1、一、诊断试验和筛检试验定义诊断试验和筛检试验定义（一）诊断试验诊断试验 用于疾病的诊断、随访、疗效考核用于疾病的诊断、随访、疗效考核及药物监测等方法，进一步把病人和可及药物监测等方法，进一步把病人和可疑有病但实际无病者区分开来的实验方疑有病但实际无病者区分开来的实验方法。法。流行病学4诊断试验1(二）筛检试验二）筛检试验1 1、定义、定义 19751975年美国慢性疾病委员会定义：年美国慢性疾病委员会定义：“应用快速的试验、检查或其他方法对应用快速的试验、检查或其他方法对未被识别的疾病或缺陷作出推测性鉴定。未被识别的疾病或缺陷作出推测性鉴定。筛检试验是从可能无患某病者中查出外筛检试验是从可能无
2、患某病者中查出外表健康而可能患病者。筛检试验不是诊表健康而可能患病者。筛检试验不是诊断性的，阳性者或可疑阳性者应当指定断性的，阳性者或可疑阳性者应当指定就医，进一步诊断和必要的治疗。就医，进一步诊断和必要的治疗。”有普通筛检和选择筛检两种有普通筛检和选择筛检两种流行病学4诊断试验22 2、筛检的目的、筛检的目的（1 1）主要目的是早期发现和早期确诊）主要目的是早期发现和早期确诊 例如用检查尿糖筛检糖尿病，尿糖阳例如用检查尿糖筛检糖尿病，尿糖阳性者再进一步检查血糖以确定诊断，达到性者再进一步检查血糖以确定诊断，达到早期诊断、早期治疗的目的；早期诊断、早期治疗的目的；（2 2）研究疾病的自然史，或
3、开展流行病学）研究疾病的自然史，或开展流行病学监测。例如筛检乙型肝炎表面抗原携带者；监测。例如筛检乙型肝炎表面抗原携带者；流行病学4诊断试验3（3 3）近年来筛检较多地应用于及时发）近年来筛检较多地应用于及时发现某病的高危人群，以减缓发病现某病的高危人群，以减缓发病 如筛检高血压以预防脑卒中，筛如筛检高血压以预防脑卒中，筛检高胆固醇血症以预防冠心病等。检高胆固醇血症以预防冠心病等。（4 4）开展流行病学监测）开展流行病学监测流行病学4诊断试验4 3 3、筛检的实施原则、筛检的实施原则（1 1）被筛检的疾病是当前重大的公共卫）被筛检的疾病是当前重大的公共卫生问题。生问题。（2 2）被筛检的疾病应
4、有恰当的治疗方法。）被筛检的疾病应有恰当的治疗方法。（3 3）被筛检的疾病，应有可识别的早期）被筛检的疾病，应有可识别的早期客观指征。客观指征。（4 4）有合适的筛检方法，易为群众接受，）有合适的筛检方法，易为群众接受，筛检试验必须具有快速、经济、有效等筛检试验必须具有快速、经济、有效等特点。特点。流行病学4诊断试验5（5 5）对被筛检出的疾病应提供进一步确诊）对被筛检出的疾病应提供进一步确诊的条件。的条件。（6 6）对确诊的病例，应提供治疗，并有统）对确诊的病例，应提供治疗，并有统一的治疗方案和标准。一的治疗方案和标准。（7 7）必须考虑筛检、诊断与治疗等的经济）必须考虑筛检、诊断与治疗等的
5、经济效益。效益。（8 8）筛检工作是按计划定期进行的连续过）筛检工作是按计划定期进行的连续过程，而不是查完了事。每次筛检的间隙长程，而不是查完了事。每次筛检的间隙长短，应根据各种疾病的自然史特点决定。短，应根据各种疾病的自然史特点决定。流行病学4诊断试验6ACCORDING TO WILSON&JUNGREN,1968 ACCORDING TO MUIR GRAY 1997:important health problem if there is no RCT based intention-to-accepted treatment for patients with treat evide
6、nce for effectiveness:do recognized disease not screen.Facilities for Diagnosis and Treatment If there is the following questions available should be addressed:recognizable latent or early symptomatic Number N NT?And if we were at stage the extremes of the CI?suitable test How many will be negativel
7、y acceptable test affected?And if we were at the understanding of natural history of the extremes of the CI?condition What are the costs of the policy on whom to treat as patients program?What benefits would acceptable cost of case-finding be obtained if the resources were Case-finding should not be
8、 an once and allocated to other programs or for all project but a continuous activity services?流行病学4诊断试验7二、诊断（筛检）试验的研究方法二、诊断（筛检）试验的研究方法 1.1.确定金标准确定金标准 （gold standardgold standard）与标准诊断方法进行盲法比较。金标准是与标准诊断方法进行盲法比较。金标准是指可靠、公认的诊断方法，它能正确区分有病指可靠、公认的诊断方法，它能正确区分有病和无病，如病理学检查、尸检、和无病，如病理学检查、尸检、CTCT等。等。2.2.选择研究对
9、象选择研究对象 被检查病例要具有代表性，选择对照均衡被检查病例要具有代表性，选择对照均衡性好，应包括健康人和未患该病的其他病例性好，应包括健康人和未患该病的其他病例 ，说明病例（对照）的来源说明病例（对照）的来源 。3.3.样本大小样本大小 4.4.同步评价同步评价 5.5.确定正常值，阳性临界点确定确定正常值，阳性临界点确定 流行病学4诊断试验8三、评价诊断（筛检）试验的指标三、评价诊断（筛检）试验的指标 1.1.真实性（真实性（validityvalidity）表示一种试验方法能达到其测量目的表示一种试验方法能达到其测量目的程度，即试验结果能真实反映实际情况程度，即试验结果能真实反映实际情
10、况的程度的程度2.2.可靠性（可靠性（reliabilityreliability）指在相同情况下，多次独立测量所得指在相同情况下，多次独立测量所得结果的稳定程度结果的稳定程度3.3.预测值（预测值（predicative value)predicative value)流行病学4诊断试验9（一）评价真实性的指标（一）评价真实性的指标 病例病例 非病例非病例 合计合计诊断诊断+a(真阳性真阳性)b(假阳性假阳性)a+b试验试验-c(假阴性假阴性)d(真阴性真阴性)c+d合计合计 a+c b+d a+b+c+d流行病学4诊断试验10（1 1）敏感度）敏感度(sensitivity)(sensit
11、ivity)正确识别病正确识别病人的能力。又称真阳性率。人的能力。又称真阳性率。（2 2）特异度）特异度(specificity)(specificity)正确识别无正确识别无病的人的能力。又称真阴性率。病的人的能力。又称真阴性率。%100%caa敏感度%100%dbd特异度流行病学4诊断试验11 敏感度高和特异度高表示该项敏感度高和特异度高表示该项 诊断不仅对于疾病的识别能力强，诊断不仅对于疾病的识别能力强，遗漏的病例少，而且对有病和遗漏的病例少，而且对有病和 无病的鉴别能力较强，很少误诊。无病的鉴别能力较强，很少误诊。流行病学4诊断试验12 （3）（4）（5）Youden Youden 指
12、数指数 正确指数正确指数=（a/a+c+d/b+d）100%100cac假阴性率%100 dbb假阳性率流行病学4诊断试验13阳性似然比（阳性似然比（positive likelihood positive likelihood ratio)ratio)阳性似然比阳性似然比=真阳性率真阳性率/假阳性率假阳性率 =敏感度敏感度/1-/1-特异度特异度阴性似然比阴性似然比(negative likelihood(negative likelihood ratio)ratio)阴性似然比阴性似然比=假阴性率假阴性率/真阴性率真阴性率 =1-=1-敏感度敏感度/特异度特异度流行病学4诊断试验14 例：
13、例：敏感度敏感度=27/37=27/37100%=73%100%=73%特异度特异度=77/112=77/112100%=69%100%=69%假阴性率假阴性率=1-0.73=27%=1-0.73=27%假阳性率假阳性率=1-0.69=31%=1-0.69=31%Youden Youden 指数指数=42%=42%阳性似然比阳性似然比=2.34=2.34阴性似然比阴性似然比=0.39=0.39 喉拭培养（金标准）喉拭培养（金标准）阳性阳性 阴性阴性 合计合计临床临床+27 a 35 b 62诊断诊断-10 c 77 d 87合计合计 37 112 149流行病学4诊断试验15影响敏感度和特异度
14、的因素影响敏感度和特异度的因素 -试验的阳性分界点试验的阳性分界点 最理想的阳性分界点应该使得在此最理想的阳性分界点应该使得在此分界点上诊断试验的灵敏度和特异度分界点上诊断试验的灵敏度和特异度都达到都达到100%100%，一般这种情况是很难达，一般这种情况是很难达到的，因为病人和健康人的测定值往到的，因为病人和健康人的测定值往往不是完全没有重叠的，如糖尿病患往不是完全没有重叠的，如糖尿病患者和正常人的糖耐量指标就有部分重者和正常人的糖耐量指标就有部分重叠。叠。流行病学4诊断试验16例例:血糖试验诊断糖尿病血糖试验诊断糖尿病A:A:以血糖水平为以血糖水平为110mg/dl110mg/dl为阳性分
15、界点为阳性分界点%9.92%1007065)(真阳性率灵敏度%4.48%100510247)(真阴性率特异度血糖血糖 病人病人 正常人正常人110 65 263 110 5 247合计合计 70 510流行病学4诊断试验17 B:B:以以130 mg/dl130 mg/dl为阳性分界点为阳性分界点灵敏度灵敏度=57/70=57/70100%=85.7%100%=85.7%特异度特异度=420/510=420/510100%=82.4%100%=82.4%血糖血糖 病人病人 正常人正常人130 57 90 130 13 420合计合计 70 510流行病学4诊断试验18C:C:以以150 mg/
16、dl150 mg/dl为阳性分界点为阳性分界点血糖血糖 病人病人 正常人正常人150 45 2075,75岁岁 500 5.6 500 5.6临床触及前列腺结临床触及前列腺结 50000 93.0 50000 93.0 流行病学4诊断试验29Programme A reduced the rate of deaths from breast cancer by 33%Programme B produced an absolute reduction in deaths from breast cancer of 0.06%Programme C increased the rate of p
17、atients surviving breast cancer from 99.82%to 99.88%Programme D meant that 1592 women needed to be screened to prevent on death from breast cancer.流行病学4诊断试验30Incidence without treatment(InoT)Incidence with treatment(IwthT)RRR=(Inot-IwthT)/InoTARR=InoT-IwthTNNT=1/ARR9.6%2.8%71%6.8%14.796%28%71%68%1.4
18、70.096%0.028%71%0.068%1470流行病学4诊断试验31RRR if you want to sell an interventionAR and NNT if you have to decide on purchasing an intervention流行病学4诊断试验321.Put a N(100;10,000 or 100,100)in bottom right cell2.Use prevalence to calculate D+total,and by subtraction D-total3.Use sensitivity to fill D+T+cell4
19、.Use specificity to fill D-T-cell5.Compute other cells&totals6.Calculate PPV and NPV7.Interpret流行病学4诊断试验33Preval(%)PPV NPV Pos LR Neq LR0.5 4.60%100.00%9.5 0.15 33.30%99.70%9.5 0.150 90.50%94.70%9.5 0.1流行病学4诊断试验34Do you know many GPs who would systematically screenfor gonorrhoea?In clinical,diagnost
20、ic decision making(an exercise in confirmation and exclusion of hypotheses,based on suggestive symptoms),Se,Spec and LR are equally(if not more)useful as/than PV(the prevalence of G among patients with urethralDischarge probably is quite high!)流行病学4诊断试验35Bayes theoremPV =P(D+)P(T+/D+)P(D+)P(T+/D+)+P
21、(D-)P(T+/D-)=Pr SsPr Ss+(1 Pr)(1 Sp)Decision trees*0.72 cured =0.2412*0.1 die=0.0094*0.9 survive=0.0844*0.28 not cured*0.67 complete treatment*0.05 heal*0.1 die*0.85 survive=0.0082=0.0165=0.1402*0.33 incomplete treatment0.5 detected*0.05 heal*0.2 die*0.75 survive=0.0250=0.1000=0.37500.5 not detected
22、N Cases流行病学4诊断试验36Disease+-+18 40 58 Test -2 940 942 20 980 1000 Se:0.9 Spe:0.959 Prev:0.02 =PPV:0.310*Test+0.9(18)0.018*Dis+0.02(18)*Test 0.1(2)0.002*Test 0.959(940)0.940*Dis 0.98(980)*Test+0.41(40)0.040Pop 1.0(1000)Total Test+:(0.018+0.040)=0.058Total Test+1 Dis+:0.018PPV=0.018/0.058=0.310流行病学4诊断试
23、验371 1、选择合适的方法和指标、选择合适的方法和指标2 2、选择患病率较高人群进行建查、选择患病率较高人群进行建查3 3、联合实验、联合实验 可提高敏感度或特异度可提高敏感度或特异度流行病学4诊断试验38 i)i)平行试验（并联试验）平行试验（并联试验）同时做几种试验来诊断疾病，其中有一个阳同时做几种试验来诊断疾病，其中有一个阳性结果就诊断为阳性，可提高敏感度性结果就诊断为阳性，可提高敏感度例：例：静脉照影（金标准）静脉照影（金标准）+-抗体和描记图抗体和描记图 +81 10 91纤维蛋白原扫描纤维蛋白原扫描 -5 104 109 86 114 200 敏感度敏感度=94%特异度特异度=9
24、1%流行病学4诊断试验39ii)ii)系列试验（串联试验）系列试验（串联试验）同时用几种方法来诊断疾病，只要有一同时用几种方法来诊断疾病，只要有一项为阴性结果就诊断为阴性，只有所有试项为阴性结果就诊断为阴性，只有所有试验均阳性才作出阳性诊断，可提高特异度。验均阳性才作出阳性诊断，可提高特异度。如：如：血清酶诊断心肌梗塞血清酶诊断心肌梗塞 敏感度敏感度%特异度特异度%CPK试验试验 96 57SGOT试验试验 91 74 LDH试验试验 87 91CPK+SGOT+LDH 78 95流行病学4诊断试验40联合试验判断方法联合试验判断方法 试验试验1 试验试验2 判断结果判断结果平行试验平行试验
25、+-+-+-系列试验系列试验 +-+-不必做不必做 -流行病学4诊断试验41四、筛检效果的评价四、筛检效果的评价（一）生物学效果评价（一）生物学效果评价1.1.新发现的病例数新发现的病例数 如果早期发现一例病人所获得的效益一定，如果早期发现一例病人所获得的效益一定，则新发现的病例数量将与试验的效益成正则新发现的病例数量将与试验的效益成正相关（故一般尽量将试验用于患病率高的相关（故一般尽量将试验用于患病率高的人群）人群）2.2.早期发现病例对预后的改善程度早期发现病例对预后的改善程度 一项试验如果能显著改善疾病预后，降低一项试验如果能显著改善疾病预后，降低发病率、死亡率、发病率、死亡率、合并症等
26、，其社会、经济效合并症等，其社会、经济效益同步增长益同步增长 流行病学4诊断试验42（二）社会经济学评价（二）社会经济学评价 1.1.经济效益评价经济效益评价（1 1）成本效果分析（）成本效果分析（cost-effectiveness cost-effectiveness analysisanalysis）指实施筛检计划投入的费用及）指实施筛检计划投入的费用及其获得的生物学效果的分析。成本包括各其获得的生物学效果的分析。成本包括各种筛检试验的花费，所需人力及设备折算。种筛检试验的花费，所需人力及设备折算。通常可估计平均每个病例的筛查成本及其通常可估计平均每个病例的筛查成本及其在健康改善方面取得
27、的效果（如临床指标在健康改善方面取得的效果（如临床指标的改善和生存期的延长等），并以此计算的改善和生存期的延长等），并以此计算成本效果的比率，如每延长一年生存期所成本效果的比率，如每延长一年生存期所消耗的成本。消耗的成本。流行病学4诊断试验43（2 2）成本效益分析）成本效益分析成本效益分析（成本效益分析（cost-benefit analysiscost-benefit analysis）指筛检计划所投入的费用及所获经济效指筛检计划所投入的费用及所获经济效益的比值。经济效益可以用货币单位进益的比值。经济效益可以用货币单位进行衡量，可用直接和间接投入的成本和行衡量，可用直接和间接投入的成本和直
28、接和间接获得的效益进行比较。效益直接和间接获得的效益进行比较。效益除以成本，可计算出单位成本上所获得除以成本，可计算出单位成本上所获得的收益大小，供卫生当局考虑是否进行的收益大小，供卫生当局考虑是否进行该筛检。该筛检。流行病学4诊断试验443 3）成本效用分析）成本效用分析成本效用分析（成本效用分析（cost-utility analysiscost-utility analysis）指筛检所投入的成本与取得的效用值（如指筛检所投入的成本与取得的效用值（如生命质量、失能调整生命年等）的改善生命质量、失能调整生命年等）的改善情况之间的分析评价方法。情况之间的分析评价方法。流行病学4诊断试验452
29、.2.社会效益评价社会效益评价 筛检的社会效益是指筛检给社会、人筛检的社会效益是指筛检给社会、人群的精神和健康所带来的益处。对于某群的精神和健康所带来的益处。对于某些疾病，除经济效益外必须考虑社会效些疾病，除经济效益外必须考虑社会效益，考虑其对社会环境和人群健康造成益，考虑其对社会环境和人群健康造成的严重危害，如艾滋病、麻风病等病人，的严重危害，如艾滋病、麻风病等病人，虽然可能发现的病例数很少或极少，且虽然可能发现的病例数很少或极少，且筛检花费甚大，但为了达到控制和消除筛检花费甚大，但为了达到控制和消除该病的目的，避免对社会及人群健康带该病的目的，避免对社会及人群健康带来严重危害，在一定地区进
30、行这样的筛来严重危害，在一定地区进行这样的筛检也非常有意义。检也非常有意义。流行病学4诊断试验46（一）领先时间偏倚（一）领先时间偏倚 领先时间偏倚（领先时间偏倚（lead time biaslead time bias）是）是在慢性病筛检时必须考虑的问题，属于在慢性病筛检时必须考虑的问题，属于选择偏倚。由于筛检提前发现了那些尚选择偏倚。由于筛检提前发现了那些尚未发展到明显疾病的病人，这些病人比未发展到明显疾病的病人，这些病人比发展到有明显临床表现而自发就医的病发展到有明显临床表现而自发就医的病人可能显得存活期长，而实际上所延长人可能显得存活期长，而实际上所延长的存活期是诊断时间提前的缘故。的
31、存活期是诊断时间提前的缘故。流行病学4诊断试验47 金标准选择不当使得用金标准选择不当使得用“金标准金标准”所诊断的部分病人和非病人并非真正所诊断的部分病人和非病人并非真正的某病病人或非病人，影响了研究对的某病病人或非病人，影响了研究对象的代表性。其它一些能影响研究对象的代表性。其它一些能影响研究对象代表性的因素也会导致选择偏倚的象代表性的因素也会导致选择偏倚的产生。产生。流行病学4诊断试验48（三）志愿者偏倚（三）志愿者偏倚（volunteer biasvolunteer bias）筛检时容易产生的偏倚，这种偏筛检时容易产生的偏倚，这种偏倚的产生是因为筛检参加者与不参加倚的产生是因为筛检参加
32、者与不参加者可能在某些特征上不同造成的。者可能在某些特征上不同造成的。流行病学4诊断试验49 错误分类偏倚（错误分类偏倚（misclassification misclassification biasbias）在筛检中也常会发生，在筛检的）在筛检中也常会发生，在筛检的实施阶段，采用筛检试验对研究对象进实施阶段，采用筛检试验对研究对象进行观察和测量时，所用的仪器、设备、行观察和测量时，所用的仪器、设备、试剂是否精良、试剂是否统一等等均可试剂是否精良、试剂是否统一等等均可影响测量结果，试验观察者技术熟练程影响测量结果，试验观察者技术熟练程度，操作规范化程度等也同样影响测量度，操作规范化程度等也同
33、样影响测量的结果，的结果，流行病学4诊断试验50 在筛检开始前，研究者应对引起在筛检开始前，研究者应对引起筛检偏倚的可能因素给予充分的估计，筛检偏倚的可能因素给予充分的估计，并通过严密的设计，充分的可行性调并通过严密的设计，充分的可行性调研，严格的调查员培训，盲法的应用，研，严格的调查员培训，盲法的应用，统一校准的仪器设备，标准化的测量统一校准的仪器设备，标准化的测量检查步骤等方面的工作，使这些可能检查步骤等方面的工作，使这些可能的偏倚被控制在最低限度。另外，在的偏倚被控制在最低限度。另外，在正式筛检实施前，要进行严格的预调正式筛检实施前，要进行严格的预调查，以发现问题，及时纠正。查，以发现问
34、题，及时纠正。流行病学4诊断试验51 筛检的效益如何？筛检的效益如何？在多大的范围内进行？在多大的范围内进行？在什么年龄段内进行？在什么年龄段内进行？在哪些（发病率较高的）人群内进行？在城市在哪些（发病率较高的）人群内进行？在城市还是农村进行？还是农村进行？使用哪些筛检试验？是否使用联合试验？使用哪些筛检试验？是否使用联合试验？通过直接观察相应的筛检试验的效果，通过直接观察相应的筛检试验的效果，如死亡率和筛检后发病率的改变，来回答这如死亡率和筛检后发病率的改变，来回答这些问题是不现实的。需寻找一些非直接的方些问题是不现实的。需寻找一些非直接的方法，来帮助作出决定。法，来帮助作出决定。流行病学4
35、诊断试验52 曲线的斜率和发病率、领先时间的长短、曲线的斜率和发病率、领先时间的长短、疾病是否可以治愈，以及它们和年龄的关疾病是否可以治愈，以及它们和年龄的关系有关。在频度变大时，曲线变得平坦，系有关。在频度变大时，曲线变得平坦，因为在后面几次筛检能检出的病例数相对因为在后面几次筛检能检出的病例数相对较少。在可接受的筛检频度范围内，增加较少。在可接受的筛检频度范围内，增加频度会明显降低死亡率。另一方面，在特频度会明显降低死亡率。另一方面，在特定范围内改变筛检频度引起收益的改变的定范围内改变筛检频度引起收益的改变的幅度可能很小，例如，每年一次的筛检可幅度可能很小，例如，每年一次的筛检可能比每能比每1818个月或每个月或每3 3年筛检一次只有轻微的年筛检一次只有轻微的改善。改善。流行病学4诊断试验53流行病学4诊断试验54
