1、薄基底膜肾病诊断及鉴别诊断治疗及预后临床表现及病理表现概述病因病机主要内容 概念薄基底膜肾病(thin basement membrane nephropathy,TBMN)是以持续性镜下血尿为主要表现的一种遗传性肾脏疾病，因其呈家族遗传，预后良好，又称之为良性家族性血尿(benign familiar hematuria，BFH)或良性再发性血尿（benign recurrent hematuria，BRH)。发病率TBMN并不少见，是小儿血尿常见的原因之一。据国外文献报道，TBMN的发病率较高，学龄前儿童的发病率可达0.5%2.0%，是较常见的肾脏疾病。英国伯明瀚儿童医院 Piqueras
2、等报道322例小儿血尿肾活检，诊断TBMN者50例，占15%。Hall等报道89例无症状镜下血尿患者肾活检，TBMN占43%。国内报道TBMN的发病率也较高，但低于国外，可能与国内肾活检的比例较低及以往对该病的认识不足有关。1966年，McConcille首次报道此病,描述了一组表现为持续性血尿,而无高血压、水肿及肾功能不全的患者；其中大部分患者进行了肾活检,在光镜下除个别病例显示系膜细胞轻度增生外无其它异常发现；而家系调查发现大部分患者有明确的血尿家族史，故称为“良性家族性血尿”。研究进展 1973年，Rogers也报道了一良性家族性血尿（BFH）的家系，该家系34例成员中6例作了肾活检、光
3、镜检查、免疫荧光检查均无异常发现，唯一的病理改变是电子显微镜下观察到肾小球基底膜(GBM)弥漫性变薄。这一研究首次揭示了BFH的病理特征。近年来多数报道指出并非所有TBMN患者都有血尿家族史，甚至有极少数患者以单纯性蛋白尿为临床表现，故而目前多主张用超微结构病理特征替代“良性家族性血尿”的命名，称之为“薄基底膜肾病”或类似的命名，如薄基底膜病，薄基底膜综合征。以往认为约80%100%的TBMN患者有阳性血尿家族史，但后来的研究指出，仅有25%45%的患者有明确的阳性血尿家族史。本病有较高的阳性家族史发生率表明遗传因素可能为TBMN发病的重要因素。研究表明常染色体显性遗传是TBMN的主要遗传机制
4、，常染色体隐性遗传可能也是TBMN的遗传方式之一。由于遗传的复杂性，TBMN的确切遗传方式尚有待更多更系统的深入研究。1996年，Lemmink等首次揭示了TBMN的发病机制，他们通过基因连锁分析的方法对荷兰一个TBMN家系进行了研究，结果发现位于2q35-37上编码4()链的基因COL4A4的第897位氨基酸发生了点突变，即第897位的甘氨酸(Gly)被谷氨酸(Glu)所替代；同时发现TBMN与编码IV型胶原34链的COL4A3/COL4A4基因连锁。由于甘氨酸是型胶原胶原区Gly-X-Y重复序列结构中分子量最小的氨基酸,它是唯一一个能够进入三螺旋结构中心的氨基酸；胶原区每三个氨基酸就有一个
5、甘氨酸重复序列结构出现，这种重复序列结构的出现对于维持三螺旋结构的稳定性起着重要作用。因此，如果甘氨酸被体积较大的氨基酸(如谷氨酸)代替，则会破坏型胶原三螺旋结构的稳定性，从而导致了TBMN的发生。但也有作者发现部分TBMN家系并不与2号染色体上的COL4A3/COL4A4基因连锁，提示除了COL4A3/COL4A4位点外，可能还存在其它突变位点。后来，张承英等运用与X染色体上COL4A5基因紧密连锁的微卫星标志2B6和DXS101对9个TBMN家系进行了基因连锁分析，结果证实，3个性连锁显性遗传家系的TBMN与位于X染色体上编码型胶原5链的COL4A5基因连锁。这提示COL4A5基因上发生的
6、突变可能也与TBMN的发生有关。2001年，陈育青等对一个TBMN家系中COL4A5 基因突变进行了深入的研究，进一步揭示了部分TBMN可能和Alport 综合征均是发生在同一基因(COL4A3，COL4A4，COL4A5)上的遗传性肾脏疾病，由于杂合状态或突变位置类型的不同而产生了不同的表型。对该病进行遗传学、分子生物学和生化结构的深入研究，将有助于进一步了解TBMN的发病机制。该病可发生于任何年龄，据已有报道，最小年龄为1岁，最大年龄为86岁，以青中年最为常见；男女比例约为 1：2-3。绝大部分病人表现为血尿，其中多数病人(尤其成人)为持续性镜下血尿。上呼吸道感染期间或感染后，偶尔在剧烈运
7、动后部分病人可呈现肉眼血尿。约1/3病人有红细胞管型。绝大多数病人尿红细胞位相显微镜检查为大小不一、多种形态的肾小球源性红细胞。儿童以无症状单纯性血尿为多见，成人患者中45%-60%合并有轻度蛋白尿(500mg/d)，约1/3病人(女性为主)有腰部钝痛或酸痛感。最近也有报道极少数薄基底膜肾病的成人患者以大量蛋白尿为重要临床表现。多数研究表明，患者通常血压正常，但有报道部分成人患者（20%）可有轻度高血压，绝大部分TBMN患者长期随访预后良好。肾功能可长期维持在正常范围。但少数患者多年后可出现肾功能不全，而且极个别患者可发展为终末期肾脏病而需要透析治疗。薄基底膜肾病患者通常无耳聋、眼异常，听力检
8、查正常。实验室检查：如血补体、血浆蛋白电泳、抗核抗体、血小板计数、出血和凝血时间、尿素氮、肌酐清除率、尿浓缩功能及尿细菌培养(包括结核菌)均无异常发现，泌尿系检查(如膀胱镜、静脉肾孟造影等)也均正常。光镜检查：没有明确的具有诊断意义的病理指标。近年的一些研究指出，TBMN常有某些非特异性病理变化。肾小球系膜细胞和基质正常，或呈轻度增生，少数甚至可有中度系膜增生。极个别病人有单个新月体形成，一般无局灶性节段性肾小球硬化，少数病例可见少量的全球性肾小球硬化。免疫荧光：常规免疫荧光检查也没有明确的具有诊断意义的病理指标。通常为阴性，偶尔可见IgM和(或)C3在系膜区或肾小球毛细血管壁呈节段性分布，但
9、强度很弱。用IV型胶原链的特异性单克隆抗体对TBMN患者的GBM进行免疫组化染色，显示TBMN患者IV型胶原345链分布正常，与正常人群无差异。电镜检查：对于该病的诊断起关键作用。弥漫性GBM变薄是该病唯一的或最重要的病理特征。正常人GBM厚度各家报道有所差异，通常在32040nm之间，而薄基底膜肾病患者GBM厚度24040nm，最薄之处仅可为110nm，约为正常人的1/32/3。GBM呈弥漫性严重变薄者，毛细血管襻常出现不规则的扩张或有时塌陷。绝大部分研究显示薄基底膜肾病肾小球内无电子致密物沉积。123 2001年，陈育青等对一个TBMN家系中COL4A5 基因突变进行了深入的研究，进一步揭
10、示了部分TBMN可能和Alport 综合征均是发生在同一基因(COL4A3，COL4A4，COL4A5)上的遗传性肾脏疾病，由于杂合状态或突变位置类型的不同而产生了不同的表型。但确有IgA肾病和薄基底膜肾病合并发生的病例。约1/3病人有红细胞管型。可合并蛋白尿，进展性肾功能衰竭，可并有眼部病变(如圆锥体晶状体、视网膜病变等)或感音神经性耳聋，临床表现较薄基底膜肾病重，预后差。英国伯明瀚儿童医院 Piqueras等报道322例小儿血尿肾活检，诊断TBMN者50例，占15%。绝大部分病人表现为血尿，其中多数病人(尤其成人)为持续性镜下血尿。绝大部分病人表现为血尿，其中多数病人(尤其成人)为持续性镜
11、下血尿。1996年，Lemmink等首次揭示了TBMN的发病机制，他们通过基因连锁分析的方法对荷兰一个TBMN家系进行了研究，结果发现位于2q35-37上编码4()链的基因COL4A4的第897位氨基酸发生了点突变，即第897位的甘氨酸(Gly)被谷氨酸(Glu)所替代；这提示COL4A5基因上发生的突变可能也与TBMN的发生有关。实验室检查：如血补体、血浆蛋白电泳、抗核抗体、血小板计数、出血和凝血时间、尿素氮、肌酐清除率、尿浓缩功能及尿细菌培养(包括结核菌)均无异常发现，泌尿系检查(如膀胱镜、静脉肾孟造影等)也均正常。用IV型胶原链的特异性单克隆抗体对TBMN患者的GBM进行免疫组化染色，显
12、示TBMN患者IV型胶原345链分布正常，与正常人群无差异。国内报道TBMN的发病率也较高，但低于国外，可能与国内肾活检的比例较低及以往对该病的认识不足有关。由于遗传的复杂性，TBMN的确切遗传方式尚有待更多更系统的深入研究。关于薄基底膜肾病患者 GBM 的厚度报道不一。概念薄基底膜肾病(thin basement membrane nephropathy,TBMN)是以持续性镜下血尿为主要表现的一种遗传性肾脏疾病，因其呈家族遗传，预后良好，又称之为良性家族性血尿(benign familiar hematuria，BFH)或良性再发性血尿（benign recurrent hematuria
13、，BRH)。以往认为约80%100%的TBMN患者有阳性血尿家族史，但后来的研究指出，仅有25%45%的患者有明确的阳性血尿家族史。肾小球系膜细胞和基质正常，或呈轻度增生，少数甚至可有中度系膜增生。而家系调查发现大部分患者有明确的血尿家族史，故称为“良性家族性血尿”。合并高血压者要控制血压在正常范围。此处标题Part one诊断 关于薄基底膜肾病患者 GBM 的厚度报道不一。国内章友康等提出诊断标准：临床、家族史、实验室检查(包括可疑患者的电测听和眼科检查)和病理学检查(包括IV胶原链的免疫荧光或免疫组化的检测),排除继发性肾小球病、泌尿外科疾病和Alport综合征，属原发性肾小球病患者。GB
14、M 弥漫性变薄，少数或个别肾小球GBM变薄范围至少50；GBM仅可在局部和孤立的区域存在有分层或增厚，并无发展趋势。GBM 的平均厚度280nm(对照组GBM厚度均值减去3倍标准差为限)。由于测定方法的差异及病例选择等原因，已有作者提出GBM平均厚度250nm作为GBM变薄的诊断标准。（1）薄基底膜肾病首先要注意与左肾静脉受压综合征、高钙尿症、以及外科性血尿(如结石、肿瘤、结核、泌尿系感染)等鉴别,需要详细询问病史,根据需要选择尿红细胞形态学、尿钙定量、中段尿细菌培养、腹平片、肾脏静脉超声检查、静脉肾盂造影等检查。（2）一些其它的原发或继发的肾小球疾病也可有局部的GBM变薄，如微小病变肾病，局
15、灶硬化性肾小球肾病，以及某些类型的系统性红斑狼疮性肾炎。薄基底膜肾病与这些肾小球病从光镜，免疫荧光及临床特征上均较容易鉴别。不少 IgA肾病的病人临床也以单纯血尿为主要的临床表现，与薄基底膜肾病相似，但肾穿刺免疫病理显示IgA或以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积，故与薄基底膜肾病较易鉴别。但确有IgA肾病和薄基底膜肾病合并发生的病例。（3）Alport综合征。Alport综合征是另一种早期以血尿为主要临床表现的遗传性肾脏病。可合并蛋白尿，进展性肾功能衰竭，可并有眼部病变(如圆锥体晶状体、视网膜病变等)或感音神经性耳聋，临床表现较薄基底膜肾病重，预后差。与薄基底膜肾病GBM弥漫变薄不同，
16、电镜下Alport综合征病人GBM不规则增厚与变薄交替存在，致密层呈撕裂、分层状改变伴高电子密度颗粒。使用抗型胶原链NCI区的单克隆抗体对肾组织冰冻切片染色显示3、4、5缺失，或呈间断分布，而薄基底膜肾病则显示分布正常。近年来国内外的研究还显示，薄基底膜肾病患者皮肤活检表皮基膜IV胶原链免疫荧光结果与GBM相似，有助与Alport综合征的鉴别诊断。鉴别诊断近年的一些研究指出，TBMN常有某些非特异性病理变化。因此，如果甘氨酸被体积较大的氨基酸(如谷氨酸)代替，则会破坏型胶原三螺旋结构的稳定性，从而导致了TBMN的发生。（1）薄基底膜肾病首先要注意与左肾静脉受压综合征、高钙尿症、以及外科性血尿(
17、如结石、肿瘤、结核、泌尿系感染)等鉴别,需要详细询问病史,根据需要选择尿红细胞形态学、尿钙定量、中段尿细菌培养、腹平片、肾脏静脉超声检查、静脉肾盂造影等检查。男女比例约为 1：2-3。肾小球系膜细胞和基质正常，或呈轻度增生，少数甚至可有中度系膜增生。发病率TBMN并不少见，是小儿血尿常见的原因之一。通常为阴性，偶尔可见IgM和(或)C3在系膜区或肾小球毛细血管壁呈节段性分布，但强度很弱。己有慢性肾功能不全应按慢性肾功能不全原则处理。GBM仅可在局部和孤立的区域存在有分层或增厚，并无发展趋势。2001年，陈育青等对一个TBMN家系中COL4A5 基因突变进行了深入的研究，进一步揭示了部分TBMN
18、可能和Alport 综合征均是发生在同一基因(COL4A3，COL4A4，COL4A5)上的遗传性肾脏疾病，由于杂合状态或突变位置类型的不同而产生了不同的表型。英国伯明瀚儿童医院 Piqueras等报道322例小儿血尿肾活检，诊断TBMN者50例，占15%。薄基底膜肾病与这些肾小球病从光镜，免疫荧光及临床特征上均较容易鉴别。男女比例约为 1：2-3。约1/3病人有红细胞管型。1996年，Lemmink等首次揭示了TBMN的发病机制，他们通过基因连锁分析的方法对荷兰一个TBMN家系进行了研究，结果发现位于2q35-37上编码4()链的基因COL4A4的第897位氨基酸发生了点突变，即第897位的
19、甘氨酸(Gly)被谷氨酸(Glu)所替代；肾内病变肾外病变电镜检查预后情况薄基底膜肾病血尿为主，少数患者合并轻度蛋白尿，肾功能可长期维持正常血压通常正常，亦无耳聋、眼异常弥漫性基底膜变薄，一般系膜区无电子致密物沉积预后较佳Alport综合征血尿合并蛋白尿，进展性肾功能衰竭可伴有眼部病变，感应性神经性耳聋GBM不规则增厚变薄交替存在，致密层呈撕裂分层状改变预后差 绝大部分TBMN呈良性肾小球疾病过程，预后良好。极少数薄基底膜肾病患者有大量蛋白尿或肾病综合征者，可用激素治疗。合并高血压者要控制血压在正常范围。己有慢性肾功能不全应按慢性肾功能不全原则处理。对于仅表现为血尿、血压正常、肾功能正常的病人，无需特殊药物治疗，应避免剧烈运动，定期监测血压和肾功能，避免不必要的治疗和肾毒性药物，无疑对疾病是有益的。THANK U眼镜小生制作
