1、重症大疱型药疹的重症大疱型药疹的早期诊断和处理早期诊断和处理重症大疱性药疹早期诊断及治疗概述概述 药疹表现形式药疹表现形式：临床和病理上呈现显著的异质性（heterogeneity）；大疱型药疹（大疱型药疹（bullous drug eruption,BDE):部分类型药疹可表现为水疱或大疱，见于固定型药疹、血管炎型药疹、紫癜型和假性紫癜性药疹（pseudoporphyria drug eruption）、大疱型类天疱疮、天疱疮、重症多形红斑等重症大疱性药疹早期诊断及治疗重症大疱型药疹：重症大疱型药疹：（Severe bullous drug eruptions,SBDEs）重症多形红斑（重症
2、多形红斑（erythema multiforme major,EMm）Stevens-Johnson综合征综合征（Stevens-Johnson syndrome,SJS）中毒性表皮坏死松解（中毒性表皮坏死松解（Toxic epidermal necrolysis,TEN）国内）国内常称常称“大疱性表皮坏死松解大疱性表皮坏死松解”（Bullous epidermal necrolysis,BENL）重症大疱性药疹早期诊断及治疗历史回顾历史回顾 Von Hebra（1866）首报）首报“多形性渗出性红斑多形性渗出性红斑 ”Stevens 及及Johnson（1922）报告：急性皮肤粘膜）报告：急
3、性皮肤粘膜损害为主要表现的损害为主要表现的“Stevens-Johnson综合征综合征”Lyell（1956）首报）首报“中毒性表皮坏死松解中毒性表皮坏死松解”，统，统称称“Lyell 综合征综合征”Melish及及Glasgow（1970）证实以表皮内疱为主）证实以表皮内疱为主的病例由金葡菌噬菌体的病例由金葡菌噬菌体组组55/71型引起，命名为型引起，命名为“葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征”（Staphylococcal scalded skin syndrome，SSSS）重症大疱性药疹早期诊断及治疗关注关注SBDEs的理由的理由 发病有增多趋势；发病有增多趋势；生命
4、威胁较大；生命威胁较大；命名含义的混乱及病因学解释不一样；命名含义的混乱及病因学解释不一样；治疗对策需再认识。治疗对策需再认识。重症大疱性药疹早期诊断及治疗SBDE的诊断 早期诊断早期诊断 病因诊断病因诊断 临床分型临床分型重症大疱性药疹早期诊断及治疗SBDE的诊断 早期诊断早期诊断 病因诊断病因诊断 临床分型临床分型重症大疱性药疹早期诊断及治疗SBDE的早期诊断意义 及时发现，及时停药 早期治疗，提高疗效 改善预后，减少纠纷早期治疗早期治疗晚期治疗晚期治疗重症大疱性药疹早期诊断及治疗SBDE的早期诊断抓住以下三要素 共同特征：以红斑、水疱、粘膜出血、糜烂为主；发热：常为早期症状，而且可以发生
5、在皮疹出现前；粘膜受累：粘膜受累的频率依次为口咽部、眼、生殖器和肛门，通常于皮损前13天出现。重症大疱性药疹早期诊断及治疗SBDE的早期诊断三个富有挑战的诊断点 麻疹样红斑：麻疹样红斑：感染（麻醉、CMV、EBV）&药物反应 发热的问题发热的问题感染性发热药物反应 重症化预测重症化预测重症大疱性药疹早期诊断及治疗SBDE的早期诊断三个富有挑战的诊断点（1）麻疹样红斑：麻疹样红斑：感染（麻疹、CMV、EBV）&药物反应鉴别要点：皮疹的发病顺序、疹形的演变、粘膜受累与否及先后、发热和发疹的规律血液学检测：血清学检测嗜酸细胞计数嗜酸细胞计数重症大疱性药疹早期诊断及治疗药疹与感染性发疹鉴别药疹与感染性
6、发疹鉴别感染疹感染疹药物疹药物疹原因感 染变态反应发生时间有规律，如水痘在发热当天出疹，猩红热在第1-3d，麻疹在第3-4d，斑疹伤寒在第5-6d，伤寒在第6-7d一般继发热而出疹，也可有较长的潜伏期皮疹形态及部位各有特点，例如猩红热和麻疹为密集的充血疹，遍及全身，还可有粘膜疹，伤寒为玫瑰疹，量少，主要在躯干无明确规律，不同药物可引起同样形态的皮疹；同一药在不同个体和同一个体的不同时间可引起不同的皮疹其他伴随表现感染的全身表现常伴有药物热消退流行病学资料随感染痊愈而消退可以有价值，不复发等停药后消退,个别皮疹可长期不消退,如固定性药疹服药史，复发重症大疱性药疹早期诊断及治疗特别提醒 某些特定的
7、感染容易引发药物反应 EB病毒感染 麻疹样疹、淋巴结肿大、异常淋巴细胞增多、肝功能损害与药物超敏反应综合征重叠 巨细胞病毒感染 麻疹样红斑、机体免疫功能异常、骨髓抑制后发生等复杂因素或症状重叠 HIV感染 皮疹的多形性、感染性皮肤损害和变态反应皮肤损害重叠等重症大疱性药疹早期诊断及治疗SBDE的早期诊断三个富有挑战的诊断点（2）发热的问题 感染性发热 药物反应重症大疱性药疹早期诊断及治疗药物热与感染性发热鉴别药物热与感染性发热鉴别感染性发热感染性发热药物发热药物发热机理感染变态反应发生时间经一定潜伏期后发生初次用药往往在1-2周后发生，再次用药多在数小时至1d内发生热型不同传染病有不同的热型一
8、定，以稽留高热为多见全身情况感染中毒表现，一般较重一般较轻消退随感染痊愈而逐渐消退，其他退热措施暂有效停药后往往可退热，其他退热措施效果不大重症大疱性药疹早期诊断及治疗SBDE的早期诊断三个富有挑战的诊断点（3）重症化预测重症化预测是否有发热是否有粘膜受累早发皮疹的形态皮疹加重的速度药物因素（包括发病否是否及时停药）血液学检测（看嗜酸细胞计数）基础疾病（传染性单核细胞增多症）重症大疱性药疹早期诊断及治疗SBDE的诊断 早期诊断早期诊断 病因诊断病因诊断 临床分型临床分型重症大疱性药疹早期诊断及治疗SBDE的病因诊断明确致敏的药物 明确致敏的药物对于治疗十分重要；全面停用药物不是临床治疗的上策；
9、到目前为止，没有一种实验室检测手段可以十分方便准确地明确致敏的药物；病史询问和分析对于寻找致敏的药物仍然是基本、关键和无可替代的手段。重症大疱性药疹早期诊断及治疗询问病史的要点：临床症状和治疗用药的间隔时间 用药后症状显著加重的时间 患者平常常用何种药物及其反应 有无明确的药物过敏历史 既往药物过敏和现在药物的交叉过敏可能重症大疱性药疹早期诊断及治疗SBDE的病因诊断注意思维的变迁注意思维的变迁 药物种类的分析 服药与发疹的关系（潜伏期可以在周以上）注意容易忽视的药物重症大疱性药疹早期诊断及治疗致敏药物分析致敏药物分析 50年代年代 1.磺胺类磺胺类 2.解热镇痛类解热镇痛类 3.抗生素类抗生
10、素类 4.镇静、催眠药镇静、催眠药 90年代年代1.抗生素类抗生素类 2.抗炎镇痛药抗炎镇痛药3.抗痛风类抗痛风类4.抗癫痫类抗癫痫类各类致病药物的品种亦有各类致病药物的品种亦有很大的改变。很大的改变。种类繁多，变化极大。据华山医院的统计，在种类繁多，变化极大。据华山医院的统计，在20世纪不同世纪不同年代有下列变化（仅列出前四类）：年代有下列变化（仅列出前四类）：重症大疱性药疹早期诊断及治疗致敏药物分析致敏药物分析（致敏药物危险性评价）（致敏药物危险性评价）短期应用的药物：短期应用的药物：复方磺胺甲基异恶唑复方磺胺甲基异恶唑(Co-trimoxazole)磺胺药磺胺药(Sulfonamides
11、)氨基青霉素氨基青霉素(Aminopenicillins)喹诺酮类喹诺酮类(Quinolones)头孢菌素类头孢菌素类(Cephalosporines)氯美扎酮氯美扎酮(Chlormezanone)重症大疱性药疹早期诊断及治疗致敏药物分析致敏药物分析（致敏药物危险性评价（致敏药物危险性评价）长期应用的药物：长期应用的药物：卡马西平卡马西平(Carbamazepine)苯巴比妥苯巴比妥(Phenobarbital)苯妥英苯妥英(Phenytoin)丙戊酸丙戊酸(Valproic acid)非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDS)别嘌醇别嘌醇(Allopurinol)皮质激素皮质激素(Cortic
12、osteroids)自自Roujeau,et al.New Engl J Med 1995;333:1600重症大疱性药疹早期诊断及治疗SBDE的病因诊断容易忽视的药物 人工合成的抗生素（喹诺酮类药物等）；生物制剂的使用问题（IFN等）；中药（“纯中药”等）；食品添加剂中的药物成分或交叉过敏问题重症大疱性药疹早期诊断及治疗SBDE的诊断 早期诊断 病因诊断 临床分型重症大疱性药疹早期诊断及治疗分型共识分型共识对对SBDEs分类根据：分类根据：单个皮损特征单个皮损特征表皮剥脱（表皮剥脱（Skin detachment）占体表面积）占体表面积（Body surface area,BSA）比例）比例
13、 （Bastuji-Garin等，等，1993）重症大疱性药疹早期诊断及治疗分型共识分型共识A：皮疹特征界定皮疹特征界定 靶样损害常为靶样损害常为SBDEs的特征性表现，的特征性表现，具有重要诊断价值，但并非关键。具有重要诊断价值，但并非关键。重症大疱性药疹早期诊断及治疗典型的靶形损害界定典型的靶形损害界定典型靶样疹：三层同心带区（紫红色典型靶样疹：三层同心带区（紫红色盘形斑、水肿性隆起、红斑性外环）盘形斑、水肿性隆起、红斑性外环）重症大疱性药疹早期诊断及治疗不同皮损类型的界定不同皮损类型的界定类型类型皮损表现特征皮损表现特征典型靶形损害典型靶形损害 单个圆形不规则的环状损害，直径3cm，界限
14、（typical target）清楚，至少可以分出3个带区高起的不典型靶形损害高起的不典型靶形损害 圆形、水肿性可触性损害，类似于EM，但仅（raised atypical target）有2个带区，或界限不清扁平的不典型靶形损害扁平的不典型靶形损害 圆形损害类似于EM，但仅有2个带区，界限（flat atypical target）不清，呈扁平，除中央因水疱可高起斑疹伴或不伴水疱斑疹伴或不伴水疱非可触性红斑或紫癜样斑丘疹。边缘不规则，(macules with or without blister)可以相互融合。水疱可发生在部分或全部斑疹重症大疱性药疹早期诊断及治疗分型共识分型共识B：各型特
15、点界定各型特点界定 EMm 除粘膜损害外，具典型的靶样皮疹或高除粘膜损害外，具典型的靶样皮疹或高起的非典型靶样皮疹。起的非典型靶样皮疹。SJS 除粘膜损害外，常为除粘膜损害外，常为泛发性紫癜性斑疹泛发性紫癜性斑疹或扁平的非典型靶样皮疹；或扁平的非典型靶样皮疹；表皮剥脱面表皮剥脱面 30%BSA。SJS/TEN 皮损具皮损具SJS及及TEN 特点；表皮剥脱特点；表皮剥脱范围在范围在1030%BSA。重症大疱性药疹早期诊断及治疗SBDE临床分型临床分型分型分型临床表现临床表现大疱型多型红斑大疱型多型红斑表皮剥脱10%BSA，伴有局限性典型靶形损害（bullous EM）或高起的不典型靶损害SJS
16、表皮剥脱30%BSA，广泛性紫癜样斑疹，伴扁平（TENwith spots）不典型靶形损害。不伴斑疹的不伴斑疹的TEN表皮剥脱30%BSA，大片表皮剥脱，无紫癜样斑疹(TEN without spots)重症大疱性药疹早期诊断及治疗重症大疱性药疹早期诊断及治疗重症大疱性药疹早期诊断及治疗重症大疱性药疹早期诊断及治疗重症大疱性药疹早期诊断及治疗重症大疱性药疹早期诊断及治疗重症大疱性药疹早期诊断及治疗重症大疱性药疹早期诊断及治疗重症大疱性药疹早期诊断及治疗SBDE的治疗 病因治疗 针对病理生理治疗 支持治疗 创面处理重症大疱性药疹早期诊断及治疗病因治疗的原则 原则：停用一切可疑的致敏药物；愈早停用
17、致敏药物的病例，其预后越好；基础疾病和SBDE的权衡问题 关键治疗药物的停用和替代抗结核药物：同类中选择（INHPASRFP）喹诺酮药物 抗生素类：氨基糖苷类、大环内酯类等镇静抗癫痫药物：安定的使用 重症大疱性药疹早期诊断及治疗病因治疗中的病毒感染问题 病毒感染可增加药物变态反应的发生率；病毒感染中以单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、HIV等为主；人疱疹病毒6型（HHV-6）存在再激活现象，表现为药物介导的迟发性，异型淋巴细胞、显著淋巴结肿大和多峰型病情波动表现 抗病毒治疗价值有限（已经激活的免疫反应无价值）重症大疱性药疹早期诊断及治疗针对病理生理治疗 药物选择（皮质激素、IGIV、环孢素等
18、）药物剂量 疗程重症大疱性药疹早期诊断及治疗药物不良反应与药物代谢药物不良反应与药物代谢 药物代谢异常可能是导致多数药物不良反应的先决条药物代谢异常可能是导致多数药物不良反应的先决条件。件。稳定性代谢物稳定性代谢物 药物药物 反应性代谢物反应性代谢物解毒（生物灭活）解毒（生物灭活）（生物活化）（生物活化）细胞毒作用细胞毒作用 基因毒作用基因毒作用 共价结合共价结合 与与 坏死坏死 致突变致突变 免疫原形成免疫原形成 致畸、致癌致畸、致癌 致敏致敏重症大疱性药疹早期诊断及治疗发病机制发病机制1尚不十分明了。目前研究主要在两方面：尚不十分明了。目前研究主要在两方面：A.药物代谢缺陷药物代谢缺陷N-
19、乙酰转移酶活性降低，由于患者存在慢乙酰化基乙酰转移酶活性降低，由于患者存在慢乙酰化基因表型，解毒机能减弱，尤以磺胺药致敏者中突出因表型，解毒机能减弱，尤以磺胺药致敏者中突出(Dietrich,1995)；致病药物的反应性代谢物显示对因磺胺药及抗惊厥致病药物的反应性代谢物显示对因磺胺药及抗惊厥药致敏患者的淋巴样细胞具有较高的毒性作用；药致敏患者的淋巴样细胞具有较高的毒性作用；患者的一级亲属中研究表明这种药物反应属体质性，患者的一级亲属中研究表明这种药物反应属体质性，且具高度特异性，但遗传模式尚不明且具高度特异性，但遗传模式尚不明(Wolkenstein,1995)。重症大疱性药疹早期诊断及治疗发
20、病机制发病机制2B.免疫系统参与免疫系统参与发病与某些发病与某些HLA免疫表型相关，表明遗传易感性的存在免疫表型相关，表明遗传易感性的存在(Roujeau,1987);皮损免疫病理显示表皮内皮损免疫病理显示表皮内CD8T细胞占优势，而真皮细胞占优势，而真皮内则以内则以CD4+T细胞为主细胞为主(Villada,1992)；细胞毒细胞毒T细胞被认为是引起表皮坏死的主要因素细胞被认为是引起表皮坏死的主要因素(Correica,1993)；1.通过通过Perforins、TNF等释放可增强其特异性毒杀作等释放可增强其特异性毒杀作用用(Paquet,1994)；2.FAS抗原抗原(CD95)及及P55
21、 TNF 受体减少可促进角受体减少可促进角质形成细胞凋亡质形成细胞凋亡(Haake,1993)；3.设想本病表皮坏死是细胞凋亡结果设想本病表皮坏死是细胞凋亡结果(Paul,1996)。EMm中发现抗中发现抗desmoplakin 及及的自身抗体；皮损的自身抗体；皮损DIF显示表皮内显示表皮内 IgG沉积，沉积，IEM显示显示 IgG沉积限于桥粒沉积限于桥粒(Foedinger,1995)。重症大疱性药疹早期诊断及治疗糖皮质激素应用糖皮质激素应用目前观点：目前观点：及时、足量效果：效果：促进皮损愈合，改善全身情况，缩短 病程，降低病死率。给药方式：给药方式：根据临床类型和使用时机，可用氢化可的松
22、200600mg/日，病情平稳后逐渐缓慢减量，疗程1014天。必要时可采用冲击疗法，如甲泼尼松，每日1g，连用3天。近期主张依患者体重、病情进展程度先用亚剂量疗法，即每日0.5g，连用23天后视病情变化减量或逐渐增加剂量。重症大疱性药疹早期诊断及治疗糖皮质激素应用注意的问题糖皮质激素应用注意的问题注意点：注意点：24h连续连续(或分或分2次次)、缓滴；、缓滴；勿随意更换制剂品种；勿随意更换制剂品种；勿随意改变给药途径；勿随意改变给药途径；病情稳定后缓慢减量；病情稳定后缓慢减量；静滴停止后酌用维持量；静滴停止后酌用维持量；密切观察副反应。密切观察副反应。治疗后病情反复需注意排除激活治疗后病情反复
23、需注意排除激活重症大疱性药疹早期诊断及治疗大剂量丙种球蛋白冲击疗法 皮质激素冲击疗法不能阻止病情发展，或有并发重症感染的征象，可按0.20.4g/kg/日剂量静脉注射丙种球蛋白，连用3天；大剂量注射丙种球蛋白可出现一系列副反应，轻者可有恶寒、发热、头痛、肌肉痛、颜面潮红、血压变化、恶心和胸痛等，重者偶可发生休克、无菌性脑脊髓膜炎、急性肾衰、血小板减少和肺水肿 重症大疱性药疹早期诊断及治疗大剂量丙种球蛋白冲击疗法机制抗凋亡作用；阻断NK/巨噬细胞激活；阻断补体对组织损害；中和病原微生物和毒素，包括超抗原；依靠自身天然抗体抗独特型抗体中和作用；调节T细胞功能；抑制自身抗体的产生；阻止HHV-6等病
24、毒的再燃。重症大疱性药疹早期诊断及治疗支持治疗 抗感染治疗问题 脏器功能支持 水电酸碱失衡的纠正 对症治疗重症大疱性药疹早期诊断及治疗处理原则-脏器功能支持 肾功能衰竭肾功能衰竭 1.分析原因（肾前性、肾性、肾后性，注意并发急性肾小管坏死）2.观察指标（记录出入量、血压等）3.氮质血症（生化指标、原因分析、由此引起的并发症）4.处理（高血容量、高钾血症、透析等）重症大疱性药疹早期诊断及治疗处理原则脏器功能支持 肝脏功能衰竭肝脏功能衰竭 1.常见药物及其分析 2.肝损害指标判断 3.处理（保肝、支持等）重症大疱性药疹早期诊断及治疗处理原则脏器功能支持 呼吸衰竭呼吸衰竭 1.分析原因（多继发于肺部
25、感染或其他脏器功能衰竭或原发病）2.临床判断（呼吸、血气分析等）3.处理（呼吸道通畅、吸氧、正压呼吸等）重症大疱性药疹早期诊断及治疗影响影响BENL预后的多因素分析预后的多因素分析：51岁岁 6/12死亡死亡(50%)。治愈组治愈组32例，平均例，平均35.6岁；岁；病死组病死组11例，平均例，平均59.8岁。岁。：病死组几均为全身性，伴粘膜病死组几均为全身性，伴粘膜损害；治愈组损害；治愈组8/32为非全身性，为非全身性，4例无粘膜损例无粘膜损害。害。重症大疱性药疹早期诊断及治疗 ：病死组病死组10/11增高增高(8.9mmol/L);治愈组无一例增高。治愈组无一例增高。：病后病后4日内起用，日内起用，3/31(9.7%)病死；病死；病后病后525日起用，日起用，8/12(66.7%)病死病死。：病死组均伴一种以上感染；病死组均伴一种以上感染；治愈组治愈组7/32伴感染。伴感染。引自王侠生等：大疱性表皮坏死松解型药疹引自王侠生等：大疱性表皮坏死松解型药疹 43例回顾性研究。临床皮肤科杂志，例回顾性研究。临床皮肤科杂志，1994；23：311重症大疱性药疹早期诊断及治疗 谢谢 谢！谢！重症大疱性药疹早期诊断及治疗
