1、医学免疫学课件补体系统补体的发现补体的发现Jules Bordet(1870-1961)Discoverer of complement补体的发现补体的发现第一节第一节 补体概述补体概述定义定义 广泛存在于血清、组织液与细胞膜广泛存在于血清、组织液与细胞膜表面的，一组经活化后具有酶活性的蛋白表面的，一组经活化后具有酶活性的蛋白质反应系统，包括质反应系统，包括3030余种组分，故称为补余种组分，故称为补体系统。体系统。第一节第一节 补体概述补体概述一、补体系统的组成一、补体系统的组成1 1、补体固有成分、补体固有成分 存在于体液，参与补体激活级联反应。存在于体液，参与补体激活级联反应。参与经典激
2、活途径的参与经典激活途径的C1C1、C2C2、C4C4参与旁路激活途径的参与旁路激活途径的B B、D D、P P因子因子参与甘露糖结合凝集素激活途径的甘露糖结参与甘露糖结合凝集素激活途径的甘露糖结合的凝集素（合的凝集素（MBLMBL）、）、MBLMBL相关的丝氨酸蛋相关的丝氨酸蛋白酶（白酶（MASPMASP）共同组分共同组分C3C3、C5C5C9C9第一节第一节 补体概述补体概述一、补体系统的组成一、补体系统的组成1 1、补体的固有成分、补体的固有成分2 2、补体调节蛋白、补体调节蛋白 可溶性或膜型分子，调节补体活化可溶性或膜型分子，调节补体活化，如，如H H因子、因子、I I 因子等。因子等
3、。3 3、补体受体、补体受体 表达于各种细胞表面，与补体活性表达于各种细胞表面，与补体活性片段结合，如片段结合，如 CR1CR5 CR1CR5，C3aRC3aR、C4aRC4aR、C5aRC5aR第一节第一节 补体概述补体概述二、补体系统的命名二、补体系统的命名 固有成分按发现先后命名（固有成分按发现先后命名（C1C9)C1C9)或用大或用大写英文字母命名写英文字母命名(B(B、D D、P P因子等）。因子等）。调节蛋白多按功能命名。调节蛋白多按功能命名。裂解片断加英文小写字母作为后缀。裂解片断加英文小写字母作为后缀。具酶活性的成分加上划线。具酶活性的成分加上划线。灭活片断在前加字母灭活片断在
4、前加字母i i。C3C3a+C3b C3C3a+C3b C3bBbC3bBb iC3biC3b第一节第一节 补体概述补体概述三、补体的理化性质及生成部位三、补体的理化性质及生成部位多属多属球蛋白，少数属球蛋白，少数属、球蛋白。球蛋白。成份分子量及血清含量不一。成份分子量及血清含量不一。C3:C3:含量最高。含量最高。多对热敏感。多对热敏感。主要由肝细胞、巨噬细胞产生。主要由肝细胞、巨噬细胞产生。第一节第一节 补体概述补体概述三、补体的理化性质及生成部位三、补体的理化性质及生成部位均为糖蛋白，对热不稳定（均为糖蛋白，对热不稳定（5656，30min30min灭活）灭活），没有种属特异性。，没有种
5、属特异性。主要来源于肝脏，少数来自其他细胞（例如单主要来源于肝脏，少数来自其他细胞（例如单核核/巨噬细胞），属于急性期蛋白。巨噬细胞），属于急性期蛋白。第二节第二节 补体的激活补体的激活 补体的激活的三条途径补体的激活的三条途径 1 1、补体活化的经典途径、补体活化的经典途径 2 2、补体活化的、补体活化的MBLMBL途径途径 3 3、补体活化旁路途径、补体活化旁路途径经典激活途径经典激活途径(Classical Pathway)(Classical Pathway)由由C1C1活化开始的补体激活途径活化开始的补体激活途径激活物主要是免疫复合物激活物主要是免疫复合物(IC)(IC)IgM,Ig
6、GIgM,IgG与抗原结合，与抗原结合，FcFc段构象发生改变段构象发生改变C1C1分子必须同时与分子必须同时与两个或以上两个或以上IgIg分子分子FcFc段段结合结合与抗原结合的单个与抗原结合的单个IgMIgM分子可有效激活分子可有效激活C1C1分子分子 C1 C1分子分子C1q,C1r,C1sC1q,C1r,C1s等等3 3种分子组成的多聚体复合物种分子组成的多聚体复合物：6聚体C1q亚单位球部：亚单位球部：与与Ig Fc段结合段结合C1r,C1s:C1r,C1s:单链蛋白质单链蛋白质,丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶补体活化途径的识别阶段补体活化途径的识别阶段1.Ig,1.Ig,抗原结合抗原结合
7、2.Fc2.Fc段构象改变段构象改变3.C1q3.C1q头部与头部与FcFc段结合段结合4.C1q4.C1q亚单位构象改变亚单位构象改变5.5.裂解裂解C1rC1r6.6.裂解裂解C1sC1sJules Bordet(1870-1961)感染中晚期 感染早期 感染早期有共同的末端效应MAC溶解靶细胞C1分子必须同时与两个或以上Ig分子Fc段结合均为糖蛋白，对热不稳定（56，30min灭活），没有种属特异性。三、补体的理化性质及生成部位机体抗感染防御的主要机制参与旁路激活途径的B、D、P因子（二）补体的病理生理学意义激活物主要是免疫复合物(IC)与抗原结合的单个IgM分子可有效激活C1分子（一）
8、遗传性补体缺陷三条激活途径的不同点（二）补体的病理生理学意义C5b678结合12-15个C9分子而成的多聚体，插入靶细胞脂质双层膜,内径11nm 小孔，胞内渗透压下降,靶细胞死亡,细胞形态改变.C5转化酶 C4b2a3b C4b2a3b C3bBb3b3、补体活化旁路途径感染中晚期 感染早期 感染早期（一）遗传性补体缺陷参与甘露糖结合凝集素激活途径的甘露糖结合的凝集素（MBL）、MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP）C1sC1s裂解后产生的小片段裂解后产生的小片段:具有酶活性具有酶活性Mg2+Ca2+旁路途径旁路途径 （Alternative Alternative Pathway)Pathwa
9、y)激活由激活由C3C3开始，开始，不依赖于特异性抗体不依赖于特异性抗体参与成分参与成分:C3:C3、B B、D D、P P因子因子激活物激活物:细菌、内毒素、酵母多糖、凝集的细菌、内毒素、酵母多糖、凝集的IgAIgA、IgG4IgG4等等,提供补体激活反应所需微环境提供补体激活反应所需微环境感染早期的感染早期的非特异性非特异性防御机制防御机制经典途径的准备阶段经典途径的准备阶段Mg2+正常状态下，正常状态下，C3不会大量裂解不会大量裂解Mg2+C3转化酶转化酶C5转化酶转化酶细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖等激活物主要为细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖等激活物主要为C3bC3b和和C3bBbC3
10、bBb提供不易被提供不易被H H因子和因子和I I因子灭活的微环境和因子灭活的微环境和接触表面接触表面进入液相进入液相Bb:Bb:具酶活性具酶活性稳定结构稳定结构附于颗附于颗粒性表面粒性表面补体激活的经典途径补体激活的经典途径vMBLmannosebinding lectin,MBLmannosebinding lectin,甘露糖结合凝集素；甘露糖结合凝集素；vMBLMBL直接识别多种病原微生物表面的直接识别多种病原微生物表面的N N氨基半乳糖或甘氨基半乳糖或甘露糖露糖vMASPMBLMASPMBL相关的丝氨酸蛋白酶。相关的丝氨酸蛋白酶。v活化不需活化不需C1C1，而由，而由MASPMASP
11、、C4C4、C2C2、C3C3介导。介导。MBL激活途径（MBL Pathway or Lectin Pathway)膜攻击阶段膜攻击阶段*三条补体活化途径共同末端通路三条补体活化途径共同末端通路1.C51.C5转化酶裂解转化酶裂解C5,C5,产生产生C5a,C5bC5a,C5b，2.C5b+C6,C7,2.C5b+C6,C7,插入脂质双层膜。再与插入脂质双层膜。再与C8C8结合结合,形成形成C5b678,C5b678,稳稳定附着在细胞膜上定附着在细胞膜上.膜攻击阶段膜攻击阶段3.3.膜攻击复合物（膜攻击复合物（Membrane Membrane Attack Complex,MACAttac
12、k Complex,MAC）插入靶细胞脂质插入靶细胞脂质双层膜双层膜,内径内径11nm 11nm 小孔，胞内小孔，胞内渗透压下降渗透压下降,靶细胞死亡靶细胞死亡,细胞细胞形态改变形态改变.膜攻击阶段膜攻击阶段阻断C3转化酶和C5转化酶的形成三条补体激活途径的特点及比较C1s裂解后产生的小片段:具有酶活性激活物 抗原抗体复合物 含甘露糖基的 病原体表面成分裂解片断加英文小写字母作为后缀。MBL直接识别多种病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖因子等。病原微生物 内毒素、酵母多糖等与血液中其他级联反应系统相互作用（补体与凝血系统、激肽系统和纤溶系统等存在相互作用）机体抗感染防御的主要机制MBLman
13、nosebinding lectin,甘露糖结合凝集素；可溶性或膜型分子，调节补体活化，如H因子、I参与旁路激活途径的B、D、P因子1、补体活化的经典途径均为糖蛋白，对热不稳定（56，30min灭活），没有种属特异性。激活物:细菌、内毒素、酵母多糖、凝集的IgA、IgG4等,提供补体激活反应所需微环境C8bp抑制MAC组装C5b678结合12-15个C9分子而成的多聚体，插入靶细胞脂质双层膜,内径11nm 小孔，胞内渗透压下降,靶细胞死亡,细胞形态改变.第三节 补体系统的调节参与旁路激活途径的B、D、P因子CD59膜反应性溶解抑制物三条补体激活途径的特点及比较三条补体激活途径的特点及比较三条途
14、径的共同点三条途径的共同点均需要激活物均需要激活物均为级联反应，每一步都产生扩大效应均为级联反应，每一步都产生扩大效应滚雪滚雪球球有共同的末端效应有共同的末端效应MACMAC溶解靶细胞溶解靶细胞第二节第二节 补体的激活补体的激活 三条激活途径的不同点三条激活途径的不同点 参与成分参与成分 C1C9 MBL、MASP，B、D、P因子因子 C2C9 C3、C5C9 第三节第三节 补体系统的调节补体系统的调节补体活化的调控机制补体活化的调控机制 调节物存在于血浆和细胞膜上调节物存在于血浆和细胞膜上 控制活化的启动；控制活化的启动；活性片段的自发衰变；活性片段的自发衰变；补体调节蛋白的作用。补体调节蛋
15、白的作用。阻断阻断C3C3转化酶和转化酶和C5C5转化酶的形成转化酶的形成C4b2aC4b2a3b（二）旁路途径的调节（二）旁路途径的调节（三）针对（三）针对MACMAC形成的调节形成的调节vCD59CD59膜反应性溶解抑制物膜反应性溶解抑制物vC8bpC8bp抑制抑制MACMAC组装组装vS S蛋白抑制蛋白抑制MACMAC形成形成v群集素群集素:血浆蛋白，抑制血浆蛋白，抑制MACMACv 组装组装第四节第四节 补体的生物学意义补体的生物学意义（一）（一）补体的生物功能补体的生物功能 1.1.细胞毒作用（溶菌、溶病毒和溶细胞细胞毒作用（溶菌、溶病毒和溶细胞）2.2.调理作用调理作用细菌、内毒素
16、、酵母多糖、葡聚糖等激活物主要为C3b和C3bBb提供不易被H因子和I因子灭活的微环境和接触表面均为糖蛋白，对热不稳定（56，30min灭活），没有种属特异性。C5b678结合12-15个C9分子而成的多聚体，插入靶细胞脂质双层膜,内径11nm 小孔，胞内渗透压下降,靶细胞死亡,细胞形态改变.（二）补体与感染性疾病C5转化酶裂解C5,产生C5a,C5b，参与成分:C3、B、D、P因子感染中晚期 感染早期 感染早期C5转化酶裂解C5,产生C5a,C5b，三条补体激活途径的特点及比较灭活片断在前加字母i。参与经典激活途径的C1、C2、C4第四节 补体的生物学意义多属球蛋白，少数属、球蛋白。（一）遗
17、传性补体缺陷C1分子必须同时与两个或以上Ig分子Fc段结合C5转化酶 C4b2a3b C4b2a3b C3bBb3b调节物存在于血浆和细胞膜上激活物:细菌、内毒素、酵母多糖、凝集的IgA、IgG4等,提供补体激活反应所需微环境3.3.免疫黏附免疫黏附清除循环免疫复合物清除循环免疫复合物 4.4.炎症介质（炎症介质（C3aC3a和和C5a)C5a)（二）（二）补体的补体的病理生理学意病理生理学意义义机体抗感染防御机体抗感染防御的主要机制的主要机制固有免疫和适应性免疫之间的桥梁固有免疫和适应性免疫之间的桥梁最早最早居中居中较晚较晚第四节第四节 补体的生物学意义补体的生物学意义（二）（二）补体的病理
18、生理学意义补体的病理生理学意义1.1.机体抗感染防御的主要机制机体抗感染防御的主要机制2.2.参与适应性免疫应答参与适应性免疫应答(免疫应答的诱导免疫应答的诱导/免疫细胞增殖免疫细胞增殖分化分化/免疫应答效应免疫应答效应/免疫记忆免疫记忆)3.3.与血液中其他级联反应系统相互作用（补体与凝血系与血液中其他级联反应系统相互作用（补体与凝血系统、激肽系统和纤溶系统等存在相互作用）统、激肽系统和纤溶系统等存在相互作用）第四节第四节 补体的生物学意义补体的生物学意义第五节第五节 补体与疾病的关系补体与疾病的关系 升高升高 某些炎症、恶性肿瘤某些炎症、恶性肿瘤促进补体合成促进补体合成 下降下降 消耗过多
19、消耗过多形成抗原抗体复合物；形成抗原抗体复合物；大量丢失大量丢失烧伤、肾小球肾炎；烧伤、肾小球肾炎；合成不足合成不足肝脏疾病；肝脏疾病；第五节第五节 补体与疾病的关系补体与疾病的关系（一）（一）遗传性补体缺陷遗传性补体缺陷 免疫缺陷病免疫缺陷病（二）补体与感染性疾病（二）补体与感染性疾病 某些病原微生物借助补体受体或补体调节蛋白入侵细胞，造某些病原微生物借助补体受体或补体调节蛋白入侵细胞，造成感染或使感染扩散。如成感染或使感染扩散。如EBVCR2EBVCR2（三）补体与炎症性疾病（三）补体与炎症性疾病 参与炎症反应的病理生理过程。参与炎症反应的病理生理过程。（四）补体与器官移植（四）补体与器官移植
