1、2022年10月15日星期六药物不良反应与药源性药物不良反应与药源性疾病医疗管理知识分析疾病医疗管理知识分析蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血10/15/2022环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎10/15/2022环丙沙星和诺氟沙星环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜致过敏性紫癜10/15/2022环丙沙星致双手剥脱性皮炎环丙沙星致双手剥脱性皮炎10/15/2022药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病10/15/2022第第1节节 定义、分类和发生机制定义、分类和发生机制10/15/2022定定 义义（adverse reaction,ADR）药物不良反应药物不良反应10/15/2
2、022药源性疾病（drug induced diseases,DID）10/15/2022分分 类类分类依据10/15/2022根据不良反应与药物剂量有无关系分类根据不良反应与药物剂量有无关系分类 与药物剂量有关与药物剂量有关(A(A型反应型反应)与药物剂量无关与药物剂量无关(B(B型反应型反应)10/15/2022（量变型异常）A型不良反应10/15/2022B型不良反应（质变型异常）10/15/2022A型与B型药物不良反应的特点及区分10/15/2022根据不良反应的性质分类 副作用副作用(side effect)(side effect)毒性作用毒性作用(toxic effect)(t
3、oxic effect)后遗效应后遗效应(residual effect)(residual effect)依赖性依赖性(dependence)(dependence)特异质反应特异质反应(idiosyncratic reaction)(idiosyncratic reaction)变态反应变态反应(allergic reaction)(allergic reaction)致癌作用致癌作用(carcinogenesis)(carcinogenesis)致畸作用致畸作用(teratogenesis)(teratogenesis)致突变作用致突变作用(mutagenesis)(mutagenesi
4、s)特殊毒性特殊毒性特殊反应特殊反应10/15/2022副作用（副作用（side effect）是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复的功能性变化。的功能性变化。10/15/2022毒性反应（toxic reaction）多数药物均有一定的毒性，可引起用药后中毒反应。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒（acute toxicity）。长期应用引起的毒性反应称慢性中毒（chronic toxicity）。10/15/2022后遗效应（residual effect）停药以后血药浓度已降
5、至最低治疗浓度以下时残存的效应。有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象）。有些后遗效应是持久的（如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退）。10/15/2022特殊反应（unusual effect）与药理作用无关的，难以预测的不良反应。根据其发生机制可分为基因缺陷引起的特殊反应和免疫反应异常引起的变态反应（allergy）。10/15/2022依赖性（dependence）反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。身体依赖性为反复使用某种药停后引
6、起生理功能的改变而产生的戒断症状。10/15/2022特殊毒性致畸作用（teratogenesis）致癌作用（carcinogenesis）致突变作用（mutagenesis）是药物引起的三种特殊毒性。10/15/2022药物不良反应和药源性疾病的病因学基础药物不良反应和药源性疾病的病因学基础 病人反应先天性异常病人反应先天性异常 获得性异常获得性异常 药物因素药物因素 药物相互作用药物相互作用 间接反应间接反应 10/15/2022病人反应先天性异常 变态反应变态反应 型型 、型、型、型、型、型和自身免疫型和自身免疫反应反应 遗传因素决定的不良反应遗传因素决定的不良反应 药动学异常药动学异常
7、 、药效学异常、药效学异常 、特异反、特异反应性应性 先天性敏感性增高引起的其他反应先天性敏感性增高引起的其他反应 年龄、性别、妊娠等年龄、性别、妊娠等10/15/2022获得性异常 肝脏疾患肝脏疾患 肾脏疾患肾脏疾患 药物受体异常药物受体异常 10/15/2022药物因素 由于剂量过大、生物利用度改变、不恰当由于剂量过大、生物利用度改变、不恰当的给药途径等引起的不良反应。的给药途径等引起的不良反应。停药反应停药反应 立体异构药物和不良反应立体异构药物和不良反应 10/15/2022联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-10811-152516-2040药物相互作用药物相互作用 10
8、/15/2022间接反应 胎儿畸形：反应停引起海豹儿 第三代效应：己烯雌酚引起少女阴道癌10/15/2022第第2节节 药物不良反应和药源性疾病的药物不良反应和药源性疾病的诊断和处理诊断和处理 10/15/2022以前对这种反应是否有结论性的报告。这种不良事件(adverse event)是否发生在被怀疑的药物应用之后(时序性)。在 停 止 使 用 被 怀 疑 的 药 物(撤 药 试 验，dischallenge)，不良反应获得改善。再 次 使 用 被 怀 疑 的 药 物 后(包 括 皮 试，rechallenge)这种不良反应又发生(激惹现象)。诊断药物不良反应的主要依据10/15/2022
9、是否有药物以外的可疑因素引起这种反应。在应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生。是否从血液或其他体液内检测到了可引起毒性的药物浓度。诊断药物不良反应的主要依据10/15/2022当剂量增加或降低时，反应是否也随之加重或改善。以前病人是否对该药物或相似药物有相同的反应。反应是否被任何客观证据证实。诊断药物不良反应的主要依据10/15/2022不良反应的可能度(degree of probability)在确定药物和不良反应之间的因果关系时通常根据下述标准进行分类：10/15/2022符合“肯定(definite)”的标准 用药后符合合理的时间顺序；从体液或组织内测得的药物浓度获得证实；符合被怀疑药物
10、的反应特点；停止用药即可改善，或者再次用药又发生；不能由病人的疾病所解释。10/15/2022符合“很可能(probable)”的标准 在药物应用之后有一个合理的时间顺序；符合药物已知的反应特点；经停药证实，但未经再给药证实；病人的疾病不能解释。10/15/2022符合“可能(possible)”的标准 有合理的时间顺序；可能符合，也可能不符合已知的反应方式；可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释。10/15/2022符合“条件(conditional)”的标准 时间顺序合理；与药物已知的不良反应不符；不能以疾病来解释。10/15/2022符合“可疑(doubtful)”的标准 反应很可
11、能是由被怀疑药物以外的其他因素引起。10/15/2022药物不良反应和药源性疾病的治疗原则 首先是停止应用所有药物，此后根据病情采取首先是停止应用所有药物，此后根据病情采取治疗方案。治疗方案。药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊处理，药物消除后，可以缓解。殊处理，药物消除后，可以缓解。症状严重时须进行对症治疗，可选用特异性症状严重时须进行对症治疗，可选用特异性拮抗剂。拮抗剂。若是药物变态反应，应将致病药物告知病人若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止日后再度发生。防止日后再度发生。10/15/2022第第3节节 药物不良反应和药源性疾病的监测药
12、物不良反应和药源性疾病的监测10/15/2022 药品上市前安全性试验研究的局限性药品上市前安全性试验研究的局限性病例有限病例有限研究时间有限观察期短研究时间有限观察期短试验对象选择范围有限试验对象选择范围有限(不包括特殊用药人群不包括特殊用药人群)用药条件控制严格用药条件控制严格(患有某些疾病不得参试患有某些疾病不得参试)研究目的单纯研究目的单纯(仅限于试验规定的内容仅限于试验规定的内容)因此，加强药品上市后的监测有利于及时发现各因此，加强药品上市后的监测有利于及时发现各种不良反应，特别是严重的和罕见的不良反应。种不良反应，特别是严重的和罕见的不良反应。为何要加强药品不良反应监测?10/15
13、/2022不良反应不良反应药物药物发现方法发现方法眼粘膜与皮肤综合征眼粘膜与皮肤综合征普拉洛尔普拉洛尔 自发呈报自发呈报血栓栓塞血栓栓塞口服避孕药口服避孕药病例对照研究病例对照研究肾病肾病解热镇痛药解热镇痛药自发呈报自发呈报乳酸酸中毒乳酸酸中毒苯乙双胍苯乙双胍列队研究列队研究哮喘引起的死亡哮喘引起的死亡拟交感气雾剂拟交感气雾剂病例对照研究病例对照研究亚急性脊髓视神经病亚急性脊髓视神经病氯碘羟喹氯碘羟喹自发呈报自发呈报女儿发生阴道癌女儿发生阴道癌己烯雌酚己烯雌酚病例对照研究病例对照研究再生障碍性贫血再生障碍性贫血氯霉素氯霉素自发呈报自发呈报黄疸黄疸氟烷氟烷自发呈报自发呈报腹膜后纤维变性腹膜后纤维
14、变性美西麦角美西麦角列队研究列队研究 表1 自反应停事件后发现的重要药物不良反应10/15/2022及时发现严重罕见的及时发现严重罕见的ADR避免重复发生避免重复发生药品再评价的依据药品再评价的依据为政府决策提供技术支持为政府决策提供技术支持药物流行病学与临床药理学研究基础药物流行病学与临床药理学研究基础促进生产商的自律行为促进生产商的自律行为 ADR信息通报制度信息通报制度(马兜铃酸肾毒性警示马兜铃酸肾毒性警示)ADR监测在药品上市后安全性评价中的作用10/15/2022自愿呈报系统自愿呈报系统(spontaneous reporting system）处方事件监测处方事件监测(prescr
15、iption event monitoring)医院集中监测医院集中监测(intensive hospital monitoring)病例对照研究病例对照研究(case-control studies)队列研究队列研究(cohort studies)医学记录链医学记录链(record linkage)ADR监测的主要方法 10/15/2022队列研究 常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和前瞻性研究两种。前瞻性研究两种。回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应反应、各种不良
16、反应的发生率、促进不良反应发生的因素。发生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料而能收集到全部资料。队列研究不能发现罕见的不良反应。队列研究不能发现罕见的不良反应。10/15/2022病例对照研究 病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物的不良反应时，在有这种反应的病人和没有的不良反应时，在有这种反应的病人和没有这种反应的病人中比较被怀疑药物的应用情这种反应的病人中比较被怀疑药物的应用情况。况。病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。己烯雌酚引起女儿阴道腺癌己烯雌酚引起女儿阴道腺癌反应停引起反应停引起“海豹肢畸形海豹肢畸形(phocomelia)”(phocomelia)”婴婴儿儿 10/15/2022
