1、血管靶向药物治疗恶血管靶向药物治疗恶性浆膜腔积液研究进性浆膜腔积液研究进展展目录1.恶性浆膜腔积液概述 2.恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究3.恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究4.总结和展望恶性胸腹腔积液的发病情况中国实用内科杂志中国实用内科杂志 2008年年2月第月第28卷第卷第2期：期：85-87中国医刊中国医刊2010年第年第54卷第卷第4期：期：22-25Ayantunde AA,Ann Oncol.2007;18(5):945949Ann Su rg,1986,203:644-651恶性胸腔胸腔积液是恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤 所致，为恶性肿瘤常见并发症之一肺癌（36.3
2、%）、乳腺癌（25%）和恶性淋巴瘤（8%-26%）是导致恶 性胸腔积液的前3位病因恶性胸腔积液患者平均生存期往往不到6个月恶性腹腔积液是由多种恶性肿瘤引起的腹腔积液,最常见于消化道 和妇科肿瘤,约占腹水成因的10%约50%的肿瘤患者可以腹腔积液为初发症状恶性腹腔积液患者中位生存期不足20周；尤以消化道肿瘤恶性 腹腔积液预后最差，mOS 3-5月，胃癌和胰腺癌（1.4月)，结肠癌（4.7月)胸腔积液胸腔积液腹腔积液腹腔积液恶性浆膜腔积液的量和生长速度与生存期密切相关，安恶性浆膜腔积液的量和生长速度与生存期密切相关，安全有效的治疗是临床难题和挑战。全有效的治疗是临床难题和挑战。传统认为恶性胸腹腔积
3、液的形成机制毛细血管通透性 静脉静水压 淋巴管静水压 胸腔内负压 门静脉高压（腹腔积液）淋巴管阻塞，吸收 毛细血管吸收 胶体渗透压 Curr Opin Pulm Med.2002 Jul;8(4):294-301.Ann Oncol.2001,12(10):1353-7.癌细胞和人体之间的复杂信号网l只有20%-40%20%-40%的肺癌和乳腺癌病人会产生恶性胸腔积液l转移到胸腹膜上的癌细胞是如何诱发积液生成American journal of respiratory and critical care medicine Vol 186 2012:487-492VEGF和和TNF的水平与恶的
4、水平与恶性胸腹腔积液密切相关性胸腹腔积液密切相关恶性浆膜腔积液临床治疗策略无症状或症状轻微 有效的全身治疗化疗敏感性肿瘤非小细胞肺癌恶性淋巴瘤激素受体阳性的乳腺癌卵巢癌等全身化疗为主浆膜腔积液症状严重，明显影响生活质量时强化局部治疗恶性浆膜腔积液的治疗治疗手段局部腔内给药(化疗药物/生物制剂)全身治疗,利尿限盐穿刺抽液/置管引流细胞毒药物：细胞毒药物：如如PDD、Cab、奈达铂、紫、奈达铂、紫杉醇、杉醇、BLM、MMC、HCPT及及5-Fu等；等；硬化剂：硬化剂：如滑石粉、四环素及红霉素等；如滑石粉、四环素及红霉素等；放射性核素：放射性核素：如如32P、198AU和和131标记的标记的抗粘蛋白
5、单抗等；抗粘蛋白单抗等；生物反应调节剂：生物反应调节剂：INF、IL-2、TNF、高聚金葡素（高聚生）、胞必佳、沙培林、高聚金葡素（高聚生）、胞必佳、沙培林、力尔凡以及香菇多糖等；力尔凡以及香菇多糖等；现代中药制剂：现代中药制剂：榄香烯乳、鸦胆子油乳榄香烯乳、鸦胆子油乳及康莱特注射液等及康莱特注射液等MPE的临床研究目标p多数临床研究观察终点为胸膜固定术是否成功 （3030天内无影像学上的复发）p正确的考察指标应为 PROMs(Patient-related outcome PROMs(Patient-related outcome measures)measures)持续的症状改善生活质量提
6、高减少住院避免创伤性治疗Curr Opin Pulm Med 2013,19:374379临床难题与挑战p效果有限，不尽人意：虽然治疗药物和方法较多，但对于部分患者的疗效不佳，即存在“顽固性”或者“难治性”恶性浆膜腔积液；p存在毒性,影响治疗：化疗药物的局部和全身毒性，如腹痛和肠粘连；生物免疫制剂可以引起发热、过敏；p缺乏研究,证据不足：何种药物对于何种肿瘤引起的恶性浆膜腔积液最为有效、最适给药方法/剂量、给药间隔、疗程、长期效果以及联合用药等,均缺乏大样本的、随机对照的临床研究。恶性浆膜腔积液治疗指南 European Journal of Cancer 2006;42(5):589-597
7、.恶性浆膜腔积液治疗指南专家推荐级别都比较低：“D”级！European Journal of Cancer 2006;42(5):589-597.恶性浆膜腔积液的产生机制新近的研究表明：免疫调节因子白介素-2(IL-2)肿瘤坏死因子(TNF）干扰素(INF)等 诱导血管通透性的因子-血管内皮生长因子（VEGF）-金属基质蛋白酶（MMPs）等 以上因素在恶性浆膜腔积液的形成中，起着重要作用Curr Opin Pulm Med.2002 Jul;8(4):294-301.Ann Oncol.2001,12(10):1353-7.恶性浆膜腔积液的产生p血管内皮生长因子（VEGF）是调控恶性浆膜腔积
8、液发生、发展的关键介质。p多项研究表明：在人类多种肿瘤组织中存在VEGF高表达，肿瘤患者血清和浆膜腔积液中VEGF水平升高;这种浆膜腔积液中VEGF局域性升高，可能是VEGF与其受体相互作用，刺激肿瘤细胞、间皮细胞分泌所致;抑制VEGF及其受体表达，可能减少恶性浆膜腔积液生成。Curr Opin Pulm Med.2002 Jul;8(4):294-301.Ann Oncol.2001,12(10):1353-7.基质金属蛋白酶（MMPs）基质金属蛋白酶（MMPs）是一个蛋白水解酶大家族，因其需要Ca+、Zn+等金属离子作为辅助因子而得名。基质金属蛋白酶（MMPs）主要的生理作用是降解细胞外基
9、质。MMPs几乎能降解ECM中的各种蛋白成分,破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用。由于MMPs能促进肿瘤血管生成，提高肿瘤和浆膜血管的通透性，与恶性浆膜腔积液的发生、发展密切相关。Curr Opin Pulm Med.2002 Jul;8(4):294-301.Ann Oncol.2001,12(10):1353-7.针对针对VEGF、MMPs为靶点的治疗（为靶点的治疗（血管靶向治疗血管靶向治疗）可能会成为治疗恶性腹腔积液的有效途径）可能会成为治疗恶性腹腔积液的有效途径目录1.恶性浆膜腔积液概述 2.恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究3.恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究4
10、.总结和展望 1997 年发现于Folkman实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白 含有184个氨基酸，分子量为20KD 具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性 2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、Endostar）成功上市更稳定更高活性的内皮抑素：恩度(Endostar)Endostatin Endostar耐酸(pH 2.5)、耐热(100 oC)溶解度高:15 mg/ml非常稳定:18月 x 4 oC（注射液）Nature Biotechnology,2006,24(2):117-118.Nature Biotechnology,2006,24(2):117-118.En
11、dostar更高活性更高活性恩度:NSCLC一线治疗选择(NCCN)17恩度：黑色素瘤一线治疗推荐方案中国黑色素瘤诊治指南2013版l恩度联合达卡巴嗪化疗可显著改善进展期患者的无进展生存及总生存恩度联合达卡巴嗪化疗可显著改善进展期患者的无进展生存及总生存恩度抑制VEGF诱导的胞内酪氨酸激酶磷酸化信号Yun Ling et al,BBRC,2007 Sep 14;361(1):79-84.恩度(内皮抑素)对VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1Endothelial cellVEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)Endothelial
12、cellVEGF-CVEGF-B恩度下调恩度下调VEGFVEGF及受体的表达，并阻断及受体的表达，并阻断VEGFVEGF诱导诱导VEGFRVEGFR酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化,发挥抗血管生成作用，包括发挥抗血管生成作用，包括通过抑制通过抑制VEGFCVEGFC信号通路发挥淋巴管生成的作用信号通路发挥淋巴管生成的作用BBRC,2007,361(1):79-84.Thorac Cardiovasc Surg,2011,59(3):133-6.Pathol Oncol Res,2012,18(2):315-23.PLoS One.2012;7(12):e53449.Cancer Res.2003;63
13、(23):8345-50.恩度可以下调基质金属蛋白酶MMP2/9的表达Qinglong Guo Exp Biol Med(Maywood).2008 Aug;233(8):1013-20.Mechanisms of angiogenesis inhibition Cancer Treat Rev.2014 May;40(4):548-57.内皮抑素：泛靶点内皮抑素：泛靶点的抗血管生成作用的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:v3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype 恩度治疗恶性浆膜腔积液的基础研究p恩度联合顺铂腔内注射对小鼠腹水瘤抑制作
14、用研究主要结论（1）建立小鼠腹水瘤模型：确定了在合适剂量和用药模式下，恩度对荷瘤鼠的腹腔积液的生成具有良好的控制作用；探索恩度单药治疗小鼠腹水瘤的最佳剂量：宜采用 8mg/kg;探索恩度单药应用的最佳用药模式：宜采用早期腹腔内连续给药，qd.Qin Shukui，et al.J Clin Oncol 29:2011(suppl;abstr e21014)p恩度联合顺铂腔内注射对小鼠腹水瘤抑制作用研究主要结论（2）恩度联合PDD，可以增强抑制荷瘤鼠腹腔积液的生成、减少腹腔积液中肿瘤细胞和红细胞数量和减轻腹腔肿瘤负荷，并且延长其生存期。恩度异时联合PDD具有协同增效作用，有望成为治疗恶性腹腔积液的
15、一种新的治疗方式。恩度治疗恶性浆膜腔积液的基础研究Qin Shukui，et al.J Clin Oncol 29:2011(suppl;abstr e21014)恩度控制小鼠腹水瘤作用机制的研究p恩度抑制恶性腹腔积液生成的机制：能够显著减少小鼠腹水和血清中VEGF的含量和外周血循环内皮细胞，降低腹膜的渗透性和肿瘤新生血管的生成，从而减少腹水的生成；明显减少小鼠腹水和血清中MMP2、CD44V6和骨桥蛋白、整合素的含量，降低肿瘤细胞的侵袭和转移，从而减少腹水的生成；恩度和化疗药物的协同作用可能与改善腹腔积液中肿瘤细胞的乏氧，增加化疗药物敏感性相关;恩度有望成为治疗恶性腹腔积液新的有效药物，值得
16、进一步深入开展实验和临床研究。Qin Shukui，et al.J Clin Oncol 29:2011(suppl;abstr e21014)恩度治疗恶性浆膜腔积液的动物实验v恩度治疗小鼠肿瘤腹水模型，发现治疗组小鼠的腹水量、腹水中的红细胞、瘤细胞以及血管内皮生长因子(VEGF)水平均明显减少，腹水中的凋亡细胞增多，肿瘤组织内微血管密度减少，小鼠的生存期也明显延长。当与PDD联合应用时，疗效进一步得到增强。吴莹，赵敏，杨莉等吴莹，赵敏，杨莉等.四川大学学报：医学版四川大学学报：医学版.2004,35(3):316-319.目录1.恶性浆膜腔积液概述 2.恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究3.恩
17、度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究4.总结和展望恩度治疗恶性浆膜腔积液的回顾2007年初,安徽省立医院胡冰在苏皖两省恩度临床经验交流会上,首次报告了恩度治疗胰腺癌并发腹腔积液的成功经验;同年，胡美龙等报告恩度治疗恶性浆膜腔积液11例，有效率为 45.5%；2008年，陈群等报告治疗恶性浆膜腔积液9例，有4例合并心包积液，有效率达44.4%，临床获益率77.8%；此后，有关报道逐渐增多，截至2014年共检索到相关文献60篇，但用法多种多样，剂量1560mg/次，1次/3周2次/周。Chinese-German Journal of Clinical Oncology,2011,8:435441临床观
18、察文献-恩度治疗恶性腹腔积液研究者方法例数疗效症状改善刘海燕2010恩度60mg腹腔给药，1/周4周，热疗 2/周4周腹水：25有效率：60%轻度发热4%，轻度腹痛12%，轻度腹泻8%薛圣留等2007腹水：5-Fu0.75+PDD30-40mg给药d1-3，恩度60mg给药d4，1/3周1-4周期；胸腔积液：PDD40mg给药d1-3，恩度60mg给药d4，1/3周1-4周期腹水：2胸腔积液：11有效率：45.5%无恩度相关不良反应周荣伟等2008恩度45mg+PDD80mg 腹腔给药，1/周4周腹水：17有效率：76.5%恶心呕吐3，腹痛1，BUN轻度升高1金玉爱等20085-Fu 0.75
19、+PDD 30-40mg腹腔给药d1-3，恩度 60mg 腹腔给药 d4，1/3周2-4周期腹水：8有效率：45.5%无恩度相关毒性反应何义富等20095-Fu+恩度60mg腹腔给药，1/周2-4周腹水：36RR：47.2%/度白细胞下降、血小板下降、恶心、呕吐、腹泻：7例次高文斌等2009单药组：恩度30mg腔内给药 2-3/周3周后，1/周3周；联合组：恩度腔内给药+PDD50-60mg/m2 腔内给药1/3周3周胸腹水：25单药组、联合组有效 率 分 别 为：46.7%，60%/度不良反应主要见于联合组，单药组无明显不良反应徐向阳2010PDD60-80mg+恩度60mg腹腔灌入，1/2
20、周3周期腹水：5有效率：80%未发现恩度相关毒性反应赵小茜2009对照组（26例）：PDD40mg腹腔给药，1/周3周1-8疗程；观察组（28例）：观察组+恩度7.5mg/m2静滴d1-142-4疗程腹水：54对照组和观察组有效率分别为50%、78.6%两组均为寒战发热、乏力、恶心、恶心、呕吐、白细胞下降等Chinese-German Journal of Clinical Oncology,2011,8:435441临床观察文献-恩度治疗恶性胸腔/心包积液研究者方法例数疗效症状改善刘海燕2010恩度60mg腹腔给药，1/周4周，热疗 2/周4周腹水：25有效率：60%轻度发热4%，轻度腹痛1
21、2%，轻度腹泻8%薛圣留等薛圣留等2007腹水：腹水：5-Fu0.75+PDD30-40mg给药给药d1-3，恩，恩度度60mg给药给药d4，1/3周周1-4周期；胸腔积液：周期；胸腔积液：PDD40mg给药给药d1-3，恩度，恩度60mg给药给药d4，1/3周周1-4周期周期腹水：腹水：2胸腔积胸腔积液：液：11有效率：有效率：45.5%无恩度相关不良反应无恩度相关不良反应周荣伟等周荣伟等2008恩度恩度45mg+PDD80mg 腹腔给药，腹腔给药，1/周周4周周腹水：腹水：17有效率：有效率：76.5%恶心呕吐恶心呕吐3，腹痛，腹痛1，BUN轻度升高轻度升高1金玉爱等金玉爱等20085-F
22、u 0.75+PDD 30-40mg腹腔给药腹腔给药d1-3，恩，恩度度 60mg 腹腔给药腹腔给药 d4，1/3周周2-4周期周期腹水：腹水：8有效率：有效率：45.5%无恩度相关毒性反应无恩度相关毒性反应何义富等何义富等20095-Fu+恩度恩度60mg腹腔给药，腹腔给药，1/周周2-4周周腹水：腹水：36RR：47.2%/度白细胞下降、血度白细胞下降、血小板下降、恶心、呕吐、小板下降、恶心、呕吐、腹泻：腹泻：7例次例次高文斌等高文斌等2009单药组：恩度单药组：恩度30mg腔内给药腔内给药 2-3/周周3周后，周后，1/周周3周；联合组：恩度腔内给药周；联合组：恩度腔内给药+PDD50-
23、60mg/m2 腔内给药腔内给药1/3周周3周周胸腹水：胸腹水：25单药组、联合组有单药组、联合组有效率分别为：效率分别为：46.7%，60%/度不良反应主要见度不良反应主要见于联合组，单药组无明于联合组，单药组无明显不良反应显不良反应徐向阳徐向阳2010PDD60-80mg+恩度恩度60mg腹腔灌入，腹腔灌入，1/2周周3周期周期腹水：腹水：5有效率：有效率：80%未发现恩度相关毒性反未发现恩度相关毒性反应应赵小茜赵小茜2009对照组（对照组（26例）：例）：PDD40mg腹腔给药，腹腔给药，1/周周3周周1-8疗程；观察组（疗程；观察组（28例）：观察组例）：观察组+恩恩度度7.5mg/m
24、2静滴静滴d1-142-4疗程疗程腹水：腹水：54对照组和观察组有对照组和观察组有效率分别为效率分别为50%、78.6%两组均为寒战发热、乏力、两组均为寒战发热、乏力、恶心、恶心、呕吐、白细恶心、恶心、呕吐、白细胞下降等胞下降等Chinese-German Journal of Clinical Oncology,2011,8:435441临床观察文献-META分析文献集（15篇）序号纳入研究积液类型病例数（T/C）年龄(岁)性别（男/女）治疗方案顺铂恩度1赵小茜 2009恶性腹腔积液28/26437833/2140 mg7.5mg/m22董小芳 2010恶性腹腔积液20/2057(2876)
25、18/2260 mg/m260mg3刘 维 2010恶性胸腔积液32/3255(4070)51/4540 mg/m230mg4费正华 2011恶性胸、腹腔积液32/3856(4278)37/3340mg60mg5毛伟丽 2011恶性胸腔积液45/4551(2770)49/4140mg30mg 6杨 勇 2013恶性胸腔积液21/2141.57.627/1540mg30mg 7苗 慧 2012恶性胸腔积液24/2451(2971)42/3040mg/m24560mg8郑立平 2011恶性胸、腹腔积液25/25691128/2260mg60mg9郑勤红 2013恶性胸腔积液60/6053(3275
26、)73/473040mg 90mg10王贤杰 2012恶性胸腔积液21/2548.627.428/1820mg15mg11李建鹏 2010恶性胸腔积液34/3355(4070)49/5140mg30mg12刘 欣 2012恶性胸腔积液30/30 61(5268)37/2360mg60mg13康丽影 2013恶性胸腔积液30/3060.59.939/2140mg45mg14沈 倩 2012恶性胸腔积液40/4063(3779)42/3840mg30mg15Zhao 2013恶性胸、腹腔积液23/2257(2476)29/16胸腔：40mg腹腔：60mg 60mg恩度联合顺铂 VS 顺铂 治疗恶性
27、胸腹水秦叔逵秦叔逵 2014BOA 纳入研究纳入研究积液类型积液类型病例数病例数 总病例总病例11恶性胸腔积液恶性胸腔积液治疗组：治疗组：465对照组：对照组：47110252恶性腹腔积液恶性腹腔积液2恶性胸、腹腔积液恶性胸、腹腔积液临床观察文献META分析资料归纳 患者经病理或细胞组织学检查证实晚期癌症并经B超、CT及MRI明确胸腹腔内积液 META纳入15篇文献，共1025例秦叔逵秦叔逵 2014BOA 图表：恩度辅助治疗胸腹水meta分析森林图 临床观察文献-META分析OR=0.3恩度联合顺铂治疗胸腹水，效果显著优于顺铂单药治疗秦叔逵秦叔逵 2014BOA 临床观察的归纳p恩度单用或联
28、合化疗治疗恶性浆膜腔积液有效恩度单药腔内给药,客观有效率即可达到40%60%；恩度联合化疗药物腔内给药，有效率为45.5%79.1%，患者生活质量改善,并且与客观有效率呈明显的正相关；恩度静滴联合全身化疗治疗NSCLC和胰腺癌等引起的恶性浆膜腔积液亦有良好的疗效，即可控制原发病灶,又可以减少浆膜腔积液。Chinese-German Journal of Clinical Oncology,2011,8:435441p恩度治疗恶性浆膜腔积液的安全性良好单药腔内给药：无明显的不良反应,患者的耐受性良好;恩度联合化疗药物腔内给药：其不良反应主要与化疗药物有关,包括消化道副反应和骨髓抑制等，偶有心律失
29、常,可能与恩度有关，其发生率很低，5%;恩度静滴联合全身化疗：仅极少数病例出现心电图异常和/或血压升高。临床观察的归纳Chinese-German Journal of Clinical Oncology,2011,8:435441恩度治疗恶性浆膜腔积液的单中心临床研究秦叔逵、华海清、王琳、陈映霞、刘秀峰秦叔逵、华海清、王琳、陈映霞、刘秀峰Chin Clin Oncol,2011,9:8008044.基线积液定位一览胸腔积液(n=10)腹腔积液(n=18)多腔积液(n=3)NSCLC(3)GC(7)BC(1)SCLC(1)HCC(3)EC(1)BC(3)BTC(3)CRC(1)HCC(2)NS
30、CLC(1)EC(1)BC(1)PC(1)CRC(1)OC(1)Chin Clin Oncol,2011,9:8008044.基线临床特征一览性别(M/F)20/11中位年龄(岁)57(39-79)ECOG 0/1/20/1/30积液量：中/大1/30系统化疗含恩度13一线/二线以上22/9腔内治疗模式 恩度单药14 与顺铂联合 9 与HPT联合 8 与热疗联合17Chin Clin Oncol,2011,9:8008044.具体实施方案恩度单药治疗组：胸/腹腔穿刺置单腔引流管，尽可能抽出胸/腹腔内积液后，予腔内注射恩度4560mg/次，q3d(d1、4、7)，连续3次为1疗程。恩度联合化疗组
31、：恩度同上，并联合HCPT 10mg/次或PDD 40mg/次q3d(d2、5、8)，连续3次为1疗程。恩度联合热疗组：患者腔内治疗后30min，行局部热疗42、45min，q3d(d1、4、7)，连续3次为1疗程。未出现终止治疗标准中所列情况者，最多可接受2疗程治疗。联合含恩度的静脉全身治疗13例，15mgd，静滴。Chin Clin Oncol,2011,9:8008044.近期疗效例数CRPRSDRR*恩度单药1433542.9%联合化疗17112376.5%联合热疗1749276.5%*精确概率法检验(双侧)差异无统计学意义（P=0.075）QoL改善率 77.42%(24/31)Ch
32、in Clin Oncol,2011,9:8008044.例数mTTP95%CI含恩度静脉化疗1211041179 不含恩度静脉化疗15 301347 2=6.911，P=0.009mTTP:是否含恩度全身治疗分层分析Chin Clin Oncol,2011,9:8008044.mTTP:腔内恩度联合化疗组单药组分层分析例数mTTP95%CI恩度单药11 351451 恩度联合化疗16 8532141 2=3.862，P=0.041Chin Clin Oncol,2011,9:8008044.mTTP:是否联合局部热疗分层分析例数mTTP95%CI恩度未联合热疗12 602892 恩度联合热疗
33、15 8542128 2=0.919，P=0.338Chin Clin Oncol,2011,9:8008044.单中心临床研究结论1.采用恩度腔内给药模式治疗恶性浆膜腔积液具有较好的效果，且在此给药模式下与化疗药物联合具有协同作用，能够明显改善患者的生活质量，耐受性好2.腔内治疗与局部热疗的联合具有增效趋势，有待深入观察。3.腔内治疗联合含恩度静脉全身治疗优于单纯恩度腔内治疗，中位TTP明显延长。究其原因，恩度静脉全身治疗加局部治疗模式，通过降低循环血VEGF水平以及局部新生血管密度和积液的渗透压，对腔内积液再生有持续的控制作用，本研究结果也印证了这一推理。Chin Clin Oncol,2
34、011,9:8008044.腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液多中心、随机对照临床研究（CSCO-CLSG 0901)统计截止日期：统计截止日期：2013.9.4研究研究中心中心入组例数解放军八一医院37吉林省肿瘤医院85南通市肿瘤医院30济南军区总医院11上海市第一医院6安徽省立医院26临沂市肿瘤医院24安徽医科大学附属医院43黑龙江省肿瘤医院8苏州大学附属第一医院5复旦大学附属肿瘤医院30上海肺科医院4青医大学附属一院2唐都医院18总计329秦叔逵秦叔逵 2014BOA 恩度治疗恶性胸腹腔积液的多中心临床研究A组：胸腔恩度给药组：胸腔恩度给药,45mg/次，次，腹腔给药腹腔给药60m
35、g/次，次，d1,d4,d7；3次为次为1个疗程，最多个疗程，最多2个疗程个疗程 病理组织学或细胞学确诊的胸腹部或盆腔恶性肿瘤 中等量以上的胸腹腔积液 年龄18岁75周岁；ECOG评分02分；预计生存期2个月 分层因素a.初治vs.复治b.胸腔积液vs.腹腔积 液 主要评价指标：ORR 次要评价指标：TTP，PFS，EORTC-QLQ C3.0和安全性（NCI-CTC V3.0）B组：胸腹腔组：胸腹腔PDD,均为均为40mg/次，次，d1,d4,d7；3次为次为1个疗程，最个疗程，最多多2个疗程个疗程C组：胸腔恩度给药组：胸腔恩度给药45mg/次，次，腹腔给药腹腔给药60mg/次，同时次，同时
36、PDD 40mg/次，次，d1,d4,d7；3次为次为1个疗程，最多个疗程，最多2个疗程个疗程 1:1:1R秦叔逵秦叔逵 2014BOA 疗效初步评价（基线）n样本量:可评估共252例患者，其中A组91例，B组78例，C组83例n分层分析:n完成治疗分析u 完成1疗程治疗病例：69例u 完成2疗程治疗病例:167例n脱落病例：16例合计初治复治胸水胸水12510124腹水腹水1279235秦叔逵秦叔逵 2014BOA 疗效初步评价-全部患者例数例数疗效评价疗效评价ORRP值值CRPRSDPDA组组9193634749%A vs B 0.0762B组78523341036%C组835373065
37、1%C vs B 0.0600秦叔逵秦叔逵 2014BOA 疗效初步评价-分层分析（胸水）例数例数疗效评价疗效评价ORRP值值CRPRSDPDA组4332214358%A vs B 0.0986B组4031218438%C组组4222414162%C v sB 0.0473秦叔逵秦叔逵 2014BOA 疗效初步评价-分层分析（腹水）例数例数疗效评价疗效评价ORRP值值CRPRSDPDA组组4861420442%A vs B 0.3365B组3821016632%C组4131313539%C vs B 0.4894秦叔逵秦叔逵 2014BOA 疗效初步评价-分层分析（初治）例数例数疗效评价疗效评
38、价ORRP值值CRPRSDPDA组组6752526645%A vs B 0.0475B组6141330828%C组组6542922551%C vs B 0.0086秦叔逵秦叔逵 2014BOA 疗效初步评价-分层分析（复治）例数例数疗效评价疗效评价ORRP值值CRPRSDPDA组组244118163%A vs B 0.8851B组171104265%C组18188150%C vs B 0.3796秦叔逵秦叔逵 2014BOA 安全性AE数据AE名称A组（N=91）B组（N=78）C组（N=83）发生例数发生率%发生例数发生率%发生例数发生率%疼痛33.333.811.2发热44.422.689
39、.6咳嗽33.30033.6食欲不振66.645.122.4恶心、呕吐55.519241214腹痛3.84.433.800腹泻3.8045.100低白蛋白血症44.40022.4乏力88.881056白细胞降低44.422.600中性粒细胞降低44.411.300血小板下降22.20000尿素氮升高22.233.811.2肌酐升高22.222.622.4电解质紊乱11.122.611.2心率失常11.10011.2秦叔逵秦叔逵 2014BOA 安全性SAE数据中心名称中心名称入组编入组编号号组别组别随机日期随机日期SAE日期日期SAE描述描述与药物关与药物关系系转归转归吉林省肿瘤002C组20
40、11-4-222011-4-28肠梗阻可能有关症状消失032B组2011-9-122011-9-27死亡无关133A组2012-3-272012-4-30死亡可能有关275A组2013-3-222013-4-7死亡无关临沂肿瘤080C组2011-12-312012-1-9死亡无关182C组2012-7-282012-8-2肠梗阻无关症状消失哈医一院089A组2012-1-162012-2-18死亡无关安医附院107C组2012-2-152012-3-23死亡无关192B组2012-8-102012-9-25死亡无关八一医院117C组2012-2-222012-3-2呼吸困难无关死亡复旦肿瘤14
41、4C组2012-4-192012-4-16死亡无关237C组2012-12-42012-12-11急性肾功能不全可能有关症状消失安徽省立155A组2012-5-102012-6-1死亡无关唐都医院293C组2013-4-222013-4-25死亡可能有关秦叔逵秦叔逵 2014BOA 研究的初步结论p恩度单药治疗恶性浆膜腔积液，安全有效；p初治患者恩度组和恩度联合顺铂组的疗效优于顺铂单药组；p在胸水中，恩度联合顺铂组疗效优于单用顺铂单药组，恩度单药组也显示出较好的疗效。秦叔逵秦叔逵 2014BOA 总结和展望p 恶性浆膜腔积液发生发展机制复杂，涉及较多的环节，无论是从已有的实验研究，还是临床实践的现状和需求来看，都有必要去进一步研究，积极探索寻找新的治疗药物和方法。p 抗肿瘤血管靶向治疗，特别针对VEGF和MMPs靶点,将是治疗恶性浆膜腔积液的新的策略和有效途径。p 恩度单药,或恩度联合化疗药物腔内给药治疗恶性浆膜腔积液有效安全,已积累了许多临床经验，值得积极探索和进一步试用；国内的随机对照、多中心临床试验正在进行之中。谢谢！
