1、遗传药理学与个体化治疗遗传药理学与个体化治疗（二）（二）PHARMACOGENETIC PRINCIPLESPharmacodynamicsPharmacokineticsVariability in drugefficacy and toxicityGenomeGenetic polymorphismDrug metabolizing enzymesDrug transportersDrug targetsGene遗传药理学(pharmacogenetics):又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科,是近年来药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边
2、缘学科。遗传药理学的任务：阐明遗传在机体对药物和外源性物质反应、治疗效应、不良反应和个体变异中的作用。特别是着重运用基因组顺序和顺序变异的信息来阐明药物反应个体差异的发生机理，即从生物化学、药理学、遗传学和基因组学多学科研究与药物反应有关的蛋白质和相关基因，阐明决定药物反应个体差异的根本机理。药物靶点（药物靶点（Drug targets）是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。P糖蛋白(Pglycoprotein Pgp)是人体内一种重要的载体蛋白，分子量约为170 kd，在人体内由mdr1基因编码，属于ABC超家族。在正常人体内，Pgp主要分布在肾脏
3、、小肠、肝脏、胎盘、大脑微血管内皮细胞和子宫等器官。Pgp可将对人体有害的物质，如细胞毒性物质“泵”到胆汁、尿液等体液内，从而阻止其进入血液、大脑，对人体起到保护作用。在肿瘤状态下，Pgp可在肿瘤细胞膜内大量表达，过量表达的Pgp可将化疗药物从肿瘤细胞内主动转运到细胞外，使细胞内的化疗药物浓度大大降低，导致肿瘤细胞耐药。P450超家族超家族(Cytochrome P450 proteins,CYP)人体内代谢药物的主要酶人体内代谢药物的主要酶,主要存在于肝脏主要存在于肝脏、肠道中的单加氧酶，多位于细胞内质网、肠道中的单加氧酶，多位于细胞内质网上，催化多种内、外源物质的（包括大多上，催化多种内、
4、外源物质的（包括大多数临床药物）代谢。数临床药物）代谢。多种多种CYP450的活性可因某些药物、环境因的活性可因某些药物、环境因子甚至食物成分等的影响而发生改变，子甚至食物成分等的影响而发生改变，CYP450的活性可以增加即发生酶诱导，的活性可以增加即发生酶诱导，也可以减少即发生酶抑制。引起酶诱导和也可以减少即发生酶抑制。引起酶诱导和抑制的物质分别被称为诱导剂抑制的物质分别被称为诱导剂inducer和和抑制剂抑制剂inhibitor巴比妥类药物的自身诱导作用和诱导剂作用：一些治疗药物可诱导自身的代谢，属于自身诱导剂。多数自身诱导剂服用一定时间后，通过诱导相应的CYP450，使本身机体的代谢清除
5、增加，从而降低药理效应的持续时间和强度。人体对巴比妥类药物的耐受是自身诱导的典型例子，长期服用苯巴比妥等药物的个体，由于代谢受到诱导而逐渐加大剂量。但诱导剂更多地是影响其它药物的代谢和反应，例如服用苯巴比妥可增加安替比林、苯妥英、口服避孕药和华法林等多种药物自机体的代谢清除。CYP450抑制对药物效应的影响 最常见与芳香族抗惊厥药茶碱、环孢菌素、华法林、特非那定、西米替丁、5-羟色胺抑制剂类抗抑郁药及质子泵抑制剂类抗溃疡药等有关的相互作用。CYP450的抑制通常导致药物自机体的清除减少从而可增加药理效应、持续的时间和强度。当代谢酶CYP450的活性受到抑制时治疗指数小的药物需减少剂量以达到最佳
6、治疗效果。硫嘌呤甲基转移酶硫嘌呤甲基转移酶(TPMT):巯嘌呤巯嘌呤(6-MP),用于小儿白血病等。最终代谢产物用于小儿白血病等。最终代谢产物为硫鸟嘌呤核苷酸（为硫鸟嘌呤核苷酸（TGNs）,可插入可插入DNA和和RNA而有细胞毒性。而有细胞毒性。TPMT可将可将6-MP甲基化而不产生甲基化而不产生TGNs6-MPmetabolitesmetabolitesTGNsDNA,RNATPMTTPMTMetabolismNNSHNNHNNSNNHCH3Ado-MetAdo-luy6-mercaptopurine 6-methylmercaptopurine为减少为减少TGN和毒性，应根据病人的和毒性，
7、应根据病人的TPMT的基因型选择剂量的基因型选择剂量010203005005000毒性毒性Cellular TGN常规剂量的 MP减少6MP 剂量TPMT-缺损01020300246810*2,*3A,*3CPercent*1TPMT Activity 常规剂量010203005005000Cellular TGNTPMT AllelesATGATGG238CATGG460A A719CATGA719C*1*2*3A*3C儿茶酚O-甲基转移酶（catechol O-methyltransferase COMT）存在胞浆酶和膜结合酶两种形式 O-甲基化是左旋多巴在体内的主要代谢途径，在使用左旋多
8、巴治疗帕金森氏病的患者中，红细胞COMT活性与3-O-甲基多巴/左旋多巴的比值显著相关，COMT抑制剂托卡朋tolcapone和恩托卡朋entolcapone可通过阻止左旋多巴的甲基化而增加左旋多巴的生物利用度，因而可以改善帕金森症病人对左旋多巴的疗效。已将其作为帕金森氏病的辅助用药。恩他卡朋片（entacapone，商品名Comtan，珂丹，简称 Ent）是一个特异性外周儿茶酚胺-O-甲基转移酶抑制剂 （COMTI），用于帕金森病（PD）的辅助治疗 通过抑制COMT酶减少左旋多巴代谢为3-O-甲基多巴（3-OMD）。这使左旋多巴的生物利用度增加，并增加了脑内可利用的左旋多巴总量 临床试验显示
9、，左旋多巴加用本品可延长“开”的时间达16%，缩短“关”的时间达24%。本品主要抑制外周组织中的COMT酶。红细胞内的COMT抑制作用与本品的血浆浓度密切相关，这一点证实了COMT抑制的可逆性。遗传药理学多态性：是一种孟德尔或单基因性状，由同一正常人群中的同一基因位点上具有多个等位基因引起，并由此导致药物和机体的相互反应出现多种表型，这多个等位基因中的任何一对等位基因决定的表型的发生频率应在1%以上，如果发生率低于1%则称为罕见性状，由自发性突变引起。应当指出把发生频率定在高于1%才能成为常见型或多态性，是人为的具有重要遗传药理学意义的。与他汀类降脂药物有关的药物代谢酶和转运体与他汀类降脂药物
10、有关的药物代谢酶和转运体药物相关蛋白受控基因变异变异效应阿托伐他汀CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增强P-GPMDR1 C3435T降TC、LDL和升HDL:CC 强于TT和CTOATP-CSLCO1B1 521TC降TC：TTCC辛伐他汀CYP3A4CYP3A4*4降脂疗效增强CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增强CYP2D6*2XN无不良反应、疗效最低各种导致无功能突变不良反应多。疗效增强OATP-CSLCO1B1 521TC降TC：TTCC洛伐他汀CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增强普伐他汀OATP-CSLCO1B1 521TC将TC作用：TTTC
11、药物 基因多态性突变效应利尿药ADD1 Gly460Try460Try 更著的BP降低ACEI/DII 血压降低更著NOS2AAlu298Asp298Asp 有更著的DBP降低选择性阻滞药ADRB1Gly389ArgArg血压降低更著ADRB21342G/CSBP 1817G/ADBP 选/非选阻滞药GNASFokI(+/)FokI+BP降低更著ACE抑制药ACEI/DI：更著的BP降低AT1受体阻止药 AGTR11166A/C1166A：更著的SBP降低ACEI/DI：更著的DBP降低CYP11B2344C/T344T：更著的SBP降低APOA11449A/G SBP 和 DBP CYP2C
12、9*2*1/*2：有更低的DBP vs*1/*1Ca通道阻滞药AGTR11166A/C1166A 动脉紧张度更著ACEI/DI：AT1 受体mRNA表达参与抗高血压病药物代谢的重要药物代谢酶和转运体ProteinsSubstratesClinical PhenotypeCYP3A4/3A5依托泊泔、替尼泊泔、长春新碱药物代谢动力学改变TPMT6-MP,硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤造血性毒性UGT1A1伊立替康毒性(腹泻、中性粒细胞减少)NAT氨萘非特骨髓毒性GSTM1,STM3,GSTT1各种抗癌药效应增强DPD二氢嘧啶脱氢酶5-FU毒性增强P-glycoprotein(MDR1)各种抗癌药耐药，药代动
13、力学改变MRPs(多药耐药相关蛋白）各种抗癌药耐药，药代动力学改变MTHFR(亚甲基四氢叶酸还原酶)5-FU 和抗叶酸药毒性、耐药TS（胸苷酸合成酶）5-FU 和抗叶酸药毒性、耐药基因多态性对抗抗癌药物的关系举例50年的研究告诉我们：所有药物的效应都有个体差异，大多数药物的效应受基因控制 关于药物代谢起决定作用的单基因的多态性的研究已为临床应用提供了很好的基础，关于转运体和受体基因变异的研究越来越活跃，其对药物代谢和效应有影响的报告在不断增加Fig.From McLeod and Evans,2001 根据个体的基因型确定药物剂量根据个体的基因型确定药物剂量Clinical DiagnosisA A A G G A A GGenetic DiagnosislCYP2D6lCYP2C9l-receptorlAT1-receptorlACETraditional TherapyTailored TherapyTailored Therapy Center
