1、结核病流行病学1结核，你了解吗？Tuberculosis2问题一肺结核病主要通过哪种途径传播？肺结核病主要通过哪种途径传播？日常生活接触传染 咳嗽、咳痰等飞沫传播 吃饭、就餐时碗筷等传播 其他 不知道3问题二现代预防结核病最主要的方法是？现代预防结核病最主要的方法是？接种卡介苗 隔离病人 治疗传染性肺结核病人 戴口罩等个人防护 不知道4问题三连续咳嗽、连续咳嗽、咳痰咳痰 以上以上（或痰中带血）（或痰中带血）就应该怀疑可能得了就应该怀疑可能得了肺结核肺结核？2周 1个月 2个月 不知道5问题四我国推广的结核病治疗原则是？我国推广的结核病治疗原则是？住院治疗 前期必须住院治疗 隔离治疗 在医生和家
2、属督导下服药的不住院治疗 不知道6问题五肺结核病人服药治疗通常肺结核病人服药治疗通常需多长时间需多长时间？1-2个月 2-3个月 4-5个月 6-9个月7第一节 概述l结核菌可能侵入人体全身各种器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病。结核病（tuberculosis）是一种由结核杆菌引起的以呼吸道传播为主的慢性传染病。8结核：一个古老的疾病自有人类历史记载以来，就有显示它存在的证据自有人类历史记载以来，就有显示它存在的证据 埃及木乃伊德国古人类骨骼中国马王堆汉墓古尸Salo,WL,et al.19949结核：一个被文学所关注的疾病肺结核曾被视为“文人病”或“艺术家的病”，许多作家都患过此病，如济兹
3、、雪莱、拉马丁、诺瓦利斯、郁达夫等。鲁迅药中的小栓曹雪勤红楼梦中林黛玉 巴金寒夜中的汪文宣10结核：一个认识不断深入的疾病1882年Robert Koch发现结核分枝杆菌,并且证实结核病的病原是结核杆菌。11结核：一个认识不断深入的疾病1882年Robert Koch发现结核分枝杆菌18961896年伦琴发现年伦琴发现X X线线12结核：一个认识不断深入的疾病1882年Robert Koch发现结核分枝杆菌1896年伦琴发现X线19081908年发明卡介苗年发明卡介苗BCGBCGBCGBCG即即Bacille de Calmette GurinBacille de Calmette Gurin
4、的缩写。是由法国的卡尔米蒂的缩写。是由法国的卡尔米蒂（A ACalmetteCalmette）和介林（）和介林（C CGur-inGur-in）从）从19081908年起年起1313年间将牛型结核菌，年间将牛型结核菌，以牛胆汁马铃薯为培养基，累代培养得来的弱毒性结核菌。结核的死菌以牛胆汁马铃薯为培养基，累代培养得来的弱毒性结核菌。结核的死菌免疫无效，所以用此弱毒性活菌接种，产生人工自动免疫。免疫无效，所以用此弱毒性活菌接种，产生人工自动免疫。13结核：一个认识不断深入的疾病1882年Robert Koch发现结核分枝杆菌1896年伦琴发现X线1908年发明卡介苗BCG19301930年发明年发
5、明L-JL-J培养基培养基（罗氏培养基罗氏培养基）14结核：一个认识不断深入的疾病1882年Robert Koch发现结核分枝杆菌1896年伦琴发现X线1908年发明卡介苗BCG1930年发明L-J培养基治疗方法不断改进治疗方法不断改进15School in sanatorium疗养学校16Strict bed rest 绝对卧床休息17Sunbathing日光浴18Rib and pulmonary resection 手术切除PDADavies:Clinical tuberculosis.19链霉素 1944年Waksman发现了能够治疗结核病的有效抗生素链霉素，为人类增添了战胜结核的有效
6、武器。链霉素是第一个氨基糖苷类抗生素，也是第一个应用于治疗肺结核的抗生素。20异烟肼 1952年，异烟肼发明使结核病治疗方法产生了根本性变化。1951年在纽约开始异烟肼的临床试验。1952年，罗氏公司首先在美国上市，商品名雷米封。21非住院治疗 1959年印度马德拉斯化疗中心首次证明了采用化学药物不住院治疗结核病的有效性和安全性，改变了过去治疗结核病需要住院的历史。22利福平 1966年意大利和瑞士共同研制成功高效抗结核药物利福平，为实施短程治疗方案提供了有效手段。23联合短程化疗 1971年以异烟肼和利福平为主的联合短程化学疗法取得了显著治疗效果，并被各国推广应用，从此结核病控制进入一个新的
7、历史阶段。24DOTS策略实施l对结核病人实施直接面视下的督导治疗策略是结核病控制史上的一个里程碑式的事件。l中国政府从1991年开始引进DOTS策略，首先在河北省进行试点，取得经验后向全国其它地区推广。25结核分枝杆菌复合群结核分枝杆菌复合群结核分枝杆菌结核分枝杆菌牛分枝杆菌牛分枝杆菌非洲分枝杆菌非洲分枝杆菌田鼠分枝杆菌田鼠分枝杆菌非典型分枝杆菌非典型分枝杆菌麻风分枝杆菌麻风分枝杆菌光产色分枝杆菌光产色分枝杆菌暗产色分枝杆菌暗产色分枝杆菌不产色分枝杆菌不产色分枝杆菌迅速生长分枝杆菌迅速生长分枝杆菌分枝杆菌属分枝杆菌属一、结核杆菌的特点26分枝杆菌属主要特点l是一类直或微弯曲、有分枝生长趋势的
8、杆菌。细胞壁脂质含量高，主要为分枝菌酸。l具有抗酸性，革兰染色不易着色，常用抗酸染色。l专性需氧营养要求特殊，大多数生长缓慢。不产内、外毒素和侵袭性酶等致病物质，所致疾病呈慢性。27结核分枝杆菌形态染色l细长略弯，分枝生长趋势l无芽孢，无鞭毛，部分菌株有荚膜l革兰染色阳性，不易着色l抗酸染色阳性抗酸染色阳性28结核分枝杆菌所致疾病与免疫性l经多途径感染，引起结核病，以肺结核多见 类型：原发感染和继发感染 免疫性 以细胞免疫为主 抗结核免疫属带菌免疫 抗结核免疫与型超敏反应同时出现29感染与发病l原发感染原发感染 大部分l潜隐感染（潜隐感染（latent infectionlatent infe
9、ction）5-10%(all life time)l活动性结核活动性结核 (复燃，内源性发病复燃，内源性发病)30二、结核病临床诊治肺结核病的诊断 痰涂片，痰培养，胸片，症状和体征31结核分枝杆菌涂片检查痰标本：痰标本：l即时痰l晨痰l夜间痰合格的痰标标本一般为干酪痰、褐色血痰或含少量鲜血的血痰、粘液痰。32结核分枝杆菌涂片检查l直接涂片 薄涂片；厚涂片l集菌涂片 沉淀集菌法；漂浮集菌法l荧光显微镜检查法33抗酸染色报告方式报告方式镜检结果-仔细检查300个视野未发现抗酸杆菌报告菌数300个视野内发现18条抗酸杆菌100个视野内发现39条抗酸杆菌210个视野内发现19条抗酸杆菌3每个视野内发
10、现19条抗酸杆菌4每个视野内10条以上抗酸杆菌34肺结核病诊断标准涂阳肺结核病人（SS+）l初诊肺结核病人，直接痰涂片镜检2次痰菌阳性。l一次涂片阳性加一次培养阳性。l虽一次涂片阳性，但经病案讨论或主管医师确认，胸片显示有活动性肺结核阴影。35肺结核病诊断标准涂阴肺结核病人（SS-）1.直接痰涂片镜检3次痰菌阴性。2.X线胸片显示与活动性胸片相符的病变。3.具有咳嗽、咳痰、血痰或咯血、胸痛、胸闷气短、低热等症状。4.5个单位结核菌素（PPD）试验阳性。5.肺部病理标本（手术、纤维支气管镜检、肺穿刺等）经病理诊断为肺结核性病变。主要指征36373839结核病临床治疗结核病化疗的原则u早期u联合u
11、适量u规律u全程用药40结核病临床治疗初治方案一：23333/33 强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇隔日1次，共2个月，用药30次。继续期：异烟肼、利福平隔日1次，共4个月，用药60次。全疗程共计90次。41结核病临床治疗初治方案二：2/强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇每日1次，共2个月，用药60次。继续期：异烟肼、利福平每日1次，共4个月，用药120次。全疗程共计180次。42结核病临床治疗复治方案一：233333/6333 强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇隔日1次，共2个月，用药30次。继续期：异烟肼、利福平和乙胺丁醇隔日1次，共6个月，用药90次。全
12、疗程共计120次。43结核病临床治疗复治方案二：2/6 强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇每日1次，共2个月，用药60次。继续期：异烟肼、利福平和乙胺丁醇每日1次，共6个月，用药180次。全疗程共计240次。44第二节、流行特征45结核：一度被得到控制的疾病 1945年开始，结核病进入现代化疗阶段，新型有效的抗结核药物不断发现，治愈率逐年提高，结核病的流行呈现加速下降的趋势，结核一度被乐观地认为是一种得到有效控制的疾病。1940-50-60-70-80-902000SHZERS+PASS+T 46疫情控制成效显著GLOBAL TUBERCULOSIS REPORT 2013发病
13、死亡47结核：新世纪又一场瘟疫自上世纪八十年代后期以来，受流动人口增加、HIV/AIDS流行和耐药性结核病增多等因素的影响，全球结核病流行再次加剧。Incidence rate of TB 1990-2006WHO 200848结核：新世纪又一场瘟疫l世界卫生组织于1993年史无前例地宣布“全球结核病紧急状态”l1998年又重申“遏制结核病的行动刻不容缓”。49中国TB流行现况WHO report 2012中国是全球中国是全球22个个结核病高负担国结核病高负担国家之一，病例数家之一，病例数仅次于印度，名仅次于印度，名列第列第2位。位。50TB流行过程及其影响因素三个环节三个环节二个因素二个因素
14、51-痰涂片阳性的肺结核病人是主要传染源-结核病牛作为人类结核病传染源的流行病学意义不大l一个未经治疗的痰涂片阳性肺结核病人，每年平均可能传播给10-15人。传染源52传播途径主要经空气传播-飞沫、飞沫核结核杆菌一般不能通过尘埃传播进入肺组织。53人群易感性人群对结核普遍易感人群对结核普遍易感。*男性感染的危险高于女性*免疫功能缺陷者、糖尿病患者、恶性肿瘤患者易感54影响流行过程的因素自然因素 季节、环境、居室通风社会因素 生活水平、居住条件、经济状况、医疗服务55WHY TB EPIDEMIC IS NOT YET UNDER CONTROLDOWNGRADEHEALTH SYSTEMIMM
15、IGRATION INTERNAL AND INTERNATIONALPOVERTYHUMAN IGNORANCE HIVaidsTB56第三节 预防策略与措施p 现代结核病控制策略p 病例发现p 治疗p 切断传播途径p 新生儿卡介苗接种57结核病督导化疗的形成和发展在化疗问世前，约20%的病人“自愈”，剩下约20%的病人成为慢性传染源 20世纪50年代开始出现了肺结核的非住院治疗。58现代结核病控制策略DOTS，Directly Observed Therapy,Short Course短程督导化疗DOTS策略是国家结核病控制规划的核心。59DOTS的基本元素I.政府的承诺；II.利用痰涂片
16、镜检为主发现传染性肺结核病人；III.对涂片阳性的传染性肺结核病人实行全程督导下的治疗管理；IV.建立持续不间断的免费抗结核药物供应系统；V.建立统一的结核病人的登记、报告和监测评价系统。60药物预防性治疗 目的 1.预防隐伏感染进展到临床疾病或出现严重并发症 2.预防感染的活化和既往结核病的复发对象 有发病危险因素的结素试验阳性感染者 方案 异烟肼治疗61切断传播途径加强结核病防治知识宣传教育 要加强室内通风 紫外线照射 个人防护 62保护易感人群卡介苗接种63目前面临的困难64面临的困难L预防预防nBCG 至今仍是批准用于人体的惟一的结核疫苗。n新生儿预防接种BCG对于预防和控制儿童粟粒性
17、结核和结核性脑膜炎等重症结核病发挥了巨大的作用。n但对成人结核病的免疫保护十分有限。165面临的困难L病例发现病例发现2潜隐期潜隐期感染感染活动性活动性结核结核66发现策略 中国采用的中国采用的被动发现被动发现策略策略n居民结核病相关知识n卫生服务可及性n医务人员相关知识n67面临的困难L诊断技术缺乏诊断技术缺乏lMicroscopy-based sputum smear testlCulturelPCRlInterferon-Gamma Release Assays lGeneXpert MTB/RIF assayl368痰涂片镜检l信赖操作者技术。l如果技术娴熟，在患病率高的国家大约有三分
18、之二的最终培养证实阳性的病人可以通过涂片镜检发现。l但是在合并感染HIV的病人和儿童中涂阳检出率大大降低。69潜隐性感染的潜隐性感染的识别识别 Latent Latent InfectionInfection 筛查和治疗筛查和治疗LTBILTBI对象（美国）：对象（美国）：感染率高的人群(如在结核高发国家出生者）、活动性结核高发人群（如HIV 感染者、糖尿病人、免疫抑制剂治疗者）、近期与结核病人接触者。70LTBI诊断方法TSTIGRA71TST判断标准N Engl J Med 2013;368:745-55.HIV？BCG？72IGRA干扰素释放试验l对全血或单核细胞在结核杆菌特异性抗原刺激
19、后产生的干扰素进行检测，因为受到抗原刺激而致敏的T 细胞再次遇到同类抗原时能产生干扰素,因此可判定机体是否存在LTBI。QuantiFERON-TB Gold In-Tube test(QFT-GIT)T-SPOT.TB test(T-Spot)73IGRA QFT：应用ELISA法对全血中的致敏T 细胞再次受到特异性抗原刺激后所释放的干扰素进行检测。T-SPOT.TB：采用高敏的酶联免疫斑点 ELISPOT技术，在结核杆菌特异性抗原刺激下，测定外周血单核细胞中能够释放干扰素的T 细胞数量。7475活动性结核病活动性结核病诊断诊断l痰涂片和液体培养基培养及随后的药敏试验是活动性结核诊断的金标准
20、。l在资源匮乏国家，固体培养基成本-效果更好。lIGRA和TST无诊断活动性结核的价值。76活动性活动性结核结核 其它检查方法：核酸扩增、影像学检查、病理学检查。在资源有限的结核病、HIV感染高流行区，大约30%的病例和 90%以上的MDR/XDR-TB没有得到诊断。77Xpert MTB/RIFl2小时检测结核杆菌和利福平耐药性lTwo-hour detection of MTB and resistance to rifampicin.78全球使用统计l 截止2013年6月30日，l 全球共有1402台XPERT仪；7553个模块；3,196,920个检测盒。79面临的困难L治疗治疗 u
21、Lack of effective drugsu Long term antituberculosis treatmentu Treatment adherenceu Drug resistanceu 480新药研发情况Nat Rev Drug Discov 201381 一项在中国6家结核病医院的调查发现，仅18%的新发病例和9%的复治病例规范、合理使用抗结核药物。不合理用药不合理用药Xue He G,et al.Clin Infect Dis.2011.82面临的困难L病例管理病例管理 DOT:Directly observed therapy 52005年,中国DOTS覆盖率以县为单位达
22、到100%83DOT实际率较低实际率较低n重庆开展的调查发现，仅有16%结核病患者在每次服药时均有人督导，不足5%的患者能够在医务人员的督导下治疗。12.5%的患者存在中断治疗的情况，中断比例6.221.7%。n另两个农村地区的研究也发现，仅有2.2%的结核病人每次服药均在医务人员直视督导下进行，超过91%的病人选择自我督导服药方式。Wang J,et al.Scandinavian Journal of Public Health,2009Hu D,et al.Health policy and planning 200884面临的困难L耐药结核耐药结核685耐药结核的出现Nat Genet
23、,201386耐多药结核（MDRTB）概念 至少由耐异烟肼及利福平两种抗结核药物的结核分枝杆菌菌株感染引起的结核病。分型：原发性耐药、获得性耐药 初始耐药、继发性耐药87广泛耐药结核 XDRTBl除耐多药结核(MDR-TB)之外l对任何氟喹诺酮类药物以及三种二线注射药物（硫酸卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中至少一种具耐药性的结核。88初治新病例中MDR-TB的比例89复治病例中MDR-TB的比例902007年中国耐药结核病监测N Engl J Med.2012共调查3037新病例，892复治病例，MDR-TB比例为：新病例5.7%(95%CI:4.5-7.0)复治病例25.6%(95%CI:21.5-29.8)新病例新病例复治病例复治病例91u自发突变u治疗管理u病人自身因素耐药结核病发生机理和原因耐药结核病发生机理和原因92
