1、青光眼药物治疗的回顾青光眼药物治疗的回顾和展望和展望 青光眼药物治疗的回顾和展望1引 言青光眼是常见主要致盲眼病之一青光眼是视神经结构和功能失调引起特征性的视神经变化，超过一定时间导致特殊的视野缺损的一组眼病，眼压升高常见于各种类型的青光眼，是青光眼发展过程中的主要危险因素及时和恰当的治疗，可以延缓疾病的进程和减少视觉功能的损害。青光眼药物治疗的回顾和展望2治疗青光眼的目的对青光眼的治疗是通过防止视觉功能的恶化和减少治疗引起的副作用，而改善患者的健康和生活质量青光眼的治疗应该直接针对发病原因和升高的眼压临床治疗通常只能针对高眼压一般来说，目标眼压应该比出现最初视神经损害的眼压低2050 青光眼
2、药物治疗的回顾和展望3降低眼压的三种主要途径：药物、激光手术和切开手术。每种治疗方法都有其优点、副作用和危险性充分利用优点和最大程度地减少副作用和危险性是治疗青光眼的原则青光眼药物治疗的回顾和展望4美国眼科学会和其他一致的青光眼治疗指导方针（1）通过对视盘、视神经纤维层和视野的追踪观察记录视神经的变化；（2）通过适当地治疗方法使眼压下降到视神经损害不进一步发展的水平；（3）如果发现视神经损害进一步发展，要调整目标眼压，使眼压进一步下降；（4）最大程度地减少治疗的副作用和对患者视力、一般健康和生活质量（费用）的影响；（5）增加患者对青光眼和其治疗方法的了解青光眼药物治疗的回顾和展望5并认为：治疗
3、应该直接针对青光眼的发病原因和升高的眼压眼压升高的原因常常不清楚，治疗通常只能针对高眼压降低眼压并不能使所有病例停止发展。有些发展的病例是由于眼压下降得不够低另外一些病例，对视神经的损害可能是眼压之外的其他因素青光眼药物治疗的回顾和展望6对每一个患者来说，没有哪种眼压水平是绝对安全的。一般来说，目标眼压应该比出现最初视神经损害的眼压低2050治疗的目的是使用最少量的药物和最少、最轻的副作用达到目标眼压治疗的目的是防止视觉功能的丧失，因此，视野和视盘的检查最为重要青光眼药物治疗的回顾和展望7因为并不知道如何修复和重建损坏的视神经所以把眼压下降到青光眼性视神经病变停止发展的水平是治疗的根本目的引起
4、青光眼性视神经变化的原因，除眼压外还有其他因素，如视神经血液供应的减少，但是对于这些因素到目前为止还没有治疗方法青光眼患者一旦开始治疗，判断治疗是否有效的唯一方法是观察视野和视盘的变化任何治疗方法都有潜在的副作用和一定程度的危险，而且患者要付出可观的花费青光眼药物治疗的回顾和展望8治疗不可千篇一律治疗应该根据患者对治疗的反应，经济情况和各种检查结果的参数分别对待青光眼是终身疾患，治疗前医生必须向患者详细说明治疗的好处，副作用和可能出现的危险，以建立医生和患者之间的充分信任为了防止青光眼性视神经病变的发展，通常需要把眼压下降到20以上。随后密切观察，以确定目标眼压对于患者的视神经是否安全青光眼药
5、物治疗的回顾和展望9青光眼药物治疗的回顾青光眼药物治疗的回顾 青光眼的传统治疗，通常从滴用抗青光眼药物开始对于高眼压必须首先进行试验性药物治疗。如果眼压没有明显下降（比治疗前下降15%30%）或出现副作用应该更换药物通常一次只换用一种药，换药前一定要测量眼压在多数情况下，可以联合使用不同类别的抗青光眼药，因为它们有协同作用，而不能联合使用相同类别的药物，因为它们不能增加降眼压效果，反而使副作用增加青光眼药物治疗的回顾和展望10房水动力学可用改进的Goldman 公式表述如下F=Ctrab(IOP-Pe)+U F=房水生成，Ctrab 通过小梁网和Schlemm管的房水流畅系数，IOP 眼压，P
6、e 上巩膜静脉压，U 巩膜色素膜外流把公式作如下变化：IOP F-U/Ctrab+Pe由这个公式不难看出，要使眼压下降必须减少F 或Pe,或者增加Ctrab 或U 青光眼药物治疗的回顾和展望11长期以来使用治疗青光眼药阻滞剂肾上腺素类缩瞳剂滴眼口服碳酸酐酶抑制剂全身用高渗脱水剂青光眼药物治疗的回顾和展望12近年来，多新型降眼压药前列腺素类局部滴用的碳酸酐酶抑制剂肾上腺素受体激动剂【2】青光眼药物治疗的回顾和展望13第一线治疗药物其特点是，眼部副作用相对较少，每天只需要滴眼12次，不影响瞳孔和调节。选择性或非选择性肾上腺素受体阻滞剂。缺点有：眼部的刺激、过敏性结膜炎、哮喘的加重或发作、呼吸衰竭、
7、心动过缓、心力衰竭、低血压、精神沮丧和阳痿。有哮喘和心搏徐缓的患者禁用前列腺素类似物滴眼剂，几乎没有全身副作用。缺点有：增加虹膜色素沉着，睫毛生长过多和眼内炎症青光眼药物治疗的回顾和展望14 肾上腺素能拮抗剂简称阻滞剂本类药物阻断肾上腺素和去甲肾上腺素与受体的结合，使睫状体上皮细胞中环磷酸腺苷（cAMP）水平降低，减少房水的生成，从而降低眼压。在减少房水生成地同时，也可在一定程度上减少房水通过小梁网的外流量目前在临床上使用的有5种阻滞剂青光眼药物治疗的回顾和展望151、左布诺洛尔（Levobunolol，Betagan）：为非选择性阻滞剂，同时阻断1和2受体。每天滴药1次对70的患者有效，明显
8、改善患者的顺应性和安全性。对眼压日曲线的研究发现，降眼压高峰出现在早上，因此晨起醒后滴药为宜青光眼药物治疗的回顾和展望162、噻吗洛尔（timolol）：为非选择性阻滞剂，同时阻断1和2受体一组对照研究发现，噻吗洛尔组在减少C/D比的发展上和安慰剂组有显著性差异【4】另一项研究还发现，噻吗洛尔组和安慰剂组在视网膜纤维层的厚度增加上，有显著性统计学差异【5】。表明此类药物在降低眼压的同时，可能有对视神经的保护作用。长期应用出现漂移现象【6】。青光眼药物治疗的回顾和展望173、卡替洛尔（Carteolol，Teoptic）：为具有内源性拟交感活性的非选择性阻滞剂。1卡替洛尔的降眼压作用和0.5噻吗
9、洛尔相当，但对心率没有影响。青光眼药物治疗的回顾和展望184、倍他洛尔（Betaxolol(Betoptic)：为选择性1受体阻滞剂。睫状体上皮的主要受体为2受体，故非选择性受体阻滞剂的降眼压作用比选择性1受体阻滞剂要强非选择性的可以降低眼压2025，而选择性的只可降低约1525 倍他洛尔的副作用和其他阻滞剂相同，但较少发生，而且也不严重。价钱便宜，故被当成治疗POAG的第一线药物。青光眼药物治疗的回顾和展望19研究发现倍他洛尔具有一定的钙通道阻滞功能，可以改善因视网膜缺血造成的神经节细胞的调亡【7】倍他洛尔可以保护神经节细胞免于因谷氨酸水平升高造成的损害【8】5、美替洛尔（Metiprano
10、lol）:为非选择性阻滞剂。降眼压作用和噻吗洛尔相似青光眼药物治疗的回顾和展望20前列腺素类似物(四种)1：通过增加房水外流而降低眼压，主要是巩膜葡萄膜途径。某些前列腺素刺激基质金属蛋白酶，改变细胞外基质，降低房水排除阻力，增加房水通过巩膜葡萄膜途径的外流可使开角型、闭角型、正常眼压性青光眼和高眼压病人降低眼压2535青光眼药物治疗的回顾和展望21前列腺素类似物(四种)2：这类药物每日1次，副作用很少，少数患者虹膜逐渐变暗，多见于淡褐色虹膜色素增加现有的资料尚不足以说明前列腺素类药物对孕妇有不良影响，但考虑到前列腺素受体全身分布的广泛性，仍不建议怀孕的青光眼病人使用【13】青光眼药物治疗的回顾
11、和展望221、拉坦前列腺素（Latanoprost）也称phXA41(一)前列腺素受体激动剂的前体，能增加巩膜葡萄膜房水外流，而降低眼压可以提高睫状体上金属蛋白酶的活性【14】，金属蛋白酶水解细胞外间质，这可以降低细胞旁液的阻力并增加房水外流它不影响房水的生成，在一定程度上增加传统途径的房水外流【15】青光眼药物治疗的回顾和展望23 拉坦前列腺素（Latanoprost）也称phXA41(二)0.005的拉坦前列腺素滴眼液每人日1次点眼使眼压降低2535，至少维持24小时眼压不升高Latanoprost在降低眼压的同时滴用了药物的眼组织灌注压也有所提高，可能是眼压降低和前列腺素舒张血管的作用引
12、起的，这对于青光眼的治疗是有利的【17.18】Latanoprost的副作用较少出现，适用性和依从性较好【19】青光眼药物治疗的回顾和展望242、比马前列腺素（Bimatoprost）又称AGN192024 是一种合成前列酰胺【20】降眼压的机制可能同时增加了经典途径和葡萄膜巩膜途径的房水外流，通过重塑小梁网和睫状肌的细胞外基质实现还能松弛睫状肌，可能也是增加房水外流的一个原因青光眼药物治疗的回顾和展望25前列腺素类似物3、曲伏前列腺素（Travoprost）又称AL-6221 降压效果和不良反应与前列腺素相似。有报道说局部应用Travoprost后出现了腹部痉挛性疼痛【22】4、乌诺前列酮（
13、unoprostone）又称UF-201，降压效果要差一些，一天两次，平均降低约34mmHg.【23】青光眼药物治疗的回顾和展望26第二线治疗药物有肾上腺素受体激动剂和碳酸酐酶抑制剂滴眼剂它们全身副作用少，但眼部副作用较多，而且每天需要滴眼23次作为第二线药物常联合应用，即与-阻滞剂或者前列腺素类似物原则上，一次只能滴一种药，如果要滴两种药，滴药时间至少要相距5分钟复方制剂：噻吗洛尔timolol和多佐胺dorzolamide，只需要滴1次青光眼药物治疗的回顾和展望271、肾上腺素受体激动剂 （五种）用于治疗青光眼的拟交感神经药物可分为非选择性药物：对和受体均有兴奋作用的选择性药物：仅对受体有
14、兴奋作用的青光眼药物治疗的回顾和展望28眼部交感神经激动剂的作用可概括为：（1）1受体兴奋导致睫状体血管收缩，房水生成减少和经小梁网流出增加（2）2受体兴奋可以防止去甲肾上腺素在轴突部位释放，认为可依次减少房水生成，增加经色素层巩膜的流出。（3）受体兴奋使房水生成增加。（4）2受体兴奋使房水经小梁网流出更为方便青光眼药物治疗的回顾和展望291、肾上腺素：是第一种用于治疗POAG的拟交感神经药物，对和受体均有兴奋作用，增加经小梁网和色素层巩膜途径的流出，导致IOP降低可引起一过性结膜血管收缩，随后出现反跳性血管舒张及严重的红眼症状，导致结膜色素沉着目前已经为其他药物取代青光眼药物治疗的回顾和展望
15、302、胍乙啶是一种肾上腺素能神经元阻滞剂对肾上腺素能产生药理性去神经过敏，故可降低复方制剂中肾上腺素的浓度青光眼药物治疗的回顾和展望313、地匹福林：为非选择性肾上腺素激动剂一种亲脂性的前体，在房水中被酯酶分解成肾上腺素和三甲基乙酸，而发挥降眼压作用。药物的亲脂性提高向角膜的穿透率，使其降眼压作用比肾上腺素大10倍，0.1地匹福林的作用相对于1肾上腺素副作用比肾上腺素少得多青光眼药物治疗的回顾和展望324、阿可乐定（apraclonidine）为相对选择性2受体激动剂，对1受体有轻度兴奋作用。通过减少房水生成而降低眼压。短期使用可使病人眼压下降20但很快出现速发性变态反应，产生瞳孔扩大，结膜
16、苍白，睫状血管收缩及睑萎缩等不良反应青光眼药物治疗的回顾和展望335、溴莫尼定（brimonidine）是一种高选择性2受体激动剂。免疫组化显示2 受体多存在于神经节细胞层和内核层通过减少房水生成及增加经非常规或眼色素层巩膜途径流出降低眼压。研究发现溴莫尼定通过防止线粒体内膜的跨膜电位下降和抗调亡基因BCL-2表达水平的下降而显示出了一定的抗视网膜神经节细胞调亡的能力【25】。视网膜神经节细胞显微荧光标记显示溴莫尼定可以提高受损神经节细胞的生存率【26，27】。因此认为溴莫尼定也具有一定的神经保护作用青光眼药物治疗的回顾和展望34选择性拟交感神经药物的比较阿可乐定和溴莫尼定均可导致过敏反应，但
17、前者程度较重，这可能与前者快速氧化成能产生抗原及触发过敏反应的反应物有关。其他不良反应包括口干、疲倦和抑郁。慎用于抑郁病人，特别是正在使用三环类抗抑郁剂或单胺氧化酶抑制剂的病人。因为存在发生中枢神经系统抑制的危险，溴莫尼定的应用应该十分谨慎，至少对于小于5岁的幼儿尤应如此青光眼药物治疗的回顾和展望352、局部应用的碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂减少房水的分泌。全身给药副作用少，但降眼压效果不及口服制剂常见：多佐按（dorzolamide）和布林佐胺(brinzolamide)抑制睫状体上的碳酸酐酶，减少房水生成，可降低眼压1923最常见的不良反应为出现短暂性苦味、灼热和眼部刺痛。有报道局部应用多
18、佐胺后出现了脉络膜脱离。【29】青光眼药物治疗的回顾和展望36一个假说认为：视神经的氧张力由眼内压和眼灌注压共同调节，一旦眼压高于40mmHg或灌注压低于50mmHg，视神经就处于低氧状态，这就会增加青光眼病人视神经萎缩的风险。据此认为，碳酸酐酶可以通过降低眼压和舒张血管，改善视神经的低氧状态，但有待更多研究予以证实【28】青光眼药物治疗的回顾和展望37第三线治疗药：第三线治疗药：为胆碱能受体激动剂，又称拟副交感神经药物或缩瞳剂。主要是毛果云香碱能兴奋虹膜瞳孔括约肌，导致小梁网张开，增加房水流出，可降低眼压约2030【30】这类药物全身副作用较少，比其他抗青光眼药物便宜需要每天滴眼34次青光眼
19、药物治疗的回顾和展望38毛果云香碱缺点是:瞳孔缩小、近视加深、前葡萄膜炎、视力下降，尤其是白内障患者增加了视网膜脱离的风险，尤其对于高度近视的病人，如果出现视网膜裂口和脱离难以发现支气管狭窄、多涎、流泪、出汗及胃肠道紧张性和能动性增加，可能发生在反复给药病人有潜在传导系统疾病的病人，大剂量使用会有发生房室阻滞的危险青光眼药物治疗的回顾和展望39全身用治疗药：多作为局部用药不能有效控制眼压的情况或手术前用药,剂量和时间均不宜过大或过长。最大量局部用药不能使控制眼压，或者眼压急剧升高，则需要加上全身碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶是一种促使睫状体房水形成的碳酸氢盐生成酶，因此，抑制碳酸酐酶（碳酸酐酶在睫状体
20、内皮中的存在形式）可减少房水生成青光眼药物治疗的回顾和展望40目前应用的有两种:乙酰唑胺和醋甲唑胺减少房水的生成，可降低眼压2030优点是口服（有些患者喜欢这种给药方式）和眼部副作用少缺点是全身副作用较多，如昏睡、感觉异常、疲劳、抑郁、肾结石、恶心、腹泻、酸中毒、粒细胞白血病以及StevensJohnsons综合症【31】对磺胺药过敏或镰状细胞贫血为使用的禁忌症目前有很多局部抗青光眼药物可供选择，长期全身用药的必要性已经很小青光眼药物治疗的回顾和展望41高渗脱水剂 以甘露醇为代表,通过提高血浆胶体渗透压来降低眼压。起效快维持时间短。在高血压、心功能不全、肾功能不全患者要注意观察全身状况,防止意
21、外。过多或过长应用易引起脱水、电解质紊乱。青光眼药物治疗的回顾和展望42联合用药(一):联合用药可以增强降眼压的效果并且可以减少单用一种药物的副作用一般来说，联合型药物应避免在初始治疗时应用【32】（1）Cosopt（包括噻吗心胺和多佐胺）是首先被FDA认可的联合型抗青光眼药物。其降眼压的效果近似于拉坦前列腺素【33】，较单用溴莫尼定、噻吗心安效果要好，而其副作用无统计意义上的差别【34】青光眼药物治疗的回顾和展望43联合用药(二)（2）毛果云香碱肾上腺素 4次/日，两者作用没有重叠，降压效果较好（3）噻吗心胺毛果云香碱 这个联合产品并没有在美国获准上市。噻吗心胺2次/日，毛果云香碱4次/日也
22、是存在矛盾之处（4）倍他洛尔毛果云香碱 虽然1997年向FDA申请最终并未投放市场（5）前列腺素和胆碱能类似药联合 两者降眼压的机制不同，联合应用之后可以加强降压作用【35】。其降压效果和安全性近似于单用乌诺前列腺素【36】青光眼药物治疗的回顾和展望44拉坦前列腺素和其它抗青光眼药物联合(一)（6）拉坦前列腺素和噻吗心安联合 拉坦前列腺素和噻吗心安联合的效果较好和噻吗心胺联合可降低眼压1337，和匹罗卡品联合可降低眼压714，和碳酸酐酶抑制剂联合可降低眼压1524.1，和地匹福林联合可降低眼压1528【38】青光眼药物治疗的回顾和展望45拉坦前列腺素和其它抗青光眼药物联合(二)（7）曲伏前列腺
23、素和噻吗心安联合较单用其中一种的效果、安全性、耐受性要好【39】当前的联合趋势多是以噻吗心胺与其它药物联合实验，联合曲伏前列腺素、联合比马前列腺素、联合溴莫尼定，与溴莫尼定联合显示较好的前景【40】青光眼药物治疗的回顾和展望46青光眼药物治疗的展望（三大类）1、降低眼压的药物2、神经保护类药物3、改善眼部血流动药物青光眼药物治疗的回顾和展望47降低眼压的药物降低眼压的药物(一一)降低眼压是青光眼最为有效的治疗方式。降眼压药物仍是治疗青光眼的主要方向。目的在寻找更为有效，副作用更少并且便宜的药降眼压药物研究的一个热点就是细胞骨架，细胞骨架与细胞的形状、迁移、增殖有关，也是组成细胞之间、细胞和基质
24、之间连接的成分。青光眼药物治疗的回顾和展望48降低眼压的药物降低眼压的药物(二二)利用药物来影响小梁网或施氏管细胞骨架肌动蛋白的完整性或收缩性，进而降低房水外流阻力，达到降压目的。利用生理状态下即存在于眼部的某些激素或受体，比如五羟色氨受体，核苷酸受体，褪黑素等。通过药物来影响其代谢或活性，进而调整眼压达到治疗青光眼的目的青光眼药物治疗的回顾和展望49影响细胞骨架降低眼压的药物有以下几种1、小梁网松弛药物：碳酰胆碱和内皮素 碳酰胆碱和内皮素可以使牛小梁网组织收缩高度特异的肌球蛋白轻链激酶抑制剂和 RhoA 激酶抑制剂可以抵消其收缩作用小梁网被认为是一种平滑肌样的组织具有收缩性，小梁网的收缩导致
25、房水外流受阻，引起眼压升高因此松弛小梁网的药物被认为可能成为一种较为理想的降低眼压的药物【41】青光眼药物治疗的回顾和展望50影响细胞骨架降低眼压的药物有以下几种2、11羟化类固醇脱氢酶（11HSD)在周围组织，钠和水的转运主要由皮质激素和11羟化类固醇脱氢酶的同工酶调节。有研究发现睫状体上皮上不仅有糖皮质、盐皮质激素受体还有该酶1型的表达。1型可以增加可的松转化为氢化可的松，而在POAG患者房水中后者的浓度超过了前者1型的抑制剂苷珀酸（CBX)可以降低高眼压志愿者眼压的10 左右【29】青光眼药物治疗的回顾和展望513、Blebbistatin Blebbistatin是一种选择性肌球蛋白A
26、TP酶抑制剂RT-PCR技术发现人小梁和睫状体上都有非肌肌球蛋白重链A、B的表达Blebbistatin应用于培养的猪的小梁细胞和睫状体细胞，可以减少肌动蛋白纤维丝、局部的黏着斑和黏附连接Blebbistatin灌注猪眼降低了猪眼房水外流易度约50左右肌球蛋白将是一个很有潜力降低眼压的治疗靶点【30】青光眼药物治疗的回顾和展望524、他汀类降低胆固醇药物 应用于培养的猪小梁和睫状体细胞24小时内，细胞变圆，肌动蛋白解聚，黏着斑减少灌注猪眼房水外流易度明显降低【31】影响细胞骨架的青光眼药物治疗的回顾和展望535、钙调素结合蛋白(一)是具有多种功能的肌动蛋白骨架调节剂。可以影响肌动蛋白的收缩性和
27、聚合性。在高表达钙调素结合蛋白的细胞中，短纤维束由顶角有小的纽蛋白黏附斑的三角形肌动蛋白结构组成。部分细胞出现大的层型足 板、细胞内纤维的断裂、纽蛋白黏附斑、张力纤维黏附的消失，但是层型足板比较突出。青光眼药物治疗的回顾和展望54钙调素结合蛋白(二)因此，钙调素结合蛋白高表达的细胞中肌动蛋白骨架结构重置，黏附斑、细胞-基质黏附降解消失，细胞-细胞连接稳定性下降。这种作用可以用在青光眼的治疗上通过提高房水外流易度产生治疗作用【32】青光眼药物治疗的回顾和展望55五羟色氨受体激动剂 人小梁细胞可以检测到表达5HT2A和 5HT2B受体的mRNA【32】。1-(S)-2-Aminopropyl)-1
28、H-indazol-6-ol(9)是高选择性的5-HT（2）受体激动剂，较其它激动剂更具溶液稳定性。可以降低清醒状态下高眼压猴模型眼压的33%【33】。5-HT(2)受体激动剂已经被认定为一个新的用于治疗青光眼的分类因素青光眼药物治疗的回顾和展望56大麻素类（Cannabinoids）此类药物的降低眼压作用可能与大麻素类具有的刺激眼部产生前列腺素物质有关【34】。并可以通过提升细胞内K+浓度降低Ca2+的浓度进而减少谷氨酸的释放产生一定的神经保护作用【35】。若能减少全身神经系统的副作用将是一种较有希望的新药方向青光眼药物治疗的回顾和展望57内皮素系统（ET）一近年来内皮素在青光眼眼压的升高和
29、神经节细胞凋亡中的作用开始受到重视。ET-1在眼部主要分布在视网膜、视神经和睫状体上皮。在青光眼病人和动物模型房水和视乳头中都观察到一定的ET-1的水平上升，ET-B受体水平的上调。青光眼药物治疗的回顾和展望58内皮素系统（ET）二有实验发现用地塞米松处理的人无色素睫状体上皮细胞合成糖皮质激素能力增强，引起ET-1的mRNA浓度依赖性的升高，进而使ET-1的释放量大大增加【36】。选择性的内皮素受体拮抗剂很可能会成为新的抗青光眼药物的方向【37,38】青光眼药物治疗的回顾和展望59核苷酸（nucleotides）房水中已经发现有AP(4)A和AP(5)A的存在。有研究发现眼局部应用AP(4)A
30、可以降低眼压而AP(5)A却可以升高眼压，认为AP(4)A和其它二核苷酸至少是间接通过小梁网上的P2Y(1)受体使房水外流增加达到降低眼压的目的【39.40.41】青光眼药物治疗的回顾和展望60阿糖腺苷（adenosine）也被认为是有应用前景的降低眼压的药物，而且研究发现其2-(1-octyn-1-yl)衍生物2-AAs才具有降眼压的作用，机制可能是通过A(2)受体增加房水的外流【42】青光眼药物治疗的回顾和展望61血管紧张素转换酶抑制剂有实验发现主要用于高血压的ACE抑制剂依纳普利、雷米普利、福森普利有较为明显的降低眼压的作用。推测其可能的机制：一是通过胆碱脂酶的作用，二是提高眼局部的缓激
31、肽水平，进而增高眼内前列腺素的水平而降低眼压【43】青光眼药物治疗的回顾和展望62促黑素（melanocortins）已经被证实其在正常眼的房水中也存在。有实验发现在生理剂量下促黑素即可引起眼压较为持久的下降。实验中没有副反应。促黑素和其类似物因其降低眼压的能力、很少出现的副反应以及抗变应性抗炎特性有望成为新的抗青光眼药物【45】青光眼药物治疗的回顾和展望63溶血磷脂酸和鞘氨醇 LLPA、SIP是生理性内皮分化基因受体兴奋剂，可以通过增加肌球蛋白轻链磷酸化和活化RhoGTPase的活性降低离体猪眼的房水外流易度而降低眼压。这个结果可能显示了房水外流的一种生理性负性调节机制【47】青光眼药物治疗
32、的回顾和展望64神经保护类药物神经保护类药物 虽然发现并研究了不少神经保护的药物，但只是作为降眼压的辅助治疗，且疗效并不很确切。应用于青光眼的神经保护药物要满足四条标准：1、视网膜和视神经上要有特定的受体。2、靶受体的激活应能增强相应神经元的耐损伤能力。3、药物在安全的药理学剂量下应能分布到视网膜和视神经。4、青光眼的神经保护药物应经过临床验证青光眼药物治疗的回顾和展望65外源性神经营养因子 目前认为至少存在四种可溶性的对光感受器有营养保护作用的神经营养因子家族:FGF、表达b-FGF的细胞不仅有神经胶质细胞还有光感受器细胞、双极细胞CNTF、由施万细胞合成并储存在细胞内，浓度也较高BNDF、
33、目前认为BDNF是对RGC作用最强的神经营养因子。玻璃体内注射BDNF明显提高RGC存活率且能促进轴突再生【51】IGF主要与组织的增殖和分化有关，在眼内主要分布在神经节细胞层和内核层【48】青光眼药物治疗的回顾和展望66谷氨酸受体拮抗剂 谷氨酸通过其受体介入了青光眼RGC的调亡，玻璃体腔内高浓度谷氨酸本身就能直接杀死RGC。许多研究证实谷氨酸受体拮抗剂的应用可以减轻和预防RGC的不可逆损伤。此类中较有代表性的是美金刚(Memantine)。是金刚烷胺的衍生物青光眼药物治疗的回顾和展望67谷氨酸受体拮抗剂有七类【53】（1）非竞争性阻滞剂，如：HU-211,MK801,Memantine；（2
34、）竞争性拮抗剂；（3）甘氨酸位点的拮抗剂，如犬尿喹啉酸；（4）内源性或外源性多胺，拮抗非NMDA的谷氨酸受体；（5）突触前抑制，通过防止膜去极化来阻断谷氨酸的释放；（6）NMDA受体上的二硫键的结合，阻止NO的产生；（7）电压依赖性钙离子通道的阻滞青光眼药物治疗的回顾和展望68美金刚(Memantine)。是金刚烷胺的衍生物，非选择性NMDA受体阻滞剂，本是神经科用于治疗Alzheimers病和震颤麻痹的药物。实验发现它可以阻止大鼠或猴实验性青光眼过度的NMDA受体活性增强，而不会影响神经节细胞正常生理功能下所需的NMDA受体的活性，从而减轻NMDA受体活性增强导致的节细胞调亡，一定程度上减缓
35、或减轻视野的损害。并且它和受体结合的时间较短，因而临床耐受性较好。是一种很有前途的神经保护类药物。第二代衍生物硝基美金刚的效果优于美金刚【54，55】青光眼药物治疗的回顾和展望69钙离子通道拮抗剂 青光眼RGC调亡的多种机制均与细胞内Ca2的改变有关。钙离子通道阻滞剂通过抑制Ca2和细胞内Ca2释放阻断兴奋性氨基酸介导的毒性，同时还具有抑制自由基，增加血流和稳定细胞膜的作用。青光眼药物治疗的回顾和展望70给予POAG患者异博定【56】青光眼视神经损害的进展明显慢于对照组；对于正常眼压性青光眼，随访34年，所有口服异博定的患者视神经损伤均无进展，而对照组进展达44。在实验室和临床研究中发现，钙离
36、子通道拮抗剂具有降眼压作用。Abelson等发现在高眼压患者，0.25异博定点眼可引起眼压迅速持久的下降【57】Schroeder等【58】的研究表明异博定的降眼压作用可能由于促进了房水外流青光眼药物治疗的回顾和展望71一氧化氮途径的抑制剂一氧化氮是在NOS作用下由L-精氨酸产生，具有自由基的性质，可损伤神经细胞。抑制NO可保护缺血和兴奋性毒素介导的神经元损伤【59】。抑制NO的途径有：（1）抑制NOS活性，对 NOS抑制剂可完全阻止NOS合成NO（2）调节谷氨酸代谢：抑制NO合成。（3）抑制NOS的合成：皮质类固醇激素抑制细胞因子对诱导型NOS的诱导。（4）抑制NO的作用：美蓝可抑制NO的作
37、用青光眼药物治疗的回顾和展望72氧自由基清除剂 缺血再灌注损伤能产生大量的氧自由基，它们能直接与脂质、核酸蛋白发生发应，同时又可促使兴奋性毒素的释放，两者共同作用加速神经元死亡【60】。氧自由基清除剂包括过氧化物酶、超氧化物歧化酶等内源性酶系统，以及维生素C及维生素E等抗氧化的维生素。也有研究发现天然的叶黄素和玉米黄素也可以对高眼压动物模型的神经节细胞有抗氧化损伤的保护作用【61】青光眼药物治疗的回顾和展望73线粒体膜稳定剂 随着对与细胞调亡机制的不断深入了解，发现线粒体也参与了细胞的调亡过程。前面所述的溴莫尼定就可以在一定程度上通过降低线粒体内膜的电位来减缓调亡损伤CGP3466B在神经变性
38、动物模型中就表现出了能够维持线粒体完整和稳定的作用【62】青光眼药物治疗的回顾和展望74受体阻滞剂 受体阻滞剂是临床应用最为广泛的降眼压药，其降眼压效果明确。近年来，受体阻剂对视功能、眼底血液循环及视神经视网膜的影响成为人们研究的热点倍他心安是选择性1受体阻滞剂，同时具有Ca2拮抗作用。大量研究表明，倍他心安的降压作用不如噻吗心安显著，但其视神经保护作用强于噻吗心安青光眼药物治疗的回顾和展望75对高眼压患者应用0.5噻吗心安和对照组研究Schwartz【63,64】对高眼压患者应用0.5噻吗心安和对照组随诊1824月，发现除眼压下降外，噻吗心安治疗组患者视网膜血管管径相对增加，视神经纤维层显著
39、增厚，视杯显著缩小并伴有视盘颜色恢复。多变量分析显示，这些眼底改变与治疗中的眼压下降无明显相关性青光眼药物治疗的回顾和展望762肾上腺素能受体激动剂此类药物除具有较强的降低眼压作用外，在实验动物模型中已证实其在青光眼治疗中具有独特的RGC保护作用。在对成年大鼠视神经压迫后，腹膜内立即给予阿法根可使视神经轴突兴奋性增加2.5倍,使RGC活性增加4倍，说明对神经退行性变具有保护作用【65】青光眼药物治疗的回顾和展望77银杏叶提取物 有研究发现银杏叶的提取物主要成分是银杏甙B，可使部分正常眼压性青光眼病人的视野损害减轻或减缓，但其机制不明【66】。青光眼药物治疗的回顾和展望78促红细胞生成素 玻璃体
40、内给予促红细胞生成素可以保护视网膜神经节细胞。经过促红细胞生成素处理的大鼠神经节细胞计数与正常对照组没有显著性差异，提高了神经节细胞的生存率，具体的作用机制有待进一步的研究【67】。青光眼药物治疗的回顾和展望79 M10 金属鳌合物具有和抗氧化剂一样的保护神经元细胞免遭氧化损伤的作用，有研究者设计并合成了以氨基酸为载体的具有清除自由基和金属鳌合物两种功能的水溶性双功能分子M10，且有较低的细胞内扩散，其作用较只具有一种功能的更好【68】青光眼药物治疗的回顾和展望80改善眼部血流动药物改善眼部血流动药物 除了降低眼压和神经保护之外，改善眼部的血液循环也作为青光眼治疗的一种策略。研究发现左旋精氨酸【69】、昔多芬【70】可以改善眼底血供。降低眼压本身就可以在一定程度上使眼底的血管扩张，增加血供。某些降低眼压的药物也有一定程度的扩张血管的作用。青光眼药物治疗的回顾和展望81总 结虽然不断发现某些药物具有降低眼压或保护视网膜神经节细胞的作用，但多数仍然限于实验动物身上。目前临床上主要的抗青光眼措施仍然是降低眼压到可以减缓视野丢失的范围，主要的药物是前列腺素类、受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、拟交感神经药物，经MATA分析得出的结论是目前降低眼压效果最好的几种药物是比马前列腺素、曲伏前列腺素、拉坦前列腺素和噻吗心安【71】青光眼药物治疗的回顾和展望82。谢谢青光眼药物治疗的回顾和展望83
