管内皮细胞的黏附和生长。经检测，该支架力学性能优良，生物相容性好，还可抑制血栓形成和血管变狭窄。植入兔子左颈总动脉8w后仍能保持通畅。57新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案 成果2：2015年，加拿大Auger等研究小组制备了一种自体组织工程血管支架自体组织工程血管支架，这种自体组织工程血管支架虽然具有生产
28、时间长（约28w）和细胞来源有限、体外培养困难、移植较易损害等缺陷，使其应用受限，但是它是人工血管支架的一个创新成果。58新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案 59新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案 由图，这个组织工程血管支架体外培养DF（皮肤成纤维细胞）和ASC（脂肪干细胞），直到自组形成细胞床结构，然后再将细胞床绕直径为4.7mm的芯轴卷起来，继续进行培养，形成成熟的血管支架。检测显示：该支架具有良好的力学特性，并可成功融合内皮组织。60新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）缺血性疾病治疗方案缺血性疾病治疗方案思考题 请查阅相关文献，简要叙述课件中最后一部分成果1或成果2的人工血管支架的制备方法，以及作者经过实验获得的该支架的物理和生物特性如何。新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）新生研讨：再生医学与人工器官（医学信息工程）61
