1、肺鳞癌个体化治疗现状与前景优选肺鳞癌个体化治疗现状与前景肺鳞状细胞癌l 组织学亚型与吸烟状态显著相关l 近20年肺癌主要组织学类型已从鳞癌变为腺癌l 组织学类型在非小细胞肺癌中作用日趋重要l 免疫组化可协助疑难病例诊断P40,P63,CK5/6阳性，TTF-1,粘蛋白阴性晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重要类型l 12509例 NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的39%Sakurai H,et al.J Thorac Oncol.2010;5(10):1594-601.NSCLC治疗经历的历程 80s90s20s21s铂类单药与含铂方案含铂三代化疗药物两联方案G
2、P，NP，TP培美曲塞肺腺癌治疗方案针对EGFR，ALK基因分子靶向治疗晚期肺癌治疗30年回顾1983-19941995-20042005-20082009-2013分类药物分类药物分类药物分类药物SCLEPSCLEPSCLEPSCLEP肺鳞癌GP NPTP DP肺鳞癌GP NPTP DPGPNPTPDPNSCLC含铂方案NSCLC非鳞NSCLCAPEGFR/ALK w/unknownAPEGFR+APTKI,BevALK+/ROS1APCriz,Bev以铂类为基础的化疗：1980s 1990sl无数建立在以铂类为基础的治疗试图达到更进一步生存获益的尝试最后都以失败告终 -改变剂量强度 -改变
3、联合方案l并未证实哪一种药物优于顺铂单药Gandara JCO,Weick JCO;Sculier JCO 16:1388-1396,199890年代中期铂类单药/旧方案联合化疗 vs.新药两药联合化疗l1990s中期：争论的问题主要为是否应该将新药加入目前的治疗方案中，如与顺铂单药联用l没有任何一个新药被证实在OS获益上优于铂类单药Wozniak,JCO 16:2459-2465,1998;Sandler JCO 2000,18:122-130;Kubota JCO 22:254-261,2004吉西他滨长春瑞滨多西他赛StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSK
4、elly,2001SWOG 9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG 1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX 326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb404408402676767253224
5、10.111.39.44146388-10月月30-40%35%Kelly K,et al.J Clin Oncol.2001;19(13):3210-18；Schiller JH,et al.N Engl J Med.2002;346:92-98Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2002;20(21):4285-91；Fossella F,et al.J Clin Oncol.2003;21(16):3016-24以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫
6、杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG 1594显示三代化疗药疗效无差异不受组织学类型影响*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC
7、NSCLCScagliotti G.et al.J Thorac Oncol.2011;6(1):64-70.NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cis vs.Gem/Cis维持治疗Pem vs.Placebo二线治疗Pem vs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194 mOS(月)11.010.115.510.39.38.0 校对的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=244N=229N
8、=116N=66N=78N=94 mOS(月)9.410.89.910.86.27.4 校对的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018三大临床试验共同证明培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择研究依据白蛋白紫杉醇对比紫杉醇 III 期研究:CA031IIIb/IV期NSCLC未经过针对转移性疾病的治疗PS 0-1 N=1,052白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2 第1,8,15天卡铂 AUC 6 第1天21 天为一周期无需预处理紫杉醇 200 mg/m2 第1天 卡铂 AUC 6 第1
9、天21 天为一周期地塞米松+抗组胺药预处理分层因素:分期(IIIb vs IV)年龄(70 vs 70)性别组织学(鳞癌 vs 非鳞癌)地区主要终点:独立审评的 ORR次要终点:PFSOS疾病控制率根据NCI CTCAE v3标准的安全性患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变Socinski MA,Bondarenko I,Karaseva NA,et al.J Clin Oncol,2012,30(17):2055-62主要终点ORR-组织学分层缓解缓解比例比例鳞癌鳞癌N=450N=450P P0.0010.00141%41%24%24%33%33%25%25%IITIITN=1052
10、N=1052P=0.005P=0.005Nab-P/CNab-P/CP/CP/C67%67%nab-P+C P+C RR/HR P值值鳞癌鳞癌 n=229 n=221 ORR 41%24%1.680 0.001 mPFS 5.6m 5.7m 0.865 0.245 mOS 10.7m 9.5m 0.890 0.284非鳞癌非鳞癌 n=292 n=310 ORR 26%25%1.304 0.808 mPFS 6.9 6.5 0.933 0.532 mOS 13.1 13.0 0.950 0.611nab-紫杉醇+卡铂：提高晚期肺鳞癌ORR，但但PFS和和OS没有延长没有延长J Clin Onco
11、l.2012 Jun 10;30(17):2055-622009NCCN指南已开始推荐用于复发转移性NSCLC的治疗20122012年年1010月月1111日日FDAFDA已批准白蛋白紫杉醇用于已批准白蛋白紫杉醇用于局部晚期局部晚期/转移性非小细胞肺癌的一线治疗转移性非小细胞肺癌的一线治疗（PFS）、耐受性、安全性及疗效探讨恩度最合适的临床有效剂量。9%的鳞癌患者存在联合基因突变，表明了鳞癌患者基因型的复杂性FGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因）校对的HR(95%CI)主要观察指标：ORR,DCR,TTP,PFS，毒性反应mPFS 5.J Thorac Oncol.恩度IV期试验：肺鳞癌生存同样
12、获益2001;19(13):3210-18；2004;22(11):2184-91次要终点：RR、CBROS的主要分析(N=795)PD-L1相关表达和疗效VEGFA(关键促血管生成因子)目前肺鳞癌正在进行的研究ECOG PS 0-1恩度联合GP治疗晚期肺鳞癌有效率提高，TTP延长。Schiller JH,et al.ECOG 1594显示三代化疗药疗效无差异校对的HR(95%CI)目录l 肺鳞癌的治疗现状 -晚期肺鳞癌化疗一线化疗的崎岖之旅！-晚期肺鳞癌分子靶向治疗屡战屡败！l 肺鳞癌的未来方向 信号通路药物 抗肿瘤血管药物 免疫治疗八项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中
13、的一线治疗地位研究ORR(%)PFS(月)IPASS71.2 vs 47.39.8 vs 6.4First-SIGNAL84.6 vs 37.58.4 vs 6.7WJTOG 340562.1 vs 32.29.6 vs 6.6NEJGSG00273.7 vs 30.710.8 vs 5.4OPTIMAL83 vs 3613.1 vs 4.6EURTAC58 vs 15 9.7 vs 5.2LUX-LUNG 361 vs 2211.1 vs 6.9LUX-LUNG 666.9 vs 23.011.0 vs 5.6Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,M
14、itsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010,Rosell Lancet Oncol 2012,Yang JC et al ASCO 2012,Wu YL et al ASCO 2013对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗TKI药物：鳞癌患者药物：鳞癌患者EGFR 突变实际发生突变实际发生率不到率不到3.6%，观察到的发生率，观察到的发生率2.7%NCCN 20
15、11 版NSCLC阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信号传导通路抑制剂，获益可能大于厄洛替尼2014 ESMO报告时，阿法替尼较厄洛替尼显著延长PFS，达到主要终点HR=0.82;95%CI:0.68-1.00;P=0.0427(2.4 vs.1.9个月)Goss GD,et al.2014 ESMO Abstract 1222O.晚期NSCLC(N=669)(IIIB/IV期)鳞癌一线含铂两药 4周期ECOG PS 0-1足够器官功能阿法替尼40mg QD(n=398)厄洛替尼150mg QD(n=397)R1:1治疗直至PD或出现不可接受的毒性排除：排除：无无PD患者患者既往接受
16、既往接受EGFR-TKI或抗体或抗体活跃的脑转移，活跃的脑转移，ILD分层因素：东亚裔分层因素：东亚裔 vs.非东亚裔非东亚裔收集肿瘤组织用于相关性研究收集肿瘤组织用于相关性研究基线、第基线、第8，12，16周以及随后每周以及随后每8周对肿瘤进行影像学评估周对肿瘤进行影像学评估主要终点：主要终点：PFS(中心独立影像学评估中心独立影像学评估RECIST 1.1)关键次要终点：关键次要终点：OS统计假设统计假设：期望从：期望从7.0个月延长到个月延长到7.85个月个月(HR=0.80)次要终点：次要终点：ORR,DCR,肿瘤缩小肿瘤缩小,HRQoL,安全性安全性中位随访18.4个月Soria J
17、C,et al.2015 ASCO Abstract 8002.1.00.80.60.40.20036912151821242730时间(月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8)HR(95%CI)0.81(0.69-0.95)P值0.0077数据截止日：2015年2月2日Soria JC,et al.2015 ASCO Abstract 8002.1.00.80.200.60.40.0369121518212427PFS时间时间(月月)阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(
18、95%CI)2.6(2.0-2.9)1.9(1.2-2.1)HR(95%CI)0.81(0.69-0.96)P值0.0103Soria JC,et al.2015 ASCO Abstract 8002.AE分类，%阿法替尼N=392厄洛替尼N=395所有级别 3级4级所有级别3级4级腹泻701013321皮疹/痤疮676067100口腔炎2940900疲劳15201220恶心1310710食欲下降13101010甲沟炎1110410皮肤干燥9101000皮肤瘙痒8101200呕吐810310脱水411110l LUX-Lung8是鳞癌患者二线治疗规模最大的III期研究l 在这项头对头研究中，阿
19、法替尼较厄洛替尼显著降低死亡和疾病进展风险达19%l 阿法替尼的获益见于所有研究终点和亚组l 阿法替尼在总体症状缓解和QOL方面有优势l 两组不良事件类型与EGFR抑制剂一致，严重不良事件、严重程度和致命性不良事件发生率相似l 阿法替尼可以成为鳞癌患者二线TKI治疗的选择Soria JC,et al.2015 ASCO Abstract 8002.Sandler,et al.NEJM 20061.00.80.60.40.2006121824303642生存期(月)总生存率HR=0.79,p=0.003(95%CI:0.670.92)10.312.3贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(n=417;305
20、个事件)卡铂/紫杉醇(n=433;344 个事件)E4599疗效：总体人群OS显著延长Sandler,et al.NEJM 2006E4599疗效：总体人群PFS显著延长06121824304.56.21.00.80.60.40.20无进展生存期(月)无进展生存率HR=0.66,p0.001(95%CI:0.570.77)贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(n=417;374 个事件)卡铂/紫杉醇(n=433;405 个事件)CP(n=440)贝伐珠单抗+CP(n=427)级别(%)级别(%)345345p 值所有出血事件0.74.410%的药物相关不良事件FGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因）1990s
21、中期：争论的问题主要为是否应该将新药加入目前的治疗方案中，如与顺铂单药联用J Thorac Oncol.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究持续静脉泵注恩度联合GP方案一线治疗晚期肺鳞癌的疾病无进展生存时间2003;21(16):3016-24卡铂/紫杉醇(n=433;344 个事件)5 0.初治晚期肺鳞癌初治晚期肺鳞癌PS评分：评分：0-2有可测量病灶有可测量病灶年龄年龄18-75岁岁性别不限性别不限GP方案方案,q21d*4-6周期周期吉西他滨(GEM)1000 mg/m2 d1,8顺铂(DDP)75 mg/m2分3d给药GP方案方案+恩度持续静脉泵注恩度持续静脉泵注,q21d*4-
22、6周期周期吉西他滨(GEM)1000 mg/m2 d1,8顺铂(DDP)75 mg/m2分3d给药NS 250ml+恩度15mg,11ml/h，持续静脉泵注恩度维恩度维持至持至PDGP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗晚期肺鳞癌的临床观察主要观察指标：ORR,DCR,TTP,PFS，毒性反应未未PDPD静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有1例发生），例发生），安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒副反应，但无统计学意义副反应，但无
23、统计学意义(P0.05)组别N（例）白细胞减少血小板减少心脏毒害 恶心呕吐乏力肝肾功能损害过敏反应恩度组276115200对照组2671073102 0.1580.0010.9810.5340.2641.058 p 0.690.980.320.470.600.30 两组患者近期疗效比较n(%)GP+恩度：恩度：RR 51.9%、DCR 81.5%历史数据：全国历史数据：全国 IV 期研究初治期研究初治GP+恩度恩度555例，例，RR：30.63%，DCR：85.77%组别nCR PR SD PD ORR DCR恩度组27014(51.9%)8(29.6%)5(18.5%)14(51.9%)22
24、(81.5%)对照组2609(34.6%)10(38.5%)7(26.9%)9(34.6%)19(73.1%)2 1.6020.4610.5341.6020.534p 0.2060.4970.4650.2060.465恩度联合GP治疗晚期肺鳞癌有效率提高，TTP延长。恩度未增加鳞癌出血风险，心脏不良反应安全可控。恩度与化疗联合一线治疗肺鳞癌值得进一步尝试。取得晚期肺鳞癌疗效突破的出路在哪里？针对关键驱动基因 的靶向治疗以及免疫靶向治疗选择敏感细胞毒药物目录l 肺鳞癌的治疗现状 -晚期肺鳞癌化疗一线化疗的崎岖之旅！-晚期肺鳞癌分子靶向治疗屡战屡败！l 肺鳞癌的未来方向 -肺鳞癌的遗传学特点 信号
25、通路药物 抗肿瘤血管药物 免疫治疗从组织学分型到分子学分型的演变J Clin Oncol.2013 Mar 10;31(8):1039-49腺癌腺癌基于组织学的亚型其他11%鳞癌鳞癌34%腺癌55%鳞癌鳞癌NSCLCALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETEGFRKRAS未知EGFRvlllPI3KCAEGFRDDR2FGFR1Amp未知肺鳞癌基因组特点Nature，2012l71肺鳞癌病人标本lNGS和定量PCR检测突变和基因扩增基因名称突变频率TP5359.2%PI3KCA19.7%FGFR21.4%HRAS2.8%APC 1.4%KRAS1.4%MET
26、1.4%EGFR4.2%AKT11.4%PTEN1.4%SMAD41.4%KIF5B-RET1.4%FGFR31.4%40.9%的鳞癌患者存在联合基因突变，表明了鳞癌患者基因型的复杂性2013 ASCO肺鳞癌新发现的致癌基因靶点致癌靶点 发病率(%)临床相关性潜在的激酶抑制剂PIK3CA突变3.6-6.5未发现相关性GDC-0941、XL147、BKM120 FGFR1 扩增 9.7-21曾吸烟Brivanib(BMS-582664)Dovitinib(TKI258)Ponatinib(AP24534)E3810 DDR2突变2.2未发现相关性达沙替尼、伊马替尼、尼洛替尼Oxnard GR,e
27、t al.J Clin Oncol.2013;31:1097-1104 Clin Cancer Res.2012;18:2443-51药物研究期别药物研究期别靶点靶点单药单药/联合联合研究期别研究期别针对FGFR1BGJ398Pan FGFR单药I期AZD4547Pan FGFR单药I期E-3810Pan FGFR,VEGFR单药I期FP1039FGF单药I期TK1256FGFR,VEGRR,PDGFR单药I期针对DDR2DasatinibBCR/ABL,SRC,c-Kit,DDR1-2 单药II期针对BRAFG5K2118436BRAF单药II期针对PI3KCAPF-04691502PI3K
28、,mTOR 联合I期BKM120PI3K单药II期针对AKT1MK2206Pan AKT联合I期针对METCrizotinibMET，ALK单药I期联合XL184MET,RET,VEGFR2 单药II期MetMabMET联合III期目前肺鳞癌正在进行的研究目前肺鳞癌正在进行的研究l 研究设计：一次预设一次预设OS的期中分析的期中分析在在DBL时时(2014年年12月月15日日)，发生，发生199个死亡事件个死亡事件(最终分析所需要的最终分析所需要的86%)预设中期分析时优效性预设中期分析时优效性OS边界边界P0.03分层因素：地理区域、既往紫杉醇的使用分层因素：地理区域、既往紫杉醇的使用 IIIB/IV期 SQ NSCLC 既往1次含铂双药化疗 ECOG PS 0-1 PD-L1分析需要的既往治疗(存档或现制)肿瘤样本N=272Nivolimab3mg/kg IV Q2W直至PD或出现不可接受的毒性N=135多西他赛75mg/kg IV Q3W直至PD或出现不可接受的毒性N=137 主要终点：OS其他终点：研究者评估 ORR 研究者评估 PFS PD-L1相关表达和疗效 安全性 LCSSRSpigel RD,et al.2015 ASCO Abstract 8009.
