1、肿肿 瘤瘤 遗遗 传传 学学 Cancer（Tumor）Genetics12 肿瘤是威胁人类生命的最严重的疾病之一，多年肿瘤是威胁人类生命的最严重的疾病之一，多年来，科学家们一直致力于解开肿瘤的发生之谜。现代来，科学家们一直致力于解开肿瘤的发生之谜。现代医学已经证明，肿瘤的发生与遗传因素有着非常密切医学已经证明，肿瘤的发生与遗传因素有着非常密切的关系，各种环境因素直接或间接地作用于体细胞的的关系，各种环境因素直接或间接地作用于体细胞的遗传物质，引起染色体或遗传物质，引起染色体或DNA的改变。在此基础上，的改变。在此基础上，体细胞去分化并无限制地增殖而形成肿瘤细胞，又经体细胞去分化并无限制地增殖
2、而形成肿瘤细胞，又经过促进和进展等过程，最后形成各种恶性肿瘤。因此，过促进和进展等过程，最后形成各种恶性肿瘤。因此，人体肿瘤的发生是有一定的遗传基础的，它是一种体人体肿瘤的发生是有一定的遗传基础的，它是一种体细胞遗传病。细胞遗传病。3肿瘤遗传学肿瘤遗传学cancer genetics 从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传等不同方面分析肿瘤发生的机制和分子遗传等不同方面分析肿瘤发生的机制与规律，从而探讨肿瘤防治的新途径的一门与规律，从而探讨肿瘤防治的新途径的一门多学科渗透的新兴学科。多学科渗透的新兴学科。4 5 5肿瘤的发生肿瘤的发生多因素多因素、多基因
3、多基因、多阶段多阶段、多途径多途径678 尽管人们都接触各种致癌因子，但并非人人尽管人们都接触各种致癌因子，但并非人人 都发生肿瘤，这表明还存在都发生肿瘤，这表明还存在个体的易感性个体的易感性。个体易感性在很大程度上是遗传因素决定的。个体易感性在很大程度上是遗传因素决定的。肿瘤与遗传肿瘤与遗传由此可见：由此可见：肿瘤的发生是环境和遗传因素共同决定的。肿瘤的发生是环境和遗传因素共同决定的。910一、化学致癌物一、化学致癌物 是是80-90%人类肿瘤形成的病因。人类肿瘤形成的病因。大量的动物实验证实：肿瘤发生大量的动物实验证实：肿瘤发生需要两个主需要两个主要阶段，即始动阶段和促进阶段要阶段，即始动
4、阶段和促进阶段。当细胞暴露于。当细胞暴露于一定量的始动剂可能癌变时，标志始动阶段的开一定量的始动剂可能癌变时，标志始动阶段的开始。始动阶段通常是始。始动阶段通常是快速的快速的，且，且不可逆转不可逆转。促进。促进阶段的特点是肿瘤细胞（始动细胞）的阶段的特点是肿瘤细胞（始动细胞）的永生化和永生化和克隆化克隆化。此外，促进阶段的因素（促进剂）不直。此外，促进阶段的因素（促进剂）不直接影响接影响DNA，故对细胞的影响是，故对细胞的影响是可逆可逆的。的。11（一）始动阶段（一）始动阶段 肿瘤始动阶段的致癌物是一系列天然肿瘤始动阶段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，分为的或人工合成的化合物，分为直
5、接作用直接作用和和间接作用间接作用化合物或致癌物前体。前者自身化合物或致癌物前体。前者自身为致癌物，后者通过体内代谢最终转变为为致癌物，后者通过体内代谢最终转变为致癌物。致癌物。12（二）促进阶段（二）促进阶段 当经历始动阶段的细胞暴露于促进剂当经历始动阶段的细胞暴露于促进剂时，遗传损伤的细胞数将增加。随着持续时，遗传损伤的细胞数将增加。随着持续分裂，这些具有遗传突变的细胞将面临着分裂，这些具有遗传突变的细胞将面临着选择。因此，促进阶段涉及癌前病变细胞选择。因此，促进阶段涉及癌前病变细胞的增殖、恶性转化及肿瘤的进展等。的增殖、恶性转化及肿瘤的进展等。13 促进剂不致突变促进剂不致突变，是通过，
6、是通过诱导细胞增诱导细胞增殖机制殖机制而起到促进肿瘤的作用。而起到促进肿瘤的作用。如蛋白激酶如蛋白激酶C是磷酸肌醇信号传导通路是磷酸肌醇信号传导通路的复合物，正常情况下受控于第二信使乙的复合物，正常情况下受控于第二信使乙酰甘油，酰甘油，TPA（纤维蛋白酶原激动子）激（纤维蛋白酶原激动子）激活蛋白激酶活蛋白激酶C，活化的蛋白激酶，活化的蛋白激酶C引起靶蛋引起靶蛋白的磷酸化，最终刺激细胞增殖。白的磷酸化，最终刺激细胞增殖。14二、辐射二、辐射 辐射能量，如紫外线或电离辐射，在辐射能量，如紫外线或电离辐射，在体外使细胞转化，在体内诱发肿瘤。辐射起体外使细胞转化，在体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用，通过
7、造成致突变作用，通过造成DNA损伤而引起细损伤而引起细胞的恶性转化。胞的恶性转化。15 紫外线紫外线有三种波长：有三种波长：UVA（320-400nm），），UVB（280-320nm）和）和UVC（200-280nm）。）。UVB易被易被DNA碱基吸收，引起碱基吸收，引起DNA碱基的碱基的改变，因此，被认为与皮肤癌的发生有关。改变，因此，被认为与皮肤癌的发生有关。16 电离辐射电离辐射包括包括电磁辐射电磁辐射（X-线和线和线）线）和和特殊辐射特殊辐射（-粒子、粒子、-粒子、原子和中粒子、原子和中子）。自然环境的一部分，具有致癌性。子）。自然环境的一部分，具有致癌性。电离辐射是广泛的致癌物，可
8、以诱导几乎电离辐射是广泛的致癌物，可以诱导几乎任何年龄、任何物种的任何组织癌变。任何年龄、任何物种的任何组织癌变。与紫外辐射不同，单独置于电磁辐射与紫外辐射不同，单独置于电磁辐射足以形成肿瘤。足以形成肿瘤。17三、病毒三、病毒 现已发现大量与人类肿瘤相关的现已发现大量与人类肿瘤相关的DNA和和RNA病毒病毒。这些病毒是通过整合到宿主。这些病毒是通过整合到宿主细胞细胞DNA而发挥作用的。而发挥作用的。对对DNA肿瘤病毒肿瘤病毒而言，癌基因是病毒而言，癌基因是病毒基因组的整合部分，对基因组的整合部分，对RNA肿瘤病毒肿瘤病毒而言，而言，癌基因为病毒的供体，即病毒癌基因为病毒的供体，即病毒RNA经逆
9、转经逆转录变为前病毒，再整合到宿主基因组。录变为前病毒，再整合到宿主基因组。18常见的常见的DNA肿瘤病毒：肿瘤病毒：EBV、乳头瘤病毒、乳头瘤病毒 （HPV）和乙肝病毒。）和乙肝病毒。常见的常见的RNA病毒：病毒：人类人类T细胞白血病病毒和细胞白血病病毒和 人类免疫缺陷病毒。人类免疫缺陷病毒。EBV主要与主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的淋巴瘤和鼻咽癌的发生相关。发生相关。98%非洲人非洲人Burkitt淋巴瘤有淋巴瘤有EBV感染史。感染史。100%的鼻咽癌有的鼻咽癌有EBV DNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的多种疾病。的多种疾病。19 20
10、 如果一个家族的几代中有多个成员患相同器官或不如果一个家族的几代中有多个成员患相同器官或不同器官的肿瘤，则称这样的家族为同器官的肿瘤，则称这样的家族为癌家族癌家族。特特 点：点：（1）某类肿瘤的发病率高（如腺癌）；某类肿瘤的发病率高（如腺癌）；（2）家系中原发性恶性肿瘤的发病率高（约家系中原发性恶性肿瘤的发病率高（约20%）；）；（3）发病年龄较早；发病年龄较早；（4）通常按通常按AD的方式进行。的方式进行。21 一一.肿瘤的家族聚集现象肿瘤的家族聚集现象 1.癌家族癌家族（cancer family）Lynch 癌家族综合征特点特点：1.肿瘤发生率高；肿瘤发生率高；2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）
11、发病率高；某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高；3.肿瘤有多发性（部位）；肿瘤有多发性（部位）；4.发病年龄早；发病年龄早；5.符合常染色体显性遗传特点。符合常染色体显性遗传特点。2223242.家族家族性癌性癌（familail carcinoma）指一个家族中多个成员患指一个家族中多个成员患同一类型同一类型肿瘤。肿瘤。特特 点点：(1)一般为较一般为较常见常见的肿瘤，如乳腺癌、结肠癌、胃癌等；的肿瘤，如乳腺癌、结肠癌、胃癌等；(2)大多数是大多数是散发散发的，只有少数有家族聚集现象的，只有少数有家族聚集现象;(3)家族中患者的一级家族中患者的一级亲属发病率亲属发病率通常高于一般人群通常高于一般人
12、群3倍；倍；(4)遗传方式为遗传方式为多基因多基因遗传。遗传。二、肿瘤发生率的种族差异二、肿瘤发生率的种族差异 不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异 例如：例如：鼻咽癌鼻咽癌 中国人中国人 马来人马来人 印度人印度人 13.3 :3 :0.4 移居到美国的华人比美国人高移居到美国的华人比美国人高34倍倍 松果体瘤松果体瘤 日本比其他民族高十余倍。日本比其他民族高十余倍。种族差异主要是遗传种族差异主要是遗传基础基础差异所致，在肿瘤发生差异所致，在肿瘤发生中也起作用。中也起作用。25三、环境因素致癌的个体差异三、环境因素致癌的个体差异 26物理致癌：如紫外线、物理致
13、癌：如紫外线、X X射线、其他射线等；射线、其他射线等；化学致癌：包括摄入或吸入各种致癌化学物质；化学致癌：包括摄入或吸入各种致癌化学物质；生物致癌：如各种肿瘤病毒、某些霉菌等。生物致癌：如各种肿瘤病毒、某些霉菌等。四、同卵双生子发病一致率研究四、同卵双生子发病一致率研究 77 77对白血病患者双生子调查对白血病患者双生子调查:同卵双生者发病一致率高同卵双生者发病一致率高 遗传因素遗传因素 20 20对同卵双生子发病部位调查对同卵双生子发病部位调查:患者患同一部位的同样肿瘤患者患同一部位的同样肿瘤 遗传因素遗传因素27 80%100%数目异常数目异常 结构异常结构异常 肿瘤细胞是具有染色体异常
14、的缺陷细胞肿瘤细胞是具有染色体异常的缺陷细胞，细胞内细胞内染染色体的不稳定色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因是产生肿瘤的根本原因 Boveri 1914 肿瘤的染色体理论肿瘤的染色体理论2829 每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分裂，制细胞分裂，假定存在一些假定存在一些抑制分裂的染色体抑制分裂的染色体，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长，另一方，另一方面，假定还存在面，假定还存在促进分裂的染色体促进分裂的染色体，当受到某当受到某种刺激激活时，细胞就发生分裂种刺激激活时，细胞就发生分裂，由此可推断，由此可推断恶性肿瘤细
15、胞的快速无限增殖的趋势，是由于促进恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势，是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。分裂的染色体的持久优势所致。Theodor Boveri，1911 今天，大量的科学证据表明：今天，大量的科学证据表明：抑制细胞生长的染色体抑制细胞生长的染色体 抑癌基因抑癌基因促进细胞生长的染色体促进细胞生长的染色体 癌基因癌基因30 特特 点：点：（1）肿瘤细胞的染色体数目变化大多是肿瘤细胞的染色体数目变化大多是非整倍体变异非整倍体变异；亚二倍体亚二倍体 超二倍体超二倍体 亚三倍体亚三倍体 亚四倍体亚四倍体（2）实体瘤：实体瘤：染色体数目多为染色体数目多为三倍体三倍体左右；左右；（3）
16、肿瘤细胞染色体的变化肿瘤细胞染色体的变化不是随机不是随机的；的；8、9、12、21 染色体增多染色体增多 7、22、Y染色体减少染色体减少（4）肿瘤组织中非整倍体细胞的比例与肿瘤的恶化程度、）肿瘤组织中非整倍体细胞的比例与肿瘤的恶化程度、转移风险、治疗效果、复发率有相关性转移风险、治疗效果、复发率有相关性。31：经常出现在同一种肿瘤内的标：经常出现在同一种肿瘤内的标记记染色染色 体，对该肿瘤具有代表性。体，对该肿瘤具有代表性。：同一染色体异常出现在不同类型：同一染色体异常出现在不同类型的肿瘤内或同一肿瘤出现不同的染色体异常。的肿瘤内或同一肿瘤出现不同的染色体异常。：三、费城染色体三、费城染色体
17、（Philadelphia chromosome,Ph）1960年年,在美国费城的在美国费城的慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病患者骨髓和外患者骨髓和外周血淋巴细胞中，发现一个周血淋巴细胞中，发现一个很小的近端着丝粒染色体很小的近端着丝粒染色体，小，小于于G组染色体组染色体,被称为被称为Ph染色体。染色体。95%原因原因：der(22)t(9；22)(q34；q11.2)易位易位 结果导致结果导致9q+和和22q-（Ph）32333435 90%长臂增长的长臂增长的14号染色体号染色体 原因原因：der(14)t(8；14)(q24；q32)易位易位 形成形成8q-和和14q+染色体染色体;同时
18、伴有同时伴有15号染色体的长臂末端缺号染色体的长臂末端缺失失 del(15)(q13q15)36EB病毒感染病毒感染病理变化病理变化37 8q24 8q24 转移至转移至14q32 myc14q32 myc与与IgH IgH 结合结合 BCR1BCR1（22q1122q11）ABLABL（9q349q34）易位易位 癌基因激活癌基因激活 融合基因融合基因 3839染色体异常在肿瘤发生中的作用染色体异常在肿瘤发生中的作用 染色体数目或结构改变可能导致不同的分子事件发生，染色体数目或结构改变可能导致不同的分子事件发生，包括基因的激活、失活、转录调节异常、扩增、缺失，并导包括基因的激活、失活、转录调
19、节异常、扩增、缺失，并导致基因及相关区域的结构改变。致基因及相关区域的结构改变。染色体病与肿瘤染色体病与肿瘤 Down综合征患者急性淋巴细胞性白血病的发病率高达1/95（群体发病率为1/3 000）；Klinefelter综合征病人易继发乳房癌或性腺母细胞瘤；Turner综合征病人的条索状卵巢倾向于恶变为卵巢癌。一、癌基因的发现一、癌基因的发现与识别 401910年，年，Rous发现鸡肉瘤病毒发现鸡肉瘤病毒(），提示病毒中存），提示病毒中存 在着在着（v-oncogene）1970年，年，Martin分析野生型和变异株分析野生型和变异株RSV病毒基因，证病毒基因，证 实其基因组中实其基因组中的
20、存在。的存在。20世纪初，患白血病家禽世纪初，患白血病家禽注入正常家禽体内可注入正常家禽体内可 引发白血病，提示肿瘤细胞中含有引发白血病，提示肿瘤细胞中含有。1969年，年，Huebner&Hodaro提出提出，提示，提示 细胞中都含有致癌基因。细胞中都含有致癌基因。4180年代初年代初，Weinberg 等几个实验室通过转染实验证明等几个实验室通过转染实验证明人人 体细胞体细胞中的中的原原癌基因癌基因之一之一H-ras的存在的存在。1975年，年，Evarmus&Bishop证明证明中存在与中存在与v-src 同源序列，称同源序列，称（pro-oncogene）或）或(c-oncogene)
21、1971年，年，Duesberg分析野生型和变异株分析野生型和变异株RSV病毒基因病毒基因 组，提示组，提示基因组基因组RNA的的3端，且与端，且与。4243是是，是生长发育过程中所不可缺少的。，是生长发育过程中所不可缺少的。在发育在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达，产过程中的一定时间、一定组织中定量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进某些生命过生生命活动中所必需的蛋白质，促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现。在机体生长发程的进行，使生长发育得以实现。在机体生长发育过程完成后多处于育过程完成后多处于，即，即。一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量一旦在错误的时间，不恰当地点
22、，不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转化。化。44 正常细胞内存在正常细胞内存在细胞癌基因细胞癌基因，病毒病毒通过转导作用从正通过转导作用从正常细胞中复制细胞癌基因，并纳入常细胞中复制细胞癌基因，并纳入病毒基因组中病毒基因组中，使其转，使其转变为变为使靶细胞发生恶性转化的使靶细胞发生恶性转化的病毒癌基因病毒癌基因。45理解：理解：是是，是生长发育过程中所不可缺少的。，是生长发育过程中所不可缺少的。在发在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达，育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进某些生产生生命活动中
23、所必需的蛋白质，促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现。在机体命过程的进行，使生长发育得以实现。在机体生长发育过程完成后多处于生长发育过程完成后多处于，即，即。一旦在错误的时间，不恰当地点，一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转化。于恶性转化。46二、原癌基因的功能和分类二、原癌基因的功能和分类（一）生长因子（一）生长因子 通过与特异的细胞膜受体结合，刺激细胞通过与特异的细胞膜受体结合，刺激细胞生长活性生长活性等多效应的等多效应的多肽类多肽类物质。物质。sis家族家族=人血小板源生长因子人血小板源生长因子 间叶
24、组织细胞分裂生殖间叶组织细胞分裂生殖（二）生长因子受体（二）生长因子受体 具有具有酪氨酶激酶酪氨酶激酶活性，与生长因子结合可启动细胞核活性，与生长因子结合可启动细胞核内的有关基因，从而促进细胞分裂增殖。内的有关基因，从而促进细胞分裂增殖。srcsrc家族家族，表皮生长因子受体，表皮生长因子受体 47（四）核转录因子（四）核转录因子 调控目的基因调控目的基因或基因家族或基因家族表达表达的的核蛋白核蛋白，是转录起始，是转录起始过程中过程中RNA聚合酶所需的辅助因子。聚合酶所需的辅助因子。c-myc myb fos jun（五）细胞凋亡调控因子（五）细胞凋亡调控因子 调节正常细胞调节正常细胞增殖增殖
25、与程序性与程序性死亡死亡之间之间平衡平衡的因子。的因子。bcl-2 484950癌基因在细胞内的分布癌基因在细胞内的分布三、原癌基因的激活机制 一般分为一般分为3类类:基因基因突变突变 基因扩增基因扩增 染色体重排染色体重排51（一）基因突变（一）基因突变（gene mutation）原癌基因发生原癌基因发生单个碱基突变单个碱基突变、移码突变、基因重排或其、移码突变、基因重排或其它结构改变，使其它结构改变，使其编码编码的的蛋白质蛋白质结构发生变化而被激活。结构发生变化而被激活。52GGCGTC甘氨酸甘氨酸缬氨酸缬氨酸 K-ras N-ras H-ras 12 13 6153 （三）（三）染色体
26、染色体重排重排 染色体染色体断裂与重排断裂与重排，导致无活性或活性较低的细胞癌基，导致无活性或活性较低的细胞癌基因在染色体上的因在染色体上的位置发生改变位置发生改变，易位到易位到启动子启动子、增强子增强子或或转转录调控原件录调控原件附近附近，或与其他高表达基因形成或与其他高表达基因形成融合基因融合基因而被而被激激活活。54ALV-禽类白血病病毒禽类白血病病毒55 2.融合基因的产生融合基因的产生56第四节第四节 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 57 Harris（1969）58（二）克隆第一个（二）克隆第一个TSG RB1976年年，Francke 检测检测多个视网膜母细胞瘤（多个视网膜母细胞瘤（R
27、B）患者）患者 Chr缺失缺失情况情况，最后确定于，最后确定于13q1459 1985年年，Cavanee 证明在证明在RB肿瘤细胞中存在肿瘤细胞中存在13q14的的杂合性杂合性 丢失丢失，且丢失的是正常等位基因。，且丢失的是正常等位基因。601983年年，Cavanee 用用13q12-q14片段为探针，经杂交实验确片段为探针，经杂交实验确 证存在此区域存在一个证存在此区域存在一个4.7kb的基因的基因6162G1SG2MRBE2FCyclin/cdkE2F磷酸化磷酸化 Rb蛋白质是细胞周期蛋白质是细胞周期G1/S期的期的调节调节因子，起因子，起DNA复制阻复制阻断的作用，它能与转录因子断的
28、作用，它能与转录因子E2F结合，结合，抑制抑制DNA复制。复制。Rb的突变使其蛋白质失活，的突变使其蛋白质失活，E2F被释放，被释放，。50的肿瘤细胞中，可以检测到的肿瘤细胞中，可以检测到p53发生了突变发生了突变 与与RB作用相似，亦为隐性纯合性致癌作用相似，亦为隐性纯合性致癌631764P53P53CDKP5365 P53与细胞增殖：与细胞增殖：能与能与DNA损伤部位结合的损伤部位结合的ATM磷酸化磷酸化P53，磷酸化，磷酸化P53上调上调 p21Cipl基因的转录，基因的转录，P21Cipl能与多能与多种种 CDK-cyclin复合物结合，抑制复合物结合，抑制CDKs的激活，阻滞的激活，
29、阻滞G1/S的过渡，为的过渡，为DNA修复提供足够时间。修复提供足够时间。66 P53促凋亡机制促凋亡机制 1.P53通过与通过与Bcl-2基因相互作用，下调基因相互作用，下调Bcl-2的表达。的表达。2.P53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达（线粒体和死亡受体介诱导细胞凋亡的靶蛋白表达（线粒体和死亡受体介导）。导）。3.P53诱导线粒体内凋亡的相关蛋白（诱导线粒体内凋亡的相关蛋白（Bax、NOXA、PUMA）表达，并触发细胞色素）表达，并触发细胞色素C释放和释放和caspase活化。活化。4.P53诱导死亡受体诱导死亡受体Fas表达。表达。5.P53能使死亡受体再定位于细胞膜上。能使死亡受体再定位于
30、细胞膜上。第第六六节节 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说 67 68c-myc-IgL-IgLc-myc69AaaA视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 （RBRB）70 遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）AD AD遗传遗传 散发散发 家族史家族史 无无 双侧双侧 单侧单侧(约约90%90%）早发早发 晚发晚发 20 2025%7525%7580%80%同是一种肿瘤同是一种肿瘤,为什么既有遗传型又有散发型为什么既有遗传型又有散发型?发病年龄又不同呢发病年龄又不同呢?1971年年,Knudson提出提出二次突变学说(two hits theory)，用来解释肿瘤发生中遗传因素的作用方
31、式。用来解释肿瘤发生中遗传因素的作用方式。711.遗传性病例中，遗传性病例中，第一次突变第一次突变发生于发生于生殖细胞生殖细胞或由父母或由父母遗传而来，遗传而来，结果结果患儿出生时患儿出生时每一个细胞均带有一个突每一个细胞均带有一个突变，成为变，成为突变的杂合子突变的杂合子；2.在此基础上，在此基础上，若在出生后若在出生后体细胞体细胞发生发生第二次突第二次突变，两变，两次突变累加，即可完成次突变累加，即可完成始动始动（initiation)，而从良性细，而从良性细胞变成恶性细胞。胞变成恶性细胞。723.恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促进
32、促进阶段阶段，形成恶性细胞克隆。形成恶性细胞克隆。4.在在非遗传性病例非遗传性病例中，两次突变都是中，两次突变都是体细胞突变体细胞突变，而且，而且必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动的过必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动的过程。这种机会比较少，需要经过程。这种机会比较少，需要经过漫长过程的积累漫长过程的积累。73三、肿瘤发生的多步骤损伤学说74 H-rasH-rasv-myc75 APC-结肠癌基因结肠癌基因 原癌基因原癌基因DCC-结肠癌缺失的基因，抑癌基因结肠癌缺失的基因，抑癌基因76第第七七节节 临床上的遗传肿瘤临床上的遗传肿瘤 77 少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为
33、遗传性肿瘤。少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗传性肿瘤。这些肿瘤按这些肿瘤按常染色体显性常染色体显性遗传方式遗传，遗传方式遗传，常为双侧常为双侧性或性或多发性多发性，发病早发病早于散发型病例。于散发型病例。遗传性肿瘤虽然少见，但在肿瘤病因学研究上有重遗传性肿瘤虽然少见，但在肿瘤病因学研究上有重要意义。要意义。（一一）视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB)1.起源起源：视网膜核层原始细胞视网膜核层原始细胞，多在，多在儿童期（多在儿童期（多在4岁岁以以前）前），发生率约发生率约1/200001/100002.临床表现临床表现：早期为眼底：早期为眼底灰白色肿块灰白色肿块
34、，多无自觉症状，以，多无自觉症状，以后后肿瘤长入玻璃体肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为发现，称为“猫眼猫眼”。此后穿破角膜、巩膜向眼外生长。此后穿破角膜、巩膜向眼外生长。78视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 （RBRB）79 遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）ADAD遗传遗传 散发散发 家族史家族史 无无 双侧双侧 单侧单侧(约约90%90%）早发早发 晚发晚发 20 2025%7525%7580%80%（二）肾母细胞瘤（二）肾母细胞瘤（Wilms瘤，瘤，WT)1.1.起源：起源：起源肾内残留的起源肾内残留的后肾胚芽组织后肾胚
35、芽组织，婴幼儿恶性胚，婴幼儿恶性胚 胎肿瘤，发病率为胎肿瘤，发病率为1/100001/10000，3/43/4的肿瘤发生在的肿瘤发生在4 4 以前，以前，90%90%在在2020岁前发生。岁前发生。2.2.临床表现：临床表现：患者患者腹部腹部有无症状的有无症状的肿块肿块，巨大肿块的下缘，巨大肿块的下缘 可进入盆腔，出现血尿、腹痛或肠梗阻。可进入盆腔，出现血尿、腹痛或肠梗阻。遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）ADAD遗传遗传 散发散发 双侧双侧 单侧单侧 早发早发 晚发晚发 38%62%38%62%80 该综合征患者有该综合征患者有11号染色体短号染色体短臂的中间缺臂的中间缺失失
36、，del(11)(p13)。位于位于11q13的的WT-1基因是基因是肿瘤肿瘤抑制基因抑制基因，发生发生，发生发生纯合缺失纯合缺失，而正常组织中是杂合子。而正常组织中是杂合子。811.AR，东欧犹太人的后裔中多见，东欧犹太人的后裔中多见，携带率，携带率1/100。2.患者表现患者表现：生长发育迟缓生长发育迟缓，侏儒侏儒，对光敏感对光敏感，暴露于日光暴露于日光的的面部面部出现出现毛细血管扩张性红斑毛细血管扩张性红斑，免疫缺陷免疫缺陷，1/4的患者在的患者在30前前发发生生白血病和其他恶性肿瘤。白血病和其他恶性肿瘤。3.病因病因：染色体：染色体或基因组或基因组不稳定不稳定，姐妹，姐妹染色单体染色单
37、体交换率交换率增加增加821.AR，儿童骨髓疾病。患者儿童骨髓疾病。患者起源于骨髓细胞的起源于骨髓细胞的血细胞血细胞发发育受阻育受阻，又称，又称先天性全血细胞减少症先天性全血细胞减少症。白血病的发生率。白血病的发生率比一般人高比一般人高20倍。倍。2.患者表现患者表现：典型典型先天性再障先天性再障，伴有，伴有多发性先天畸形多发性先天畸形(侏侏儒儒、皮肤棕色色素沉着、骨骼畸形、性发育不全等、皮肤棕色色素沉着、骨骼畸形、性发育不全等)。儿。儿童期癌症发生危险性增高，童期癌症发生危险性增高，一些一些FA患者在粘膜与皮肤交患者在粘膜与皮肤交界处（口唇，肛门）可发生鳞状上皮癌。界处（口唇，肛门）可发生鳞
38、状上皮癌。3.病因病因：缺少核酸外切酶：缺少核酸外切酶。83（三）毛细血管扩张性共济失调症（三）毛细血管扩张性共济失调症（ATM)1.AR，常在儿童期发病，常在儿童期发病，1岁起岁起进行性小脑共济失调进行性小脑共济失调。2.患者表现患者表现：小脑共济失调，小脑共济失调，4-6岁时，岁时，患者患者对射线敏感，对射线敏感，眼、面部、颈部，尤其是眼结膜出现眼、面部、颈部，尤其是眼结膜出现蜘蛛样毛细血管扩张蜘蛛样毛细血管扩张。常常伴发白血病伴发白血病，特别是，特别是T淋巴细胞白血病和乳腺癌。淋巴细胞白血病和乳腺癌。3.病因病因：ATM基因功能失活，保护细胞免遭氧化损害的信基因功能失活，保护细胞免遭氧化
39、损害的信号转导途径发生障碍。号转导途径发生障碍。84（四）着色性干皮病（四）着色性干皮病（xeroderma pigmentosum,XP)1.AR2.临床表现临床表现：早发皮肤癌早发皮肤癌（起源于起源于鳞状上皮鳞状上皮或或基底细胞基底细胞），），皮肤对皮肤对紫外线非常敏感紫外线非常敏感，日光照射后可发生色素沉着，日光照射后可发生色素沉着，形形成色素斑点，患者很少能活过成色素斑点，患者很少能活过20岁岁。8586小小 结结肿瘤的发生既有环境因素的作用，也有遗传因素的作用。肿瘤的发生既有环境因素的作用，也有遗传因素的作用。无论是原癌基因还是抑癌基因，都是调控细胞正常生长、无论是原癌基因还是抑癌基因，都是调控细胞正常生长、增殖与分化的基因。增殖与分化的基因。肿瘤的发生是一个多因素、多阶段、累计渐进的过程。肿瘤的发生是一个多因素、多阶段、累计渐进的过程。本文档支持任意编辑，本文档支持任意编辑，下载使用，定会成功！下载使用，定会成功！.
