1、-第四类肿瘤治疗手段中国每年新增癌症312万例(一天8550例)，死亡250万例;平均每6分钟就有一人确诊癌症；每5个死亡病人中就有一个死于癌症;我国肿瘤发病率每年以3%-5%的速度提高，年均肿瘤医疗费用都在1500亿元以上。预计到2015年我国肿瘤医院诊疗人次将达到21600万人次左右，住院人数将达到940万人左右。手术放疗化疗肿瘤免疫治疗免疫:机体抵抗或清除有潜在威胁的有害外源物质或非正常细胞的能力;包括以下功能:防御入侵病原(病毒、细菌等)；清除老旧细胞(老的红细胞等)和残损组织(疾病、损伤等)；识别摧毁非正常细胞或突变细胞(抵抗肿瘤发生)；排斥“异源”细胞(比如器官移植)；病理免疫反应
2、:过敏 对无害物质的过度免疫反应；自身免疫疾病；固有免疫（innate immunity）吞噬细胞:单核巨噬细胞和中性粒细胞；抗原提呈细胞；树突状细胞(DC):专职抗原提呈细胞，特异性免疫应答启动者；自然杀伤细胞(NK):直接杀伤，或者特异性抗体介导；自然杀伤T细胞(NKT):细胞毒作用和免疫调节作用；其他固有免疫细胞:嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞等；适应性免疫（adaptive immunity）T淋巴细胞:CD4+CD8+；B淋巴细胞:分泌抗体、抗原提呈、免疫调节；抗原提呈细胞(Antigen Presenting Cells):DC,巨噬细胞,B细胞等；肿瘤特异抗原（Tumor Speci
3、fic Antigen,TSA）肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen,TAA）非特异免疫应答：NK细胞，巨噬细胞特异性免疫应答：通过抗原提呈，激活CD4+,CD8+T细胞抗原性弱，或者抗原变调；肿瘤生长速度超过清除速度；肿瘤分泌抑制免疫的介质；肿瘤细胞缺乏共刺激因子；肿瘤细胞抗凋亡；宿主免疫力低下；被动免疫:应用免疫调节剂增强机体免疫功能,激活机体的抗肿瘤免疫应答,治疗肿瘤。干扰素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽2；香菇多糖，猪苓多糖，酵母多糖；主动免疫:利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力，预防术后扩散和复发，治疗肿瘤。肿瘤疫苗:
4、多肽疫苗、核酸疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、DC疫苗等；继承免疫治疗(过继性免疫治疗):是将活化的具有杀伤性的免疫细胞转输给肿瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力，杀伤患者体内肿瘤细胞的一种疗法。目前可供转输的细胞有CIK细胞，LAK细胞，CTL细胞，TIL细胞等。树突状细胞(Dendritic Cells,DC)广泛分布脑以外的全身组织和脏器，数量较少，外周血单个核细胞1%，有许多分枝突起而命名；全职的抗原提呈细胞（APC）；NIH Clinical Trials注册的DC Vaccine临床试验有252项黑色素瘤(46)，肾癌(22)，乳腺癌，胶质瘤，卵巢癌，前列腺癌，白血病；结肠癌，肉瘤，肝细胞
5、肝癌，HIV感染Provenge 来自Dendreon公司 2010年4月被美国FDA批准 用于治疗晚期前列腺癌病人；自体DC细胞，用蛋白PAP附载，GM-CSF刺激；一个月内注射3次，治疗一例的费用9.3万美金；3年后存活率对照组23%Provenge组32%；对照组平均存活时间21.7个月，Provenge组平均存活25.8个月；2005年2月批准 DC-MelVac 治疗期黑色素瘤淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine Activated Killer,LAK）l分离人的PBMC加入IL-2诱导4-6天,使用时同时加入IL-2;l前体是NK细胞和少量T细胞,没有明确标志物（CD56
6、+CD16+）;l由于大剂量的IL-2,毛细血管毒性大;33个GBM病人 平均存活时间（月）：17.2 vs 10.21年生存率88%vs 36%Dillman et al.J Immunother Volume 32,Number 9,NovemberDecember 2009肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocyte,TIL)l来源于肿瘤组织,引流淋巴结，胸腹水；l分离后用高浓度IL-2诱导，主要是CD8+的T细胞；l同时用免疫抑制剂能增加TIL效果；l效果是LAK的50-100倍，副作用小，细胞存活周期长；Nathalie Labarriere,et a
7、l.Cancer Immunol Immunother(2002)51:532538细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T-lymphocyte，CTL）l分离淋巴细胞用淋巴因子或抗原刺激，回输体内；l可以直接杀伤，也可以通过分泌一些淋巴因子；l连续杀伤，可以是抗原特异性，具有MHC-局限性；l在病毒感染免疫方面研究比较多；Barve et al.J Clin Oncol 26:4418-4425 细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine Induced Killer,CIK):l细胞因子诱导，IL-2，IL-1，INF-，-CD3单抗；lCD3+，CD56+；l非HMC局限的，光谱杀瘤；
8、l具有NK细胞不受HMC限制，但具有CD8+细胞的特异杀伤力；l正常人1%-5%，增殖迅速；博雅干细胞集团：20%举例：第三军医大学 158胃癌病人 CIK疗法的临床试验1*109细胞一次，一天间隔一天，5次一个疗程；六轮化疗后接受5轮CIK细胞治疗；Liangrong Shi,et al.Cancer Immunol Immunother(2012)61:22512259三年和五年生存率（OS）：54.5%23.4%对照组 平均42.1个月 67.6%32.4%CIK组 平均48.1个月三年和五年生存率（DFS)：36.4%10.4%对照组 平均34.1个月 47.3%28.3%CIK组 平
9、均40.4个月DC-CIK疗法AAV-DC-CTL抗原附载：AAV病毒感染DC；效应细胞：CTL（细胞毒性T淋巴细胞）特点：感染效率高，特异性高，得到大量效应CTL；天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所I期安全性临床试验 招募30人 临床分期4期的胃癌晚期病人AAV携带CEA基因感染附载DC细胞，激活TCL；1*109细胞/次，每个月一次，至少一次；北京肿瘤医院I期安全性临床试验 招募27人 中国癌症病人AAV携带CEA基因感染附载DC细胞，激活TCL；双臂：2-8*108细胞/次，8*108细胞/次；安全性：随访8个月，没有急性或者慢性副作用（继续随访）有效性：2例部分好转，1例稍微好转，9例稳定
10、，其中6例的CEA指标下降；抗原附载：多肽,肿瘤细胞裂解物,肿瘤细胞；效应细胞：CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞）特点：结合了DC附载的靶向性特异性和CIK的快速增殖,光谱杀瘤能力；NIH clinical trials:12项临床试验治疗：鼻咽癌，胃癌，乳腺癌，胰腺癌，肝细胞肝癌，食道癌，肾癌；Lili Yang,et al.Cancer Immunol Immunother(2013)62:6573122例非小细胞肺癌36例腺癌，18例鳞癌肾癌 137例 分成三组：DC-CIK，TNF-，对照组 ZHAN Hai-lun，et al.Chinese Medical Journal 2012;125(21):3771-3777调节性T细胞明显下降五年生存率：100%，93.3%，88.9%
