1、第二十七章调血脂药与抗动脉粥样硬化药Lipid-modulating and Antiatherosclerotic Drugs中国药科大学中药药理教研室调血脂药与抗动脉粥样硬化药12大纲要求1、掌握：调血脂药物的分类及代表药，HMGCoA还原酶抑制剂、考来烯胺、普罗布考的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。2、熟悉：烟酸，多烯脂肪酸类，苯氧酸类，抗氧化剂抗动脉硬化作用。3、了解：血脂及动脉硬化的关系，保护动脉内皮药硫酸多糖类的药理作用。调血脂药与抗动脉粥样硬化药23概述略调血脂药与抗动脉粥样硬化药34第一节 调血脂药一 降低TC和LDL的药物（一）他汀类羟甲基戊二酸甲酰辅酶A（3-hyd
2、roxy-3-methylglutaryl CoA，HMG-CoA）还原酶抑制剂洛伐他汀（lovastatin）辛伐他汀（simvastatin）lovastatin的甲基化衍生物普伐他汀（pravastatin）美伐他汀的活性代谢产物氟伐他汀（fluvastatin）阿伐他汀（atorvastatin）调血脂药与抗动脉粥样硬化药4一 降低TC和LDL的药物HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶；他汀类化学结构中开环羟基酸部分与HMG-CoA的化学结构十分类似；因此，可于胆固醇合成的早期阶段，竞争性地抑制HMG-CoA还原酶；抑制肝细胞合成胆固醇，使胆固醇含量减少。5第一节 调血脂药调血脂药
3、与抗动脉粥样硬化药5及作用机制6【药理作用】2 非调血脂作用一）他汀类他汀类有明显的调血脂作用对LDLC的降低作用最强，TC次之1 调血脂作用 降TG作用很弱调血脂作用呈剂量依赖性，用药2周出现明显疗效，46周达高峰HDLC略有升高。1 改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性2 抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡3 减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小4 降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应5 抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能6 抑制血小板聚集和提高纤溶活性等第一节 调血脂药降低TC和LDL的药物调血脂药
4、与抗动脉粥样硬化药67肝中LDL受体表达LDL IDL清除肝中Apo B-100合成VLDL合成一）他汀类HMG-CoA还原酶Ch合成第一节 调血脂药调血脂药与抗动脉粥样硬化药7【临床应用】3 也可用于 型糖尿病和肾病综合征引起的高Ch血症82 对于病情较严重者可与胆汁酸结合树脂合用。一）他汀类1 主要用于杂合子家族性和非家族性 a、b和型高脂蛋白血症第一节 调血脂药降低TC和LDL的药物调血脂药与抗动脉粥样硬化药89【不良反应及注意事项】2）转氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高。3）偶有横纹肌溶解症,与苯氧酸类如吉非贝齐、烟酸类、红霉素、环孢素合用可加重，应引起重视4）孕妇及有活动性肝病（
5、或转氨酶持续升高）者禁用一）他汀类1）较少而轻，大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应。第一节 调血脂药降低TC和LDL的药物调血脂药与抗动脉粥样硬化药9二）胆汁酸结合树脂考来烯胺（消胆胺，cholestyramine）考来替泊（降胆宁，colestipol）此类药物进人肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗Ch，使血浆TC和LDL-C水平降低。其强度与剂量有关，apo B也相应降低，但 HDL几无改变。对TG和VLDL的影响较小。10第一节 调血脂药降低TC和LDL的药物调血脂药与抗动脉粥样硬化药1011CH 吸收肝CHCH
6、转化成胆汁酸【作用机制】CH7-羟化酶肝.胆汁酸肠道胆汁酸重吸收考来烯胺胆汁酸肠道络合物排出体外7-羟化酶活性肠胆汁酸重吸收第一节 调血脂药降低TC和LDL的药物 胆汁酸结合树脂调血脂药与抗动脉粥样硬化药11肝CH肝细胞表面LDL受体LDL 向肝中转移LDL清除LDL-C、TCHMGCoA还原酶活性肝合成CH与HMGCoA还原酶抑制剂合用，降脂作用增强12第一节 调血脂药降低TC和LDL的药物 胆汁酸结合树脂调血脂药与抗动脉粥样硬化药12二）胆汁酸结合树脂【临床应用】适用于 a及 b及家族性杂合子高脂蛋白血症对纯合子家族性高 Ch血症无效对 b型高脂蛋白血症者，应与降TG和 VLDL的药物配合
7、应用。13第一节 调血脂药降低TC和LDL的药物 胆汁酸结合树脂调血脂药与抗动脉粥样硬化药13二）胆汁酸结合树脂【不良反应】少数人用后可能有便秘、腹胀、暧气和食欲减退等，一般在两周后可消失，若便秘过久，应停药。偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等 可干扰脂溶性维生素吸收。14第一节 调血脂药降低TC和LDL的药物 胆汁酸结合树脂调血脂药与抗动脉粥样硬化药1415二、降低TG及VLDL的药物(一)贝特类【药理作用】贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG、VLDLC、TC、LDLC；能升高HDLC。但是各种贝特类的作用强度不同，吉非罗齐、非诺贝特和苯扎贝特较强非调脂作用有抗凝
8、血、抗血栓和抗炎性作用等，共同发挥抗动脉粥样硬化的效应。第一节 调血脂药调血脂药与抗动脉粥样硬化药15【作用机制】第一节 调血脂药 二、降低TG及VLDL的药物（一）贝特类1）抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL2）增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢3）增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆化转运4）促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇激素受体类的核受体-过氧化物酶体增殖激活受体（peroxisome proliferatoractivated receptor-,PPAR-），调节LPL、apoC、apoAI等基因的表达，降低a
9、po C转录、增加LPL和apoAI的生成。16调血脂药与抗动脉粥样硬化药16一）贝特类【临床应用】用于原发性高 TG血症对III型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效亦可用于型糖尿病的高脂蛋白血症17第一节 调血脂药 二、降低TG及VLDL的药物调血脂药与抗动脉粥样硬化药17二）烟酸（nicotinic acid）【药理作用】降低血浆TG和VLDL，降低LP（a）【作用机制】烟酸降低细胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解出FFA,肝合成TG的原料不足，减少VLDL的合成和释放,使LDL来源减少。烟酸还抑制TXA2的生成，增加PGI2的生成，发挥抑制血小板聚集
10、和扩张血管的作用。18第一节 调血脂药 二、降低TG及VLDL的药物调血脂药与抗动脉粥样硬化药1819【作用机制】升高 HDL是由于使 TG浓度降低导致 HDL分解代谢减少所致,有利于 Ch的逆行转运烟酸降低细胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的 TG不易分解出 FFA第一节 调血脂药调血脂药与抗动脉粥样硬化药1920二）烟酸（nicotinic acid）【药理作用】烟酸为维生素B族之一，大剂量烟酸能降低血清TG，预防实验性动脉粥样硬化，并证明其抗动脉粥样硬化作用与在体内转化烟酚胺的作用无关；烟酸降低血浆TG和VLDL，服后14h生效。降低LDL作用慢而弱，用药57日生效，35
11、周达Emax与胆汁酸结合树脂伍用，作用增强，升高血浆 HDL最近认为烟酸是少有的降低LP(a)的药物第一节 调血脂药 二、降低TG及VLDL的药物调血脂药与抗动脉粥样硬化药20二）烟酸（nicotinic acid）【临床应用】广谱调血脂药，对b和型最好。适用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症及高LP（a）血症。【不良反应及注意事项】皮肤潮红及瘙痒，刺激胃黏膜，加重或引起消化道溃疡，偶有肝功异常血尿酸增多、糖耐量降低等。溃疡病、糖尿病及肝功异常者禁用。21第一节 调血脂药 二、降低TG及VLDL的药物调血脂药与抗动脉粥样硬化药21三、降低Lp（a）的药物脂蛋白（a）（Lp（a）是血浆中
12、一种特殊的脂蛋白，其理化性质和组成与LDL有很大的共同性流行病学调查证明，血浆 LP（a）升高是动脉粥样硬化的独立危险因素，也是PTCA后再狭窄的危险因素。降低血浆 LP（a）水平，已经成为防治AS研究的热点。22第一节 调血脂药调血脂药与抗动脉粥样硬化药2223第二节 抗氧化剂氧自由基（oxygen free radical）在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥重要作用。1）氧自由基可使血管内皮损伤；已经证明Ox-LDL影响动脉粥样硬化病变发生和发展的多个过程，2）LP（a）和VLDL也可被氧化增强致动脉粥样硬化作用；3）具抗动脉粥样硬化效应的HDL也可被氧化，转化为致动脉粥样硬化因素。因此，防
13、止氧自由基脂蛋白的氧化修饰，已成为阻止动脉粥样硬化发生和发展的重要措施。调血脂药与抗动脉粥样硬化药2324第二节 抗氧化剂调血脂药与抗动脉粥样硬化药24第二节 抗氧化剂普罗布考（丙丁酚，probucol）【药理作用】为疏水性抗氧化剂，抗氧化作用强（为维生素E的5-6倍），进人体内分布于各脂蛋白，本身被氧化为普罗布考自由基，阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物的产生，减缓动脉粥样硬化病变的一系列过程。能抑制 HMG COA还原酶，使Ch合成减少并能增加 LDL的清除，血浆 LDLC水平降低，HDL-C降低30%，.对VLDL、TG影响较少提高 HDL数量和活性，增加 HDL的转运效率，使Ch逆转运清
14、除加快。25第二节 抗氧化剂调血脂药与抗动脉粥样硬化药25第二节 抗氧化剂【作用机制】普罗布考的抗动脉粥样硬化作用可能是抗氧化和调血脂作用的综合结果。1抗氧化作用2调血脂作用3对动脉粥样硬化病变的影响【临床应用】用于各型高 Ch血症对继发于肾病综合征或糖尿病的型脂蛋白血症也有效。有报道普罗布考可预防PTCA后的再狭窄。26第二节 抗氧化剂调血脂药与抗动脉粥样硬化药2627第三节 多烯脂肪酸n3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）二十二碳六烯酸（docosahe。enolc acid,DHA）1调血脂作用降低 TG及 VLDL TG的作用较强，升高 HD
15、L C，明显升高 HDL2，apo Aapo A 比值明显加大。DHA能降低 TC和LDLC，而 EPA作用弱调血脂药与抗动脉粥样硬化药27n3型多烯脂肪酸2非调血脂作用抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管的作用抑制VSMCS的增殖和迁移增加红细胞的可塑性，改善微循环对动脉粥样硬化早期的白细胞一内皮细胞炎性反应的多种细胞因子表达呈明显的抑制作用。28第三节 多烯脂肪酸调血脂药与抗动脉粥样硬化药28n3型多烯脂肪酸【临床应用】适用于高 TG性高脂血症。对心肌梗死患者的预后有明显改善亦可用于糖尿病并发高脂血症等。29第三节 多烯脂肪酸调血脂药与抗动脉粥样硬化药2930思考题、叙述他汀类的作用机制及应用。、试述调血脂药的分类及代表药。调血脂药与抗动脉粥样硬化药30
