1、曲霉病的临床研究进展曲霉病的临床研究进展 曲霉菌类型曲霉菌类型n曲霉病包括：侵袭性曲霉病、慢性曲霉病曲霉病包括：侵袭性曲霉病、慢性曲霉病和变应性曲霉病；和变应性曲霉病；n2000年年IDSA发表发表“曲霉病的临床实践指南曲霉病的临床实践指南”后，后，2008年再次作出修订年再次作出修订;曲霉病的微生物学和流行情况曲霉病的微生物学和流行情况 3.Patterson TF et al.Medicine.2000；79：250-260.说明：说明：土曲霉菌对二性霉素B是耐药的；黄曲霉菌、构巢曲霉菌、灰绿曲霉菌等也可能对二性霉素B耐药。分类和概念分类和概念n侵袭性曲霉病可以通过血源性引起：侵袭性曲霉病
2、可以通过血源性引起：下呼吸道、中枢神经系统、窦腔、皮肤、心下呼吸道、中枢神经系统、窦腔、皮肤、心血管、消化系统、泌尿系统的发病，也可以由临血管、消化系统、泌尿系统的发病，也可以由临近的组织或器官曲菌感染引起。近的组织或器官曲菌感染引起。n慢性曲霉病或寄生曲霉病包括肺曲菌球和耳曲霉慢性曲霉病或寄生曲霉病包括肺曲菌球和耳曲霉病。病。n变应性曲霉病包括：变应性曲菌性窦炎和变应性变应性曲霉病包括：变应性曲菌性窦炎和变应性支气管肺曲霉病。支气管肺曲霉病。侵袭性曲霉病的诊断侵袭性曲霉病的诊断n分为三个层次：确诊、临床诊断、疑诊；分为三个层次：确诊、临床诊断、疑诊；诊断级别危险因素临床特征诊断级别危险因素临
3、床特征a微生物病理学微生物病理学确诊确诊+b+临床诊断临床诊断+c -疑诊疑诊+-a:包括影像学，b:肺组织、胸腔积液、血液真菌培养阳性，c:除确诊标准外，也包括特异性真菌抗原检测阳性和合格的深部痰标本连续=2次分离到同种真菌。诊断的标准诊断的标准n易患因素易患因素n临床表现临床表现n病理学和微生物学病理学和微生物学nGM试验的意义试验的意义nHalo征和空气新月征的意义征和空气新月征的意义 治疗侵袭性曲霉病的药物介绍治疗侵袭性曲霉病的药物介绍n二性霉素二性霉素Bn二性霉素二性霉素B脂质复合体（脂质复合体（ABLC）n脂质体二性霉素脂质体二性霉素B（L-AMB）n二性霉素二性霉素B胆固醇复合体
4、（胆固醇复合体（ABCD）n伊曲康唑伊曲康唑n伏立康唑伏立康唑n泊沙康唑泊沙康唑n卡泊芬净卡泊芬净 美国美国n 在美国，只有伏立康唑和二性霉素在美国，只有伏立康唑和二性霉素B可以可以作为首选治疗侵袭性曲霉病作为首选治疗侵袭性曲霉病n伊曲康唑、卡泊芬净和脂化二性霉素伊曲康唑、卡泊芬净和脂化二性霉素B作为作为备选药物备选药物-而泊沙康唑用于血液肿瘤出现中性白细胞减少和异基因器而泊沙康唑用于血液肿瘤出现中性白细胞减少和异基因器官移植出现官移植出现GVHD时预防曲霉病的发生时预防曲霉病的发生n米卡芬净和安尼芬净在美国未允许治疗侵米卡芬净和安尼芬净在美国未允许治疗侵袭性曲霉病。袭性曲霉病。治疗药物选择治
5、疗药物选择治疗曲霉病的药物治疗曲霉病的药物5 伊曲康唑治疗肺侵袭性曲霉病的剂量取决于剂型，片剂伊曲康唑治疗肺侵袭性曲霉病的剂量取决于剂型，片剂600mg/d,3d，然后，然后，400mg/d.口服液未批准使用于肺侵袭性曲霉病，静脉使用口服液未批准使用于肺侵袭性曲霉病，静脉使用200mg,iv,q12h,2d,以后，以后，200mg,iv,qd.5 伊曲康唑治疗肺侵袭性曲霉病的剂量取决于剂型，片剂伊曲康唑治疗肺侵袭性曲霉病的剂量取决于剂型，片剂600mg/d,3d，然后，然后，400mg/d.口服液未批准使用于肺侵袭性曲霉病，静脉使用口服液未批准使用于肺侵袭性曲霉病，静脉使用200mg,iv,q
6、12h,2d,以后，以后，200mg,iv,qd.注意：注意：n1 曲霉病的疗程没有确定，多数专家认为应该治疗到临床和放射影像曲霉病的疗程没有确定，多数专家认为应该治疗到临床和放射影像消失或稳定。其他应该考虑的因素有部位（如骨髓炎）、免疫抑制状消失或稳定。其他应该考虑的因素有部位（如骨髓炎）、免疫抑制状态、疾病的范围；免疫抑制的恢复对于曲霉病的预后至关重要。态、疾病的范围；免疫抑制的恢复对于曲霉病的预后至关重要。n2 备选治疗用于患者不能耐受首选药物时。备选治疗用于患者不能耐受首选药物时。n3 米卡芬净可以用于侵袭性曲霉病备选，效果待定，计量待定。米卡芬净可以用于侵袭性曲霉病备选，效果待定，计
7、量待定。n4 泊沙康唑在欧盟可以用于侵袭性曲霉病备选，但是未批准用于侵袭泊沙康唑在欧盟可以用于侵袭性曲霉病备选，但是未批准用于侵袭性曲霉病首选。性曲霉病首选。n5 伊曲康唑治疗肺侵袭性曲霉病的剂量取决于剂型，片剂伊曲康唑治疗肺侵袭性曲霉病的剂量取决于剂型，片剂600mg/d,3d，然后，然后，400mg/d.口服液未批准使用于肺侵袭性曲霉病，静脉使用口服液未批准使用于肺侵袭性曲霉病，静脉使用200mg,iv,q12h,2d,以后，以后，200mg,iv,qd.n6 在以前报告中，多使用在以前报告中，多使用D-AMB,现在的资料表明：伏力康唑在治疗现在的资料表明：伏力康唑在治疗肺侵袭性曲霉病和肺
8、外侵袭性曲霉病是优于肺侵袭性曲霉病和肺外侵袭性曲霉病是优于D-AMB的，的，主张在这些主张在这些情况下，首选伏力康唑。情况下，首选伏力康唑。n7 最近的分类：慢性空腔和单一的曲菌球，后者不需要用药，但是在最近的分类：慢性空腔和单一的曲菌球，后者不需要用药，但是在一些情况下，应手术切除。前者需要长期抗真菌治疗。一些情况下，应手术切除。前者需要长期抗真菌治疗。1 二性霉素脂质体：特点是毒性小，在肾脏二性霉素脂质体：特点是毒性小，在肾脏释放少，可以使用较大剂量。释放少，可以使用较大剂量。ABLC5mg/kg/d,ABCD3-4mg/kg/D,L-AMB3-5mg/kg/d,用于侵袭性曲霉病的备选用于
9、侵袭性曲霉病的备选治疗。目前的资料不认为加大剂量有益。治疗。目前的资料不认为加大剂量有益。2 三唑类：有抗曲菌特性的三唑类以化学结构不同三唑类：有抗曲菌特性的三唑类以化学结构不同分为分为2类：类：n一类以伏立康唑和雷夫康唑为代表，一类以伏立康唑和雷夫康唑为代表，n一类以伊曲康唑和泊沙康唑为代表，其药理学特一类以伊曲康唑和泊沙康唑为代表，其药理学特点和抗菌特点有差异。点和抗菌特点有差异。n建议对使用这类药物的患者进行药物浓度监测。建议对使用这类药物的患者进行药物浓度监测。3 棘白菌素类：棘白菌素类：包括卡泊芬静、阿尼芬净、米卡芬净；卡泊包括卡泊芬静、阿尼芬净、米卡芬净；卡泊芬静耐受性好，应注意与
10、其他药物合用时芬静耐受性好，应注意与其他药物合用时的相互影响。的相互影响。四四 对侵袭性肺曲霉病的处理要点：对侵袭性肺曲霉病的处理要点：n1 一旦发现侵袭性曲霉病的有力证据，应及时使用抗曲菌药物。一旦发现侵袭性曲霉病的有力证据，应及时使用抗曲菌药物。n2 对于侵袭性肺曲霉病，多数患者的首选治疗是伏力康唑，在严重的患者，对于侵袭性肺曲霉病，多数患者的首选治疗是伏力康唑，在严重的患者，应静脉用药。应静脉用药。n3 在有些患者，在有些患者，L-AMB可以作为替代性治疗。备选治疗可选二性霉素脂质体可以作为替代性治疗。备选治疗可选二性霉素脂质体类、伊曲康唑、卡泊芬净、泊沙康唑、米卡芬净。类、伊曲康唑、卡
11、泊芬净、泊沙康唑、米卡芬净。n4 治疗选择包括改变药物的种类，注意先前已经使用的药物，病人的病情以治疗选择包括改变药物的种类，注意先前已经使用的药物，病人的病情以及药物的药理学特点。及药物的药理学特点。n5 联合用药不作为常规。在备选治疗中，可以联合不同种类的，先前未使用联合用药不作为常规。在备选治疗中，可以联合不同种类的，先前未使用的药物。已经使用三唑类预防治疗，仍出现侵袭性肺曲霉病爆发，可以选择的药物。已经使用三唑类预防治疗，仍出现侵袭性肺曲霉病爆发，可以选择不同种类的药物。不同种类的药物。n6 成功治疗侵袭性肺曲霉病的关键在于免疫功能恢复（减少糖皮质激素用量）成功治疗侵袭性肺曲霉病的关键
12、在于免疫功能恢复（减少糖皮质激素用量）和粒细胞减少纠正。和粒细胞减少纠正。n7 外科局部曲菌感染组织切除用于：曲菌感染组织临近大血管或心包；曲菌外科局部曲菌感染组织切除用于：曲菌感染组织临近大血管或心包；曲菌感染组织是单一的病灶，并伴有出血；曲菌感染组织破入胸膜腔或肋骨。感染组织是单一的病灶，并伴有出血；曲菌感染组织破入胸膜腔或肋骨。n8 监测包括监测包括CT的连续监测（治疗的连续监测（治疗7-10天时或粒细胞减少恢复时，肺浸润可能天时或粒细胞减少恢复时，肺浸润可能增加），血液增加），血液GM的监测（的监测（GM进行性增加提示预后差，进行性增加提示预后差，GM恢复不意味可以恢复不意味可以停药）
13、以及临床监测。停药）以及临床监测。02年年新英格兰医学新英格兰医学发表了发表了Herbrecht的报告：的报告：使用伏立康唑和使用伏立康唑和D-AMB治疗侵袭性肺曲霉病。在治疗侵袭性肺曲霉病。在12周时伏力康唑组生存率达到周时伏力康唑组生存率达到71，D-AMB组为组为58，治，治疗总成功率伏立康唑组达到疗总成功率伏立康唑组达到53，D-AMB组为组为32。有作者发现：卡泊芬净治疗侵袭性肺曲霉病的成功率有作者发现：卡泊芬净治疗侵袭性肺曲霉病的成功率是是50，治疗播散型曲霉病的成功率是，治疗播散型曲霉病的成功率是23，不良反应小，不良反应小于于5。伊曲康唑也是有效的，但是应对其血浓度监测；如果伊
14、曲康唑也是有效的，但是应对其血浓度监测；如果侵袭性肺曲霉病的患者对伏立康唑不耐受，不主张备选伊侵袭性肺曲霉病的患者对伏立康唑不耐受，不主张备选伊曲康唑。曲康唑。使用集落刺激因子对未接受集落刺激因子的粒细胞减使用集落刺激因子对未接受集落刺激因子的粒细胞减少患者治疗侵袭性肺曲霉病是有益的；少患者治疗侵袭性肺曲霉病是有益的；有报告认为：有报告认为：INF-可以作为免疫功能正常的非粒细可以作为免疫功能正常的非粒细胞减少患者和慢性肉芽肿患者发生侵袭性肺曲霉病时的辅胞减少患者和慢性肉芽肿患者发生侵袭性肺曲霉病时的辅助抗菌治疗。粒细胞输入已经使用，但有争议；助抗菌治疗。粒细胞输入已经使用，但有争议；用于可预
15、期粒细胞减少是短时的侵袭性肺曲霉病的治用于可预期粒细胞减少是短时的侵袭性肺曲霉病的治疗，也用于慢性肉芽肿患者的侵袭性肺曲霉病和其他感染疗，也用于慢性肉芽肿患者的侵袭性肺曲霉病和其他感染的治疗。的治疗。对于侵袭性肺曲霉病得到成功治疗的免疫受抑制的患对于侵袭性肺曲霉病得到成功治疗的免疫受抑制的患者，可能要使用更长时间的药物，直至免疫恢复。者，可能要使用更长时间的药物，直至免疫恢复。手术治疗侵袭性曲霉病的相对指征手术治疗侵袭性曲霉病的相对指征 临床情况临床情况 外科方法外科方法 说明说明 肺损害临近大血管和心包肺损害临近大血管和心包 切除肺病灶切除肺病灶 可以避免肺病变进入大血管和心包可以避免肺病变
16、进入大血管和心包心包感染心包感染 心包切除心包切除 减少曲菌负荷，预防心包填塞减少曲菌负荷，预防心包填塞肺损害临近并侵入胸壁肺损害临近并侵入胸壁 切除肺病灶切除肺病灶 减轻疼痛，预防胸膜皮肤瘘减轻疼痛，预防胸膜皮肤瘘 曲菌性脓胸曲菌性脓胸 放置胸管放置胸管 减少曲菌负荷减少曲菌负荷 单腔反复出血单腔反复出血 切除空腔切除空腔 可以预防致命的大咯血，其他可以预防致命的大咯血，其他 方法有经皮支气管动脉栓塞，方法有经皮支气管动脉栓塞，但可能复发咯血但可能复发咯血皮肤和软组织感染皮肤和软组织感染 清创和广泛切除清创和广泛切除 外科确定清创和广泛切除范围外科确定清创和广泛切除范围 血管导管和假体感染血
17、管导管和假体感染 去除导管和假体去除导管和假体 对中止感染很有意义。对中止感染很有意义。心内膜炎心内膜炎 切除赘生物和受累瓣膜切除赘生物和受累瓣膜 赘生物可以在瓣膜上，也可以赘生物可以在瓣膜上，也可以 在心腔的壁上，心腔壁的赘生物在心腔的壁上，心腔壁的赘生物 很易切除，特别是有梗赘生物很易切除，特别是有梗赘生物骨髓炎骨髓炎 清创术清创术 清除坏死和感染的骨，可以减少曲菌负荷，有利于抗菌药物进清除坏死和感染的骨，可以减少曲菌负荷，有利于抗菌药物进入入 外科确定清创范围。外科确定清创范围。窦炎窦炎 切除切除 可以不干预，也可广泛切除外科确定。可以不干预，也可广泛切除外科确定。脑部感染脑部感染 切除
18、感染组织切除感染组织 清创范围从不干预到切除清创范围从不干预到切除,根据部位，后遗症问题，可行性根据部位，后遗症问题，可行性 外科确定。外科确定。注意：指征取决于多重因素：病变的严重程度，外科的判断，患者对手术的耐受力，以及对药物作用的预期。注意：指征取决于多重因素：病变的严重程度，外科的判断，患者对手术的耐受力，以及对药物作用的预期。五五 对气管支气管曲霉病的处理要点对气管支气管曲霉病的处理要点 气管支气管曲霉病多见于肺移植的患者，纤气管支气管曲霉病多见于肺移植的患者，纤维支气管镜是最重要的诊断手段，伏立康唑可以维支气管镜是最重要的诊断手段，伏立康唑可以作为首选，也可选用卡泊芬净。作为首选，
19、也可选用卡泊芬净。LFAB也可使用。吸入也可使用。吸入D-AMB或或LFAB也可应也可应用，但是方法未规范。用，但是方法未规范。非移植的免疫功能正常的患者可参照执行。非移植的免疫功能正常的患者可参照执行。气管支气管曲霉病的疾病谱有：定植，支气管气管支气管曲霉病的疾病谱有：定植，支气管炎，阻塞性气管支气管炎，溃疡性气管支气管炎，炎，阻塞性气管支气管炎，溃疡性气管支气管炎，假膜性气管支气管炎。肺移植的患者可以吸入假膜性气管支气管炎。肺移植的患者可以吸入L-FAB预防气管支气管曲霉病。预防气管支气管曲霉病。六六 慢性坏死性肺曲霉病（慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）的处理要点的处理要点 许多资料表明口服
20、伊曲康唑治疗许多资料表明口服伊曲康唑治疗CNPA是恰当的，因为需要长期治疗，宜选用口是恰当的，因为需要长期治疗，宜选用口服制剂。伏立康唑的资料少。服制剂。伏立康唑的资料少。七七 中枢神经系统曲霉病的处理要点中枢神经系统曲霉病的处理要点 伏力康唑首选用于中枢神经系统曲霉病，对伏力康唑首选用于中枢神经系统曲霉病，对不能耐受伏立康唑者，可以选用伊曲康唑，泊沙不能耐受伏立康唑者，可以选用伊曲康唑，泊沙康唑，康唑，LFAB。伏立康唑和卡泊芬净联合使用也有报告。其伏立康唑和卡泊芬净联合使用也有报告。其他方法包括手术，控制临近的器官感染，免疫恢他方法包括手术，控制临近的器官感染，免疫恢复，但是不主张鞘内用药
21、。复，但是不主张鞘内用药。中枢神经系统曲霉病的诊断过去是根据有其他中枢神经系统曲霉病的诊断过去是根据有其他部位的曲菌感染，又出现神经系统部位的曲菌感染，又出现神经系统 的表现和的表现和CT,MRI的影像；现在脑脊液的影像；现在脑脊液GM试验作为诊断的试验作为诊断的指标使诊断更容易。指标使诊断更容易。八八 窦炎的处理要点窦炎的处理要点 首选伏立康唑，怀疑接合菌（毛霉菌）首选伏立康唑，怀疑接合菌（毛霉菌）可使用可使用AMB或泊沙康唑。或泊沙康唑。九九 曲菌性、心肌炎、心内膜炎的处曲菌性、心肌炎、心内膜炎的处理要点理要点 首选伏立康唑，由于存在再感染的可能，首选伏立康唑，由于存在再感染的可能，这些患
22、者可能要终身用药，使用伏立康唑这些患者可能要终身用药，使用伏立康唑或泊沙康唑。外科处理见表或泊沙康唑。外科处理见表2。在静脉吸毒。在静脉吸毒者和换瓣者应注意易发生。者和换瓣者应注意易发生。十十 曲菌性骨髓炎，化脓性关节炎的曲菌性骨髓炎，化脓性关节炎的处理要点处理要点 联合药物和手术治疗；药物首选伏立康联合药物和手术治疗；药物首选伏立康唑，也可用唑，也可用D-AMB，免疫功能正常者，使，免疫功能正常者，使用至少用至少6-8周，免疫抑制者，用至免疫恢复。周，免疫抑制者，用至免疫恢复。十一十一 曲菌性眼内炎和角膜炎的处理要点曲菌性眼内炎和角膜炎的处理要点 十二十二 曲菌性皮肤感染的处理要点曲菌性皮肤
23、感染的处理要点 十三曲菌性腹膜炎的处理要点十三曲菌性腹膜炎的处理要点 要拔除腹膜透析管，腹腔透析液加入要拔除腹膜透析管，腹腔透析液加入AMB,另另外全身使用外全身使用AMB首选，伊曲康唑、伏立首选，伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑备选。康唑、泊沙康唑备选。n十四十四 食管和胃肠道曲霉病处理要点食管和胃肠道曲霉病处理要点 n手术和药物。手术和药物。n十五十五 肝曲霉病处理要点肝曲霉病处理要点 n首选药物治疗，胆管阻塞手术。首选药物治疗，胆管阻塞手术。n十六十六 肾曲霉病处理要点肾曲霉病处理要点 n 许多药物很少进入尿液，需要肾造瘘滴注许多药物很少进入尿液，需要肾造瘘滴注AMB.n十七十七 经抗生素治
24、疗无效的粒细胞减少的怀疑曲菌经抗生素治疗无效的粒细胞减少的怀疑曲菌感染患者的经验性治疗和先发性治疗的要点感染患者的经验性治疗和先发性治疗的要点 对于抗生素治疗无效的持续粒细胞减少怀疑对于抗生素治疗无效的持续粒细胞减少怀疑曲菌感染患者，可以使用曲菌感染患者，可以使用AMB,LFAB,伊曲康唑，伊曲康唑，卡泊芬净，伏立康唑经验性治疗。卡泊芬净，伏立康唑经验性治疗。但是预期粒细胞减少时间小于但是预期粒细胞减少时间小于10天者，不作天者，不作经验性治疗；除非有曲菌感染的证据。经验性治疗；除非有曲菌感染的证据。先发性治疗是对经验性治疗的逻辑扩展，针先发性治疗是对经验性治疗的逻辑扩展，针对的患者是不仅有发
25、热、粒细胞减少，还有一些对的患者是不仅有发热、粒细胞减少，还有一些其他临床表现，如：其他临床表现，如：CT表现，表现，GM阳性等。阳性等。十八十八 预防曲菌感染的要点预防曲菌感染的要点 HSCT出现出现GVHD的患者、的患者、AML、MDS患者患者是曲菌感染的高危人群，应首选泊沙康唑进行预是曲菌感染的高危人群，应首选泊沙康唑进行预防性治疗。伊曲康唑可备选。防性治疗。伊曲康唑可备选。十九十九 曲菌球和慢性肺曲曲菌球和慢性肺曲 菌病的菌病的处理要点处理要点 使用伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑是有益使用伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑是有益的，对于有些患者可以手术切除或腔内注射抗真的，对于有些患者可以手术
26、切除或腔内注射抗真菌药。对于慢性空腔肺曲霉病，可能需要长期，菌药。对于慢性空腔肺曲霉病，可能需要长期，也许是终身的药物治疗。也许是终身的药物治疗。慢性空腔肺曲霉病的定义是：肺部多处空腔，慢性空腔肺曲霉病的定义是：肺部多处空腔，含有或没有曲菌球，有肺部或全身表现，有炎性含有或没有曲菌球，有肺部或全身表现，有炎性标记，未治疗，空腔可以增大或萎缩，曲菌球可标记，未治疗，空腔可以增大或萎缩，曲菌球可以存在或消失以存在或消失;这些患者通常有先天的免疫缺陷。这些患者通常有先天的免疫缺陷。曲菌球不用药物，必要时手术。曲菌球不用药物，必要时手术。二十二十 变应性支气管肺曲霉病的变应性支气管肺曲霉病的处理要点处理要点 联合使用伊曲康唑和糖皮质激素。联合使用伊曲康唑和糖皮质激素。
