1、NSCLC脑转移治疗脑转移治疗的思与辨的思与辨目录目录脑转移治疗舞台：放疗和脑转移治疗舞台：放疗和TKI药物药物 放疗放疗 地位经典地位经典 不可或缺不可或缺 TKI药物药物 闪亮登场闪亮登场 表现不俗表现不俗脑转移全程管理的艺术：全脑放疗和脑转移全程管理的艺术：全脑放疗和TKI的组合搭配的组合搭配 NSCLC患者脑转移发生率高患者脑转移发生率高EGFR突变的肺腺癌患者更易发生脑转移突变的肺腺癌患者更易发生脑转移l首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移 1l所有NSCLC患者中 40-55%的患者在整个病程的某个 阶段会出现脑转移2-3lEGFR突变的肺腺癌患者更容突变的肺腺癌患者更容易发生
2、脑转移易发生脑转移(OR=3.83,95%CI:1.728.55,p=0.001)4.1.Sorensen JB,et al.J Clin Oncol.1988;6:1474-1480.2.Chen AM,et al.Cancer.2007;109:1668-1675.3.Ceresoli GL,et al.Cancer.2002;95:605-612.4.J Thorac Oncol.2014 Feb;9(2):195-9.FigureFigure：手术切除的肺腺癌患者脑转移复发风险：手术切除的肺腺癌患者脑转移复发风险 EGFR突变患者脑转移复突变患者脑转移复发风险增加发风险增加349%HR
3、=4.49,95%CI:1.2016.80p=0.026严重影响患者的生活质量预后非常差，缺乏非常有效的治疗方法目前尚没有批准用于NSCLC脑转移的靶向治疗药物，EGFR-TKI被证实对于EGFR突变的NSCLC脑转移有一定的疗效1.NCCN NSCLC guideline 2013.v1.2.Zeng YD,et al.Asian Pacifici J Cancer Prev 2012;13:909-914.3.Soffietti R,et al.Curr OpinOncol 2012;24:67986.NSCLC脑转移患者的生存状况放疗放疗脑转移治疗的经典地位，不可或缺脑转移治疗的经典地位
4、，不可或缺 NCCN指南推荐：指南推荐：WBRT和和SRS是脑转移的主要治疗手段是脑转移的主要治疗手段2013 NCCN Guideline CNS cancerWBRT：全脑放疗：全脑放疗SRS：立体定向治疗：立体定向治疗单独全脑放疗治疗多发性脑转移疗效有限单独全脑放疗治疗多发性脑转移疗效有限1.Borgelt B,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys.1980;6:1-9.2.Bernardo G,et al.Cancer Invest 2002;20:293-302.3.Cortes J,et al.Oncology 2003;64:28-35.TKI药物
5、药物脑转移舞台闪亮登场脑转移舞台闪亮登场,放疗之外又一利器放疗之外又一利器毛细血管内皮细胞无窗孔、内皮细胞间为紧密连接，从而限制了许多药物进入神经组织通常能溶于脂类、在正常PH值时不解离、分子量小的药物易通过血脑屏障小分子TKI脂溶性好，能一定比例透过血脑屏障，对于NSCLC脑转移灶有治疗作用小分子TKI能够透过血脑屏障10吉非替尼有富集于肿瘤组织的药代动力学特性易瑞沙浓度高的区域主要集中在肿瘤组织和皮肤组织，而CSF和血中易瑞沙浓度很低。研究方法：小鼠移植瘤模型，观察使用易瑞沙4小时、12小时后组织分布状态：David McKillop et al,Mol Cancer Ther (2005
6、）.棕色脂肪脊髓皮肤移植肿瘤骨髓吉非替尼浓度增加4小时后的放射自显影切面图12小时移植肿瘤血液单剂量多剂量特罗凯特罗凯在颅内转移灶有明显浓聚在颅内转移灶有明显浓聚J Thorac Oncol.2011;6:12871289造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个有增强信号的转移病灶把C11-特罗凯作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的C11-特罗凯浓聚正常脑组织则没有C11-特罗凯浓聚12吉非替尼吉非替尼 250mg/dayl生物利用度生物利用度 60%-吸收不受食物的影响l分布容积:1600-1400LlAUC 5.1-5.8 ug.h/
7、mLl最大耐受剂量（最大耐受剂量（MTD）700mg/day-1000mg/day厄罗替尼 150mg/dayl同样的生物利用度同样的生物利用度 59%高脂饮食可提高生物利用度至 100%l分布容积：136-232 L，远小于吉非替尼且在组织中的分布更少 l较高的 AUC of 15.2 ug.h/mLl最大耐受剂量（最大耐受剂量（MTD）150mg/dayEGFR-TKI结构和作用机制相似，但药代动力学特性不同NNNOOClFNONNNOOOO吉非替尼与厄洛替尼结构上的差异使得两者在血浆、肿瘤和正常组织中分布浓度不同，其代谢作用、活体外活性也不同，使得药物所产生的临床效果和毒性不同。吉非替尼
8、在肿瘤组织中的药物浓度更高，且毒性更小。特罗凯特罗凯 血脑屏障血脑屏障透过率和脑脊液浓度透过率和脑脊液浓度均均高于吉非替高于吉非替尼尼Togashi Y et al.Cancer Chemother Pharmacol.2012,70(3):399-405同一研究结果的直接比较14吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度和脑转移灶缓解率对比Togashi et al.Cancer Chemother Pharmacol (2012)70:399405.在该实验中，尽管厄洛替尼组的CSF浓度高于吉非替尼，但两组在脑转移患者中的疗效没有显著差异 (G1/3 vs.E4/7,Fisher检验,P=1.00)C
9、SF通透率%P=0.042吉非替尼在有脑转移的NSCLC中CSF通透率更高 检测吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度 通常认为吉非替尼不能大量的通过血脑屏障.在中国的临床实验中,接受每天250mg给药的伴脑转移的患者中吉非替尼在CSF中的通透率约为2%有临床前研究显示，当脑部肿瘤直径0.25mm时，脑血管的通透性会增加 该研究显示，伴有脑转移的患者吉非替尼在CSF中的浓度表现出高于不伴有脑转移的患者的特征。其中一种假说就是脑转移会破坏血脑屏障。Jin Zhao,et al Clin Lung Cancer.2013 Mar;14(2):188-93.Villano JL,et al
10、.Ann Oncol,2003,14:656-8.首例Gefibinib治疗NSCLC脑转移EGFR-TKI在伴有脑转移的NSCLC疗效研究Hotta K,et al.Lung Cancer 2004;46:255-61.Porta R,et al.Eur Respir J 2011;37:624-31.Chiu CH,et al.Lung Cancer,2005,47:129-38.Yi HG et al.Lung Cancer 2009;65(1):80-84.S.J.Park et al.Lung Cancer,77(2012)556-560.Kim JE,et al.Lung Canc
11、er 2009;65:3514.T.luchi,et al.Lung Cancer,82(2013)282-287NCCN指南明确指南明确EGFR突变患者应用突变患者应用TKI治疗治疗脑转移全程管理的艺术脑转移全程管理的艺术放疗和放疗和TKI的组合搭配的组合搭配TKI组合搭配一组合搭配一时间脑转移（无症状）无症状的无症状的EGFR突变脑转移患者突变脑转移患者先先TKI治疗进展后再进行放疗治疗进展后再进行放疗PD放疗TKI治疗无症状的治疗无症状的EGFR突变脑转移患者突变脑转移患者ORR 83%,DCR 93.0%，中，中位位PFS 6.6个月个月,中位中位OS 15.9月月S.J.Park e
12、t al./Lung Cancer 77(2012)556 560ORR：客观缓解率；DCR：疾病控制率6.6月月 15.9月月研究目的：研究目的：一项前瞻性开放性II期临床研究，探讨EGRF突变NSCLC患者TKI治疗脑转移的疗效研究患者及治疗：研究患者及治疗：纳入28例无症状或症状控制的EGFR突变的脑转移患者，接受单药TKI治疗，治疗疾病进展或出现不能耐受的毒性主要终点：主要终点：RR；次要终点：次要终点：PFS，OS，无局部治疗生存期，安全性数据有症状有症状EGFR突变脑转移患者突变脑转移患者靶放联合靶放联合组合搭配二组合搭配二时间时间TKI时间脑转移放疗脑转移肺腺癌患者脑转移肺腺癌患
13、者EGFR-TKI与全脑放疗靶放联合的理论依据与全脑放疗靶放联合的理论依据Int.J.Cancer:133,22772283(2013)VC 2013 UICC脑转移脑转移厄洛替尼与厄洛替尼与WBRT联合联合脑部对脑部对TKI耐受性好耐受性好WBRT破坏破坏血脑屏障血脑屏障在在CSF中的浓中的浓度度多部位转移多部位转移需要需要WBRT放射增敏效果放射增敏效果APJCP.2013.14.10.5699TKI同步全脑放疗及单纯全脑放疗的mPFS分别为6.0个月和3.4个月（P0.05）TKI同步全脑放疗及单纯全脑放疗的mOS分别为10.6个月和7.7个月（P0.05）一项回顾性研究提示一项回顾性研
14、究提示TKI同步同步WBRT较单纯较单纯WBRT延长脑转移患者的中位延长脑转移患者的中位PFS 6.0月、月、OS10.6月月研究目的：研究目的：探讨化疗失败的NSCLC患者，全脑放疗联合靶向治疗脑转移的疗效研究患者及治疗：研究患者及治疗：纳入157例一线或二线化疗治疗失败进展为脑转移的NSCLC患者，TKI治疗联合全脑放疗,或单纯全脑放疗，治疗至疾病进展，死亡或不耐受短期疗效：短期疗效：RR；长期疗效长期疗效：PFS，OS，1,2年的生存率TKI组合搭配三组合搭配三时间时间突变患者服用突变患者服用TKI过程中出现有症状脑转移过程中出现有症状脑转移继续继续TKI应用并加用放疗应用并加用放疗PD
15、脑转移TKI放疗在在EGFR-TKI治疗中只出现脑转移进展的治疗中只出现脑转移进展的不认为是不认为是EGFR-TKI全身获得性耐药全身获得性耐药有有13%的的EGFR-TKI临床获益的患者临床获益的患者TKI应用中出现单独的脑转移进展应用中出现单独的脑转移进展11.Cancer March 1,20102.J Clin Oncol 2010;28:35760.2014NCCN指南指南：突变患者进展：突变患者进展至有症状脑转移至有症状脑转移后后继续继续使用使用TKI治疗，并联合放疗治疗，并联合放疗一线治疗进展的一线治疗进展的EGFREGFR突变伴有转移患者突变伴有转移患者(特别是脑转移患者特别是
16、脑转移患者)可继续使用特罗凯可继续使用特罗凯或或特罗凯特罗凯联合放疗联合放疗突变患者进展至脑转移后突变患者进展至脑转移后继续使用继续使用TKI并联合全脑放疗，疗效确切并联合全脑放疗，疗效确切T.Shukuya et al.Lung Cancer 74(2011)457 461结论：结论：脑部病灶有效率为脑部病灶有效率为41%，DCR为为76%，颅外病灶的，颅外病灶的PFS:171天天,OS:403天天研究目的：研究目的：回顾性研究，探讨回顾性研究，探讨TKI治疗出现了唯一的脑转移进展后继续使用治疗出现了唯一的脑转移进展后继续使用TKI的疗效的疗效研究对象及治疗：研究对象及治疗：纳入纳入17例例
17、EGFR突变，服用突变，服用TKI有效（有效（PR或或SD）达）达6个月以上者，出现个月以上者，出现了唯一的脑转移进展，继续接受了唯一的脑转移进展，继续接受TKI+WBRT,观察其短期疗效观察其短期疗效,长期疗效。长期疗效。组合搭配四组合搭配四时间时间脑转移患者全脑放疗出现进展脑转移患者全脑放疗出现进展后续后续TKI挽救治疗挽救治疗TKI脑转移PD放疗NSCLC脑转移患者放疗治疗进展后特罗凯脑转移患者放疗治疗进展后特罗凯治疗治疗Bai H,et al.Am J Clin Oncol 2013;36(2):110-115.l颅内：RR 10%，DCR 62.5%l颅外：DCR 42.5%lPFS
18、：3mlMST：9.2m结论：结论：研究目的：研究目的：探讨探讨NSCLC患者脑转移进展后特罗凯患者脑转移进展后特罗凯治疗的疗效治疗的疗效研究对象及治疗：研究对象及治疗：纳入纳入40例例NSCLC脑转移患者，既往行脑转移灶放疗，进展后特罗凯脑转移患者，既往行脑转移灶放疗，进展后特罗凯150mg/d。治疗直至。治疗直至进展，死亡或毒性不耐受进展，死亡或毒性不耐受结论：结论：脑颅内病灶控制的脑颅内病灶控制的25例患者，颅外达到控制的占例患者，颅外达到控制的占56%(14/25)颅外病灶控制的颅外病灶控制的17例患者，仅例患者，仅18%(3/17)出现颅内进展出现颅内进展特罗凯特罗凯控制颅内病灶，生
19、存获益控制颅内病灶，生存获益l生存相关多因素分析：颅内病灶DCRBai H,et al.Am J Clin Oncol 2013;36(2):110-115.TKITKI控制颅内病灶，具有生存获益控制颅内病灶，具有生存获益*递归分级分析(Recursive Partitioning Analysis,RPA)总结一总结一lEGFR-TKI高血脑屏障透过率，高脑脊液浓度，给高血脑屏障透过率，高脑脊液浓度，给经治经治EGFR突变脑转移患者带来更长的突变脑转移患者带来更长的PFSlTKI药物和放疗组合搭配药物和放疗组合搭配,可以更好的进行脑转移可以更好的进行脑转移患者的全程管理患者的全程管理1.1.
20、无症状无症状EGFREGFR突变脑转移患者突变脑转移患者 2.2.有症状有症状EGFREGFR突变脑转移患者突变脑转移患者 3.3.突变患者进展至脑转移，突变患者进展至脑转移，继续继续TKITKI并联合放疗并联合放疗4.4.脑转移患者放化疗后进展，脑转移患者放化疗后进展，TKI TKI挽救治疗挽救治疗 TKI放疗放疗放疗总结二总结二时间时间TKI脑转移脑转移PDTKITKITKI放疗10/16/2022l7例（100%）患者脑脊液上清及细胞均检测到了EGFR基因突变l两种检测方法均有较高的敏感性，数字PCR法更敏感脑脊液EGFR突变检测方法研究10/16/2022患者患者 2013年年11月月
21、起起 至今确诊脑膜转移患者至今确诊脑膜转移患者17例例 签署知情同意书签署知情同意书诊断诊断 脑脊液肿瘤细胞阳性脑脊液肿瘤细胞阳性 肺部可见占位性病变并获取病理组织标本肺部可见占位性病变并获取病理组织标本检测检测 脑脊液脑脊液EGFR突变检测突变检测 脑脊液肿瘤细胞脑脊液肿瘤细胞pEGFR(Tyr1068)免疫组化免疫组化治疗治疗 以以EGFR-TKI为基础，为基础，鞘内注射，鞘内注射，WBRT肺癌脑膜转移患者前瞻性队列研究肺癌脑膜转移患者前瞻性队列研究10/16/2022Table 3 EGFR mutation testing in CSF samples肺癌脑膜转移患者前瞻性队列研究肺癌脑膜转移患者前瞻性队列研究
