1、第七章第七章 多次重复给药模型与剂量方案多次重复给药模型与剂量方案 大多数药物，特别是化学治疗药物需多次用药才能产生疗效，当药物接大多数药物，特别是化学治疗药物需多次用药才能产生疗效，当药物接一定间隔等量多次用药时，由于蓄积作用，每一次用药后体内药物浓度基线一定间隔等量多次用药时，由于蓄积作用，每一次用药后体内药物浓度基线会高于前一次，药物在体内不断蓄积，最终达到稳态水平。会高于前一次，药物在体内不断蓄积，最终达到稳态水平。第一节第一节 多次重复给药一室模型多次重复给药一室模型一、多次重复给药无吸收一室模型一、多次重复给药无吸收一室模型 （一）模型的建立（一）模型的建立 多次重复给药无吸收一室
2、模型示意图如下：多次重复给药无吸收一室模型示意图如下：图图8-1 8-1 多次重复给药无吸收一室模型示意图多次重复给药无吸收一室模型示意图CmaxCmin血药浓度时间上述图形可形成一般规律，即等量等间隔多次用药后，无论哪上述图形可形成一般规律，即等量等间隔多次用药后，无论哪种给药途径或模型，药物都可在体内蓄积并达到一定稳态水平，种给药途径或模型，药物都可在体内蓄积并达到一定稳态水平，稳态水平基本相同，呈稳态水平基本相同，呈“锯齿锯齿”状，稳态水平主要与消除半衰状，稳态水平主要与消除半衰期期 K K（）、给药次数、给药次数n n、间隔时间、间隔时间，密切相关。，密切相关。21t 静注给药多次（静
3、注给药多次（n n次）后，体内药量的动态变化规律：次）后，体内药量的动态变化规律：首次静注给药后，体内最大药量为（首次静注给药后，体内最大药量为（X X1 1）maxmax，经时间间隔，经时间间隔，给予第二次静注时，体内最小药量为（，给予第二次静注时，体内最小药量为（X X1 1）min,min,它们的表达它们的表达式分别为：（式分别为：（X X1 1）maxmax=X=Xo o(t=0)(8.1)(t=0)(8.1)（X X1 1）minmin=X Xo oe e-k-k(t(t=经过经过后后)（8.28.2）第二次给药后，体内最大药量为：第二次给药后，体内最大药量为：（X X2 2）max
4、max=X=Xo o+X+Xo o e e-k-k=X=Xo o(1+(1+e e-k-k)(8.3)(8.3)最小药量为最小药量为 （X X2 2）minmin=X=Xo o(1+e(1+e-k-k)e e-k-k=X Xo o(e(e-k-k+e+e-2k-2k)（8.48.4）第三次给药后，体内最大药量为：第三次给药后，体内最大药量为：（X X3 3）maxmax=X=Xo o+X+Xo o(e e-k-k+e+e-2k-2k)=X)=Xo o(1+e(1+e-k-k+e+e-2k-2k)（8.58.5）最小药量为最小药量为（X X3 3）minmin=X=Xo o （1+1+e e-k
5、-k+e+e-2k-2k）e e-k-k （8.68.6）依此类推，至第依此类推，至第n n次，最大药量为次，最大药量为（X Xn n）max=Xmax=Xo o（1+1+e e-k-k+e+e-2k-2k+e+e-（n-1n-1）kk）（8.78.7）令令 h=(1+h=(1+e e-k-k+e+e-2k-2k+e+e-（n-1n-1）kk)则则 （X Xn n）max=max=X Xo oh h （8.88.8）将将h h函数乘以函数乘以e e-k-k有：有：e e-k-kh h=（e e-k-k+e+e-2k-2k+e+e-（n-1n-1）kk+e e-nk-nk）将将h h减去减去he
6、he-kk有有 h(1-h(1-e e-k-k)=(1+)=(1+e e-k-k+e+e-2k-2k+e+e-（n-1n-1）kk)-)-(e e-k-k+e+e-2k-2k+e+e-（n-1n-1）kk+e e-nk-nk)h(1-h(1-e e-k-k)=1-)=1-e e-nk-nkh=1-eh=1-e-nk-nk/1-/1-e e-k-k 代入（代入（8.88.8）即可得出经即可得出经n n次给药后体内最大药量（次给药后体内最大药量（X Xn n）maxmax （X Xn n）maxmax=X=Xo o（1-1-e e-nk-nk）/（1-1-e e-k-k）（8.98.9）第第n n
7、次最小药量为次最小药量为 （X Xn n）minmin=（X Xn n）maxmax e e-k-k =X=Xo o（1-1-e e-nk-nk）/（1-1-e e-k-k）e e-k-k （8.108.10）按按X=VCX=VC，则多次给药后体内最大血药浓度（，则多次给药后体内最大血药浓度（C Cn n）maxmax和最小血和最小血药浓度（药浓度（C Cn n）minmin分别为：分别为：（8.118.11）)11(max)(0knkneeVXCkknkneeeVXC)11(min)(0 （8.128.12）由此可知，在第由此可知，在第n n次给药后任一时间内（次给药后任一时间内（0t0t）
8、的血药）的血药浓度应为浓度应为 （8.138.13）)(,)(,0)11(minmaxnnnnktknknCCtCCteeeVXoC（二）参数测定（二）参数测定1 1、稳态时（、稳态时（nn）的最大血药浓度）的最大血药浓度(C C)maxmax和最小和最小血药浓度血药浓度(C C)minmin 随着时间和给药次数的增加随着时间和给药次数的增加,药物浓度在体内递增，直至药物浓度在体内递增，直至达到稳态水平，在稳态水平时，再次给药，血药浓度达到稳态水平，在稳态水平时，再次给药，血药浓度C Cmaxmax和和C Cminmin保持恒定：即当保持恒定：即当nn时，时，（8.148.14）（8.158.
9、15）)11(max)(0keVXCkkeeVXC)11(min)(0稳态时血药浓度时间函数方程为：稳态时血药浓度时间函数方程为：（8.1 68.1 6）因此：已知某一药物的动力学参数（因此：已知某一药物的动力学参数（V V和和K K值），只要值），只要X Xo o和和值给定后，值给定后，即可按上述公式算出药物在积累过程中稳态时的药量和血药浓度。即可按上述公式算出药物在积累过程中稳态时的药量和血药浓度。ktkeeVXC)11(0 上述各种稳定水平对于给药方案的制定很重要。上述各种稳定水平对于给药方案的制定很重要。根据根据(C C)maxmax和（和（C C）minmin函数式，可选择函数式，可
10、选择X Xo o和和，给药方案制，给药方案制定中，可根据药物的安全浓度及有效血药浓度（抗菌药物的定中，可根据药物的安全浓度及有效血药浓度（抗菌药物的MICMIC）将血药水平限定在将血药水平限定在C Cmaxmax-C-Cminmin之间（安全有效范围波动）。之间（安全有效范围波动）。例：已知某药的最小抑菌浓度例：已知某药的最小抑菌浓度MIC=5g/mlMIC=5g/ml，=2.3h=2.3h，V=4 0 LV=4 0 L，试 确 定 静 注 给 药 方 案。要 求 最 高 浓 度 不 超 过，试 确 定 静 注 给 药 方 案。要 求 最 高 浓 度 不 超 过（25g/ml25g/ml）。）
11、。已知：已知：=2.3h K=0.693/2.3h=2.3h K=0.693/2.3h1 1V=40L V=40L C Cminmin=5g/ml =5g/ml C Cmaxmax=25g/ml=25g/ml21t21t则则间隔时间为：（间隔时间为：（C C）minmin=(=(C C)maxmaxe e-k-k经对数变换后经对数变换后hCCK35.5ln1minmax即静注给药剂量方案为：间隔时间（即静注给药剂量方案为：间隔时间（）为）为5h5h，给药剂量，给药剂量（X Xo o）为）为800mg800mg。至于口服有一吸收过程，故需要经一段时间，才能到达药峰至于口服有一吸收过程，故需要经一
12、段时间，才能到达药峰浓度浓度C Cp p，根据关系式：，根据关系式：C Cminmin=（C C）maxmaxe e-k(-k(-)-)（8.178.17）minmax21minmaxln443.1ln1CCttCCktppmggeeLmlgeeVCXeeVXCkkkko800800000)1(40/5)1()11(min)(35.5301.035.5301.0min0根据上例：设口服后，达峰时间上例：设口服后，达峰时间 =1h=1h，试求给药间隔，试求给药间隔和剂量和剂量X Xo o应为多少？应为多少？已知已知C Cminmin=MIC=5g/ml=MIC=5g/ml，设定，设定C Cmax
13、max为为20g/ml20g/ml根据公式根据公式ptmgeeCVeeCVXhCCttp.kkko1.879)1(540)1(./)1(.6.5520ln3.2443.11ln443.16.53010minminminmax212 2、稳态时平均血药浓度、稳态时平均血药浓度 定义：稳态时定义：稳态时间隔期间的平均血药浓度。其数间隔期间的平均血药浓度。其数学定义为：学定义为：（8.188.18）式中指稳态时，为某药间隔式中指稳态时，为某药间隔期内的药一时曲线下面积期内的药一时曲线下面积，经积分：，经积分：/dtCCoVkXeVkXeVKeXktdeeVKXt deeVXdtCokokkoktko
14、oktkooo)1()1()()11()11(由此可知，稳态时，在间隔由此可知，稳态时，在间隔时间内药时曲线下面积时间内药时曲线下面积AUCAUC与单次给药后与单次给药后药时曲线下面积药时曲线下面积AUCAUC0-0-相等。其示意图如下：相等。其示意图如下：lgc血药浓度C1minC1maxCssmin CssmaxCssmax 图图8-2 8-2 多次重复给药无吸收稳态血药浓度及药时多次重复给药无吸收稳态血药浓度及药时曲线下面积示意图曲线下面积示意图将将代入（代入（8.188.18）式得到）式得到 （8.208.20）根据一次静注后计算的药动学参数根据一次静注后计算的药动学参数VdVd、K
15、K，便能算出稳态时，便能算出稳态时的平均血药浓度的平均血药浓度VkXodtC0VKXoC 举例：某药的动力学参数举例：某药的动力学参数K=0.25hK=0.25h-1-1，V=0.85L/kgV=0.85L/kg，F=0.5F=0.5（口服），动物体重为（口服），动物体重为70kg70kg，为维持血药浓度，为维持血药浓度0.05g/ml0.05g/ml，每隔，每隔8h8h一次，问维持剂量多大？一次，问维持剂量多大？已知已知 =0.05g/ml=0.05g/ml，要维持的浓度即稳态平均浓度，则，要维持的浓度即稳态平均浓度，则：CkgmgVKFXCFVKCXoo/17.05.0/825.085.0
16、05.0)(若每次内服若每次内服10mg10mg，作多次给药，则间隔时间，作多次给药，则间隔时间为为hkgCVkFXo72.605.07025.085.0105.03 3、积累系数（、积累系数（Accumulation FactorAccumulation Factor）多次给药导致药物在体内积累，即药物从第一次给药开始，多次给药导致药物在体内积累，即药物从第一次给药开始，累积到稳态浓度为止。其积累程度用积累系数累积到稳态浓度为止。其积累程度用积累系数R R表示，定义为药表示，定义为药物稳态水平的平均血药浓度与第一次给药后的平均血药浓度之物稳态水平的平均血药浓度与第一次给药后的平均血药浓度之比
17、值比值 （8.218.21）1CCR 第第n n次给药后，药物的平均血药浓度为次给药后，药物的平均血药浓度为 （8.228.22）式中式中 指第指第n n次给药期间的血药浓度时间曲线下面积次给药期间的血药浓度时间曲线下面积，已知，已知/dtCCnonktknkneeeVXC)11(0dtCno积分式积分式 （8.238.23）将（将（8.238.23）式代入）式代入 函数式（函数式（8.228.22）中得到）中得到)1(nkonoeVkXdtC/dtCConnknnknonkoneCCeCCVkXCeVkXC11)1()1(于是有所以由于当当n=1n=1时，时，=，因此：，因此：（8.248.
18、24）积累系数也可用稳态时其他参数比值与第一次用药后其他参积累系数也可用稳态时其他参数比值与第一次用药后其他参数的比值确定。数的比值确定。keCCR111/dtCCon1C举例：某药举例：某药 =168h=168h，按常规给药每周一次，按常规给药每周一次，=168h=168h，问问R R值多大。值多大。即每次服用即每次服用1g1g，达稳态时，体内平均药量为，达稳态时，体内平均药量为2g2g。如误按间隔。如误按间隔时间时间=8h=8h给药，计算结果给药，计算结果R=30.8R=30.8，体内稳态时药量竞达到，体内稳态时药量竞达到30.8g30.8g，易导致蓄积中毒。，易导致蓄积中毒。21t211
19、11168168693.0eeRk例：kkokkoeeXeeXCCCCR11)11(maxmaxminmin1121t21111168168693.0eeRk例：kkokkoeeXeeXCCCCR11)11(maxmaxminmin1121t21111168168693.0eeRk4 4、达坪（稳态水平）分数和时间、达坪（稳态水平）分数和时间设设fssfss为稳态水平（坪水平）的某一比值，则为稳态水平（坪水平）的某一比值，则 （8.258.25）可以证明：可以证明：CCnfss)1lg(3026.21111fssnkfsseeCCfsseCCnknknnkn取对数后即：)1lg(32.321f
20、sstn （8.268.26）8.268.26式表明，达坪（稳态）水平的某一比值所需的时间式表明，达坪（稳态）水平的某一比值所需的时间nn与药物半衰期成正比，与药物在体内的消除速率密切相关，与与药物半衰期成正比，与药物在体内的消除速率密切相关，与给药次数和间隔无关。给药次数和间隔无关。例如：达到稳态水平例如：达到稳态水平90%90%时所需要的时间时所需要的时间 fssfss=90%=90%nn=-3.32 lg(1-0.9)=3.32=-3.32 lg(1-0.9)=3.32达到稳态水平达到稳态水平9999时所需要的时间时所需要的时间 fssfss=99%=99%nn=-3.32 lg(1-0
21、.99)=6.64=-3.32 lg(1-0.99)=6.6421t21t21t21t 达到稳态水平达到稳态水平99.999.9所需要的时间所需要的时间 f fssss99.999.9 nn-3.32lg-3.32lg（1 10.9990.999）9.96t9.96t1/21/2 即达到坪水平的即达到坪水平的90%90%或或99%99%所需的时间分别为所需的时间分别为3.323.32或或6.646.64个半衰期。个半衰期。结论：按半衰期给药，结论：按半衰期给药，7 7次以上基本达到稳态（坪）水平。次以上基本达到稳态（坪）水平。1010次则可达次则可达到到99.999.9的稳态水平。的稳态水平。
22、5 5、负荷剂量（首次剂量，、负荷剂量（首次剂量，loading Dose loading Dose）设定给药间隔设定给药间隔时间时间为半衰期为半衰期t t1/21/2，则血药浓度达到稳态，则血药浓度达到稳态99%99%需要需要6.64 ,6.64 ,对对于半衰期长的药物，为了及早达到稳态水平，可将首次剂量提于半衰期长的药物，为了及早达到稳态水平，可将首次剂量提高到维持剂量的高到维持剂量的X Xo o若干倍。凡用首次剂量即达到稳态水平的剂若干倍。凡用首次剂量即达到稳态水平的剂量称之为负荷剂量（量称之为负荷剂量（），其数学表达式为），其数学表达式为 （8.278.27）)11(*kooeXX21
23、t*oX 图图8-3 8-3 第一次剂量为负荷剂量药时曲线示意图第一次剂量为负荷剂量药时曲线示意图时间血药浓度第一次使用剂量为第一次使用剂量为 ，称之为负荷剂量，经过一个周期，称之为负荷剂量，经过一个周期后，药物浓度即能达到最低稳态水平，然后每隔后，药物浓度即能达到最低稳态水平，然后每隔时间使用时间使用较低的剂量（较低的剂量（X Xo o）称之为维持剂量。负荷剂量给药血药浓度）称之为维持剂量。负荷剂量给药血药浓度时间曲线示意图如下：时间曲线示意图如下：*oX下面证明药物按下面证明药物按 =给药，为了使血药浓度尽给药，为了使血药浓度尽快达到稳态浓度，首次剂量应加倍的原理。快达到稳态浓度，首次剂量应加倍的原理。例：某药例：某药 =4h=4h，维持剂量，维持剂量500mg500mg，=4h=4h时负时负荷剂量为：荷剂量为：21t21tmgeXo1000)11(5004)4/693.0(*这就是所谓给药间隔等于药物半衰期时，要使第一这就是所谓给药间隔等于药物半衰期时，要使第一次给药获得稳态血药浓度，首次剂量加倍原则。次给药获得稳态血药浓度，首次剂量加倍原则。
