1、 降胆固醇联合药物治疗降胆固醇联合药物治疗新进展及国内外指南更新新进展及国内外指南更新山东省立三院山东省立三院王磌王磌2017-8-202017-8-20.内容新近研究再次证实胆固醇理论胆固醇法则 LDL-C低一点好一点降到婴儿水平 强化他汀改为强化降脂，联合治疗（他汀基石+调脂药物依折麦布或PCSK9抑制剂）成为降胆固醇治疗的趋势强调早期启动 达标获益 长期坚持 安全方面的担心 1.04mmol=40.1mg.新近研究再次证实胆固醇理论新近研究再次证实胆固醇理论 最新公布的最新公布的IMPROVE-IT数据显示，随访数据显示，随访6年年时时 LDL水平极低者的安全性预后与水平极低者的安全性预
2、后与LDL水平较高者水平较高者相似，且心血管事件发生率是最低的。相似，且心血管事件发生率是最低的。依折麦布联合辛伐他汀可使平均依折麦布联合辛伐他汀可使平均LDL水平降水平降至至54mg/dL，并改善近期，并改善近期ACS患者的心血管预后。患者的心血管预后。联合治疗在带来更多获益的同时并没有增加不良联合治疗在带来更多获益的同时并没有增加不良安全事件安全事件。在LDL降至30mg/dL以下的患者中，85%使用了依折麦布。这些发现再次证实了该药与他汀联用时的安全性。低LDL水平与癌症、出血性卒中和非心血管死亡之间并无相关，.2015年发表的一项研究显示，与药物治疗相似，基因变异导致的LDL-C下降与
3、冠心病风险呈线性相关。更多的干预研究结果表明，LDL-C下降与冠心病风险呈线性相关，而非降脂药物本身。FOURIER试验证实了PCSK9抑制剂Evolocumab在他汀治疗的基础上仍然能够通过降低LDL-C水平来减少心血管事件风险。联合降脂药物治疗研究给我们的启迪是“基因变异研究或药物研究一致发现LDL-C低一些更好.他汀类药物和PCSK9抑制剂（evolocumab）联合应用将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降至0.78mmol/L可改善伴心血管疾病高危患者的临床结局，包括心肌梗死（MI）和卒中。研究结果同时发表在新英格兰医学杂志上。研究结果验证了美国临床内分泌学家协会（AACE）推荐的CV
4、D极高危患者应将LDL水平降至55 mg/dl以下的血脂建议。FOURIER研究共入选27564例已经服用他汀药物但LDL-C至少为70 mg/dL的动脉粥样硬化性心血管疾病患者。研究人员将患者随机分组，一组接受Evolocumab皮下注射，每两周140 mg或每月420 mg，另一组接受安慰剂皮下注射。约随访5年。主要终点为首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建；预设的关键二级终点为心血管死亡、非致死性心梗与非致死性卒中。结果发现研究结束时他汀治疗组患者LDL-C水平无变化，他汀联合evolocumab组患者LDL-C由2.38mmol/L降至0.78mm
5、ol/L（降幅59%）。患者注射evolocumab（140mg每隔一周或420mg每月一次）后22个月时复合终点事件（心梗、卒中、心血管死亡、冠脉血运重建及不稳定心绞痛住院）风险降低15%；而治疗组的次要终点（心梗、卒中或心血管死亡）风险降低20%。内分泌科医生的血脂控制启示上述发现对于内分泌科医生具有重要启示。因为FOURIER试验有超过1/3的参与者（37%）患有糖尿病。治疗组和对照组比例相似。先前的一些研究对他汀类药物和新发糖尿病之间的相关性表示担心。但在本次研究中除了注射部位反应异常（evolocumab、安慰剂治疗组分别为2.1%和1.6%），两组在其他不良事件发生率上并无显著差异
6、，包括新发糖尿病和神经认知事件。此研究或许能改变这种看法。研究人员强调，将血脂从70 mg/dL降至50 mg/dL可以接受，最新发现表明可能需要降至30 mg/dL以下。对于伴有糖尿病的患者仍可将他汀类药物作为降脂治疗的初始选择而联用evolocumab可能会进一步获益。因此，遇到伴有心血管疾病的糖尿病患者，当选择最大剂量他汀治疗仍不可达到理想LDL水平时可选择考虑加用evolocumab。对于无糖尿病或心血管疾病或其他危险因素的肥胖个体则不需要应用evolocumab，应把注意力放在体重控制上以避免糖尿病或心血管疾病患病。医脉通编译自：LDLHow Low to Go In People
7、With Diabetes?Endocrineweb.March 30,2017.LDL-C LDL-C降至降至50 mg/dL50 mg/dL可获益更多可获益更多 荟萃分析发现LDL-C额外降低百分比与MACE事件之间存在连续的关系，直到LDL-C降至25 mg/dL。4874例（3182例用alirocumab，1174例用安慰剂，618例用依折麦布）高危或明确动脉粥样硬化性心血管疾病患者。随访6699人年，44.7%52.6%的alirocumab组患者与6.5%的依折麦布组患者LDL-C降至50mg/dL(1.3)以下。CirculationCirculation：October 27
8、,2016.1.8mmol=70mg 1.42mmol=55mg1.42mmol=55mg 1.3mmol=50mg 1.04mmol=40.1mg 0.91mmol=35mg 0.78mmol=30mg（出生时候）.“Lower the LDL cholesterol to the level when you born”2015-9 葛均波.多项研究显示，3-18岁青少年的LDL-C水平为80-125 mg/dl，接近成人标准而远远高于新生儿。.他汀类药物和PCSK9抑制剂（evolocumab）联合应用将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降至0.78mmol/L可改善伴心血管疾病高危患者的
9、临床结局，包括心肌梗死（MI）和卒中。研究结果同时发表在新英格兰医学杂志上。研究结果验证了美国临床内分泌学家协会（AACE）推荐的CVD极高危患者应将LDL水平降至55 mg/dl以下的血脂建议。FOURIER研究共入选27564例已经服用他汀药物但LDL-C至少为70 mg/dL的动脉粥样硬化性心血管疾病患者。研究人员将患者随机分组，Evolocumab或安慰剂皮下注射。随访5年。主要终点为首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建；预设的关键二级终点为心血管死亡、非致死性心梗与非致死性卒中。结果发现他汀联合evolocumab组患者LDL-C由2.38mmo
10、l/L降至0.78mmol/L（降幅59%）。复合终点事件（心梗、卒中、心血管死亡、冠脉血运重建及不稳定心绞痛住院）风险降低15%；次要终点（心梗、卒中或心血管死亡）风险降低20%。.上述发现对于内分泌科医生具有重要启示。因为FOURIER试验有超过1/3的参与者（37%）患有糖尿病。治疗组和对照组比例相似。先前的一些研究对他汀类药物和新发糖尿病之间的相关性表示担心。但在本次研究中除了注射部位反应异常（evolocumab、安慰剂治疗组分别为2.1%和1.6%），两组在其他不良事件发生率上并无显著差异，包括新发糖尿病和神经认知事件。此研究或许能改变这种看法。研究人员强调，将血脂从70 mg/d
11、L降至50 mg/dL可以接受，最新发现表明可能需要降至30 mg/dL以下。对于伴有糖尿病的患者仍可将他汀类药物作为降脂治疗的初始选择而联用evolocumab可能会进一步获益。因此，遇到伴有心血管疾病的糖尿病患者，当选择最大剂量他汀治疗仍不可达到理想LDL水平时可选择考虑加用evolocumab。于无糖尿病或心血管疾病或其他危险因素的肥胖个体则不需要应用evolocumab，应把注意力放在体重控制上以避免糖尿病或心血管疾病患病。医脉通编译自：LDLHow Low to Go In People With Diabetes?Endocrineweb.March 30,2017.内分泌科医生的
12、血脂控制启示.LDL-C对动脉粥样硬化发展的影响REVERSAL研究显示，阿托伐他汀80mg/日降低LDL-C至79mg/dl，有效延缓斑块进展。ASTEROID研究显示，瑞舒伐他汀40mg/日降低LDL-C至60.8mg/dl，有效逆转斑块进展。PRECISE-IVUS研究显示，阿托伐他汀/依折麦布降低LDL-C至63.2mg/dl，有效逆转斑块进展。降脂逆转斑块研究给我们的启示是：应将LDL-C降至新生儿水平。LDL-C降至80mg/dl可阻止动脉粥样硬化进展，LDL-C降至60-80mg/dl可逆转动脉粥样硬化进展。.多项临床研究证明，无论采用何种药物强化降LDL-C治疗至接近新生儿水平
13、均可有效降低心血管事件风险，且不增加不良事件新生儿时期的LDL-C水平约为0mg/dl(0.78mmol/)，之后随着年龄增长而总体呈现上升趋势。随年龄增长而升高的LDL-C促进动脉粥样硬化进展且逐渐加速既往的研究表明，无论采用何种药物治疗，强化降低LDL-C至更低水平（53-80mg/dl）可延缓甚至逆转斑块的进展.胆固醇假说理论改称LDL原则（LDL Principle）IMPROVE-IT试验与CTT荟萃结果完全一致，再次证实了胆固醇理论。基于该研究结果，“胆固醇理论”升华为“胆固醇原则”。2015年，新英格兰医学杂志同期发表的评论文章中建议将“胆固醇理论”升华为“胆固醇原则”，无论降脂
14、药物的类型、剂量，甚至是否复方联用，降低LDL-C的水平才是关键，从而奠定强化降低LDL-C策略预防冠心病的主导地位。绝对LDL-C与心血管风险之间存在剂量依赖性的对数线关系，而且这一关系不依赖于其他的心血管风险因素，这已经得到了众多证据的支持。该共识文件同步发表于欧洲心脏杂志，其依据是200余项前瞻性流行病学、遗传学和孟德尔随机研究和随机临床试验，受试者数量达到200余万例，随访时间也达到了2000万人年。.很多时候LDL-C升高是家族性高胆固醇血症患者中唯一导致动脉粥样硬化性心血管疾病加速发展的风险因素。研究者已经识别了与冠心病及死亡风险增加相关的LDL-C负担临界值。例如，血浆LDL-C
15、10 mmol/L（400 mg/dL）的纯合子家族性高胆固醇血症儿童将在1015岁时达到临界值，基线LDL-C较低的杂合子家族性高胆固醇血症患者将在35岁时达到这一临界值，无家族性高胆固醇血症者将在60岁时达到这一临界值。值得庆幸的是，降脂治疗的获益是显而易见的，治疗能够使家族性高胆固醇血症患者存活的更加健康，寿命也有延长。30多项随机试验（多为他汀治疗试验）一致证实LDL-C降低能够减少心血管事件的风险，这一获益与LDL-C水平的绝对降低成比例。他们还指出，所有降低LDL-C的治疗都是通过LDL受体通路来调节LDL受体水平，以此增加LDL清除率，包括依折麦布和最新的PCSK9抑制剂。我们无
16、需再质疑LDL-C假说的可信性。现有三种可以降低LDL-C的方式，即他汀、依折麦布和PCSK9抑制剂，其降脂的方式也再次证实了这是一种因果效应。.极高危患者极高危患者LDL-CLDL-C目标值的推荐趋向更加积极。目标值的推荐趋向更加积极。“LDL-C低一些更好”.各类指南积极推荐降胆固醇药物联合治疗：各类指南积极推荐降胆固醇药物联合治疗：.2016欧洲新指南扩大了极高危人群的范畴 欧洲新指南扩大了极高危人群的范畴，将短暂性脑缺血发作（TIA）以及冠状动脉造影或超声发现粥样斑块者列为极高危人群 对极高危患者，如基线LDL-C 水平在1.83.5 mmol/L，仍要求LDL-C 降低 50%；对高
17、危患者，如果基线LDL-C 水平在2.65.2 mmol/L，也要求LDL-C 降低 50%.临床或影像学明确的心血管疾病，包括陈旧性心肌梗死，急性冠状动脉综合征 经皮冠状动脉介入治疗，冠状动脉旁路移植术等血运重建术、脑卒中及短暂性脑缺血发作，外周动脉疾病，其他影像证实存在发生心血管事件的强烈倾向(如冠状动脉造影或颈动脉超声发现明显斑块);糖尿病合并靶器官损伤，如蛋白尿，或伴有吸烟、高血压、血脂异常等重要危险因素;严重慢性肾脏疾病GF 30 mLmin 11.73m 2);10 年致命性心血管疾病风险10%。极高危风险极高危风险.2016 ACC2016 ACC非他汀类药物治疗共识非他汀类药物
18、治疗共识 （1）回归降胆固醇治疗“目标值”：推荐根据患者对他汀的治疗反应设置阈值或特定的LDL-C水平作为下一步临床决策的思考；（2）再次说明亚裔、女性、老年等人群应用高强度他汀的肌肉相关不良事件风险增加，不适用于高强度他汀；（3）依折麦布联合他汀治疗适用于四大类降胆固醇治疗获益人群：如患者对最大耐受剂量他汀不能达到预期反应（如ASCVD患者治疗后LDL-C降幅50%或者LDL-C70mg/dL），一线推荐他汀基础上联合依折麦布。.2016 ACC2016 ACC非他汀类药物治疗共识推荐意见非他汀类药物治疗共识推荐意见.2016中国血脂指南对不同危险分层人群设置了不同的中国血脂指南对不同危险分
19、层人群设置了不同的LDL-C控制目标值控制目标值LDL-C基线值较高不能达标者，LDL-C至少降低50%（IIa，B），极高危患者LDL-C基线在目标值以内者，LDL-C仍应降低30%左右（I，A）。指南推荐综合考虑安全性和疗效，推荐依据患者基线血脂水平起始应用中等强度他汀。若患者胆固醇水平不达标，与其他调脂药物（如依折麦布）联合应用，可获得安全有效的调脂效果（I，B）.安全问题肝功能异常74，75：主要表现为转氨酶升高，发生率约0.5%3.0%，呈剂量依赖性。血清丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase，ALT）和（或）天（门）冬氨酸氨基转移酶（aspartate a
20、minotransferase，AST）升高达正常值上限3 倍以上及合并总胆红素升高患者，应减量或停药。对于转氨酶升高在正常值上限3 倍以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察，部分患者经此处理后转氨酶可恢复正常。失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀类药物应用禁忌证。.总总 结结百年胆固醇理论奠定了预防百年胆固醇理论奠定了预防ASCVDASCVD的基础的基础新近的研究结果再次证实胆固醇理论：新近的研究结果再次证实胆固醇理论：LDL-CLDL-C低低一些更好一些更好他汀联合依折麦布进一步降低心血管事件风险，安全性良好PCSK9单抗显著降低LDL-C，与他汀联合可改善极高危患者的心血管预后理念的转变：从强化他汀转变到强化理念的转变：从强化他汀转变到强化降脂治疗治疗对于极高危患者，强化降脂治疗可选择联合降脂药物策略.
