1、肿瘤治疗相关呕肿瘤治疗相关呕吐防治指南吐防治指南肿瘤治疗相关呕吐肿瘤治疗相关呕吐 定义定义:伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐v 化疗相关恶心呕吐化疗相关恶心呕吐（CINVCINV）v 放疗相关恶心呕吐放疗相关恶心呕吐（RINVRINV）v 阿片类止痛药相关恶心呕吐阿片类止痛药相关恶心呕吐v 肿瘤切除手术所致恶心呕吐（肿瘤切除手术所致恶心呕吐（PONVPONV）肿瘤治疗相关呕吐对病人生活质量影响肿瘤治疗相关呕吐对病人生活质量影响v轻微轻微 ：不适感：不适感v严重严重 ：脱水、电解质紊乱、营养不良、胃肠道粘膜：脱水、电解质紊乱、营养不良、胃肠道粘膜撕裂出血撕裂出血v
2、治疗依从性降低治疗依从性降低v治疗贻误治疗贻误v中止有效治疗中止有效治疗4 4化疗药物大脑皮层延髓小肠化学诱导区呕吐中枢神经冲动传入至化学诱导区和呕吐中枢细胞破坏释放神经递质激活迷走神经和内脏神经神经递质与受体神经递质与受体5-HT组胺组胺大麻素大麻素P物质物质内啡肽内啡肽GABA乙酰胆碱乙酰胆碱呕吐中枢多巴胺多巴胺影响化疗诱发的恶心和呕吐因素 化疗：化疗方案的致吐潜能剂量使用方式使用途径输注速度 患者因素：患者因素：年龄性别酒精摄入晕动病焦虑活动水平体力状况化疗前食物摄取化疗前睡眠质量妊娠期严重呕吐既往化疗的呕吐控制对严重不良反应的担忧同病室患者经历恶心和呕吐20042004年意大利佩鲁贾会
3、议达成共识年意大利佩鲁贾会议达成共识确立确立4 4个致吐风险等级先后被个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO MASCC/NCCN/ASCO 所采用所采用化疗所致恶心呕吐类型化疗所致恶心呕吐类型:急性呕吐急性呕吐 化疗后化疗后24h24h内发生内发生 延迟性呕吐延迟性呕吐 化疗后化疗后24h or 24h or 更长时间更长时间 预期性呕吐预期性呕吐 曾有曾有CINVCINV经历、化疗前发生经历、化疗前发生 暴发性呕吐暴发性呕吐 预防处理后发生预防处理后发生 难治性呕吐难治性呕吐 CINV CINV预防解救失败预防解救失败化疗所致恶心呕吐的治疗原则化疗所致恶心呕吐的治疗原则v目的是
4、预防恶心呕吐的发生目的是预防恶心呕吐的发生 具有高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐风险至少持续具有高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐风险至少持续3 3天天 中度致吐则持续中度致吐则持续2 2天天需要采取措施使患者度过整个风险期需要采取措施使患者度过整个风险期予以防护予以防护v止吐药物的选择取决于抗肿瘤药物的催吐风险、既往史以及患者本身的止吐药物的选择取决于抗肿瘤药物的催吐风险、既往史以及患者本身的因素因素v对于多药方案，应给予催吐风险最高的药物来选择止吐药对于多药方案，应给予催吐风险最高的药物来选择止吐药v注意避免止吐药的不良反应注意避免止吐药的不良反应v良好的生活方式良好的生活方式v肿瘤患者还存
5、在其他潜在的催吐原因肿瘤患者还存在其他潜在的催吐原因H2拮抗剂或PPI选择性用于有胃部疾病的患者；NK-1 RA仅选择性用于中度催吐风险的患者，如卡铂300mg/m2，环磷酰胺600-1000mg/m2、阿霉素50mg/m2解救性止吐治疗解救性止吐治疗v 预防比治疗更重要。v 基本原则：酌情给予不同类型止吐药。v 如口服难以实现，则经静脉或经直肠给药。v 考虑加入劳拉西泮和阿普唑仑。v 考虑加入奥氮平或甲氧氯普胺替代5-HT3或加入一种多巴胺拮抗剂。v 确保补充适当水分及体液，监测并及时纠正可能的电解质异常。v 其它药物:劳拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奥氮平、东莨菪碱、丙氯拉嗪和异丙嗪
6、（2A）NCCN Clinical practice guidelines in oncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.预期性恶心呕吐的治疗v预期性恶心呕吐一旦发生，治疗较为困难，最佳治疗为尽可能预防发生，预防途径是尽可能在每周期化疗中控制急性和迟发型恶心呕吐的发生（2A）v行为治疗（2A）v苯二氮卓类：阿普唑仑、劳拉西泮等（2A）难治性恶心呕吐的治疗难治性恶心呕吐的治疗无随机双盲试验在此类情况下对止吐药的应用研究。无随机双盲试验在此类情况下对止吐药的应用研究。参见解救性治疗参见解救性治疗放疗相关呕吐放疗相关呕吐（RINV）机制不明，与照射面积、分割剂量
7、、照射部位相关阿片类药物相关呕吐阿片类药物相关呕吐推荐：推荐：v以以5-HT3 RA5-HT3 RA、DXMDXM或氟哌啶醇的一种或两种作或氟哌啶醇的一种或两种作为首选预防（为首选预防（2A2A）；）；v如仍发生，叠加另一种药物（如仍发生，叠加另一种药物（2B2B）；）；v顽固性恶心呕吐加用小剂量吩噻嗪类药物，抗顽固性恶心呕吐加用小剂量吩噻嗪类药物，抗胆碱药，或阿瑞吡坦（胆碱药，或阿瑞吡坦（C C）。）。止吐药物的机理和分类止吐药物的机理和分类止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。Navar
8、i RM.Expert Opinion on Pharmacotherapy.2009;10(4):629-644.NCCN Clinical practice guidelines in oncology;v.2.2006:Antiemesis.NCCN,2006.第一代第一代止吐药根据作用部位的分类止吐药根据作用部位的分类Tortorice PV,et al.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.Navari RM.J Support Oncol.2003;1:89-103.大脑皮质层：大麻苯二氮类药物化学感受区：吩噻嗪类丁酰苯类胃复安5-HT3受体拮抗剂呕吐中心
9、：抗组胺类抗胆碱类内脏传入系统：胃复安（高剂量）5-HT3受体拮抗剂常用止吐药物常用止吐药物 高治疗指数止吐药 低治疗指数止吐药 止吐辅助药高治疗指数止吐药不减少5-HT的产生和释放，选择性阻止5-HT与5-HT3受体结合，包括肠嗜铬细胞、迷走神经的5-HT3受体，抑制迷走神经传入纤维的兴奋，通过作用于中枢神经系统（AP）和孤束核（NTS）的5-HT3受体，抑制两者的兴奋，阻断想呕吐中枢的传入冲动。对其它5-HT受体无影响，肾上腺素能及组胺受体作用小，对M受体亦无作用，几乎无锥体外系反应。5-HT5-HT3 3受体拮抗剂受体拮抗剂 （serotonin receptor antagonists
10、serotonin receptor antagonists）第一代第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：受体拮抗剂的特点：与与5-HT3受体亲和力相似受体亲和力相似,半衰期均半衰期均9小时小时 肝肾功能异常不必调整剂量肝肾功能异常不必调整剂量 个体差异大个体差异大,建议用最小有效剂量建议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率对各类呕吐疗控制率:高剂量顺铂高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药物中致吐性抗癌药物:60%-85 对迟发性呕吐控制不佳对迟发性呕吐控制不佳:CR率率:28%对预期性恶心对预期性恶心/呕吐控制不佳呕吐控制不佳常见的副作用常见的副作用:头晕头晕/头痛头痛,腹部不适腹部不适,便秘便
11、秘,嗜睡嗜睡,腹泻腹泻,偶有转氨酶升高偶有转氨酶升高CR:无呕吐和没有明显的恶心无呕吐和没有明显的恶心第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍 药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代 副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25):中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐皮质类固醇激素皮质类固醇激素（corticosteroidcorticosteroid）止吐机制不明。最常用的为地塞米松。在等效
12、剂量时，皮质类固醇激素具有相同的疗效和安全性，可互相替代。推荐每天单次给药。阿瑞吡坦能够增加地塞米松的作用时间(曲线下面积)。NK-1受体拮抗剂（neurokinin-1 receptor antagonists）v与大脑中的NK-1受体高选择性的结合，拮抗P物质。P物质为位于中枢和外周神经系统神经元中的神经激肽，通过NK-1受体介导发挥作用。v阿瑞吡坦（Aprepitant）增加了5-HT受体拮抗剂的止吐作用，并且增强皮质类固醇激素地塞米松抑制急性和延迟性顺铂诱导的呕吐的作用。v阿瑞吡坦还是CYP3A4的中度抑制剂,停药后产生暂时的轻度诱导作用NK-1 RA为CYP3A4抑制剂，地塞米松为C
13、YP3A4底物，与NK-1RA联用时，地塞米松需要减量。低治疗指数止吐药低治疗指数止吐药v 甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯 v 对接受高致吐风险药物化疗的患者，这类止吐药不作为首选对接受高致吐风险药物化疗的患者，这类止吐药不作为首选药物。药物。v 作用于多巴胺受体作用于多巴胺受体v 引起锥体外系不良反应引起锥体外系不良反应多巴胺受体阻滞剂多巴胺受体阻滞剂甲氧氯普胺甲氧氯普胺多巴胺受体阻断药，通过抑制延髓催吐化学感受区（多巴胺受体阻断药，通过抑制延髓催吐化学感受区（CTZCTZ）的多巴胺受）的多巴胺受体二提高体二提高CTZCTZ的阈值，发挥较强的中枢
14、性止吐作用。还具有的阈值，发挥较强的中枢性止吐作用。还具有5-HT5-HT3 3RARA特性。特性。具有拟副交感神经药的活性。具有拟副交感神经药的活性。推荐：推荐：10-40mg10-40mg，po/ivpo/iv或必要时每或必要时每4-64-6小时小时1 1次，次，3-4d3-4d锥体外系症状急救处理：锥体外系症状急救处理：1 1、立即停药；、立即停药；2 2、急性肌张力障碍者，可肌肉注射东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品或、急性肌张力障碍者，可肌肉注射东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品或苯海拉明或地西泮；苯海拉明或地西泮；3 3、对症：少数急性心肌损害可静脉滴注能量合剂和复方丹参等。、对症：少数急性心肌损
15、害可静脉滴注能量合剂和复方丹参等。甲氧氯普胺主要不良反应：急性肌张力障碍：儿童、青年女性，多急性肌张力障碍：儿童、青年女性，多4848小时内发作小时内发作 静坐不宁腿综合征：用药后即刻静坐不宁腿综合征：用药后即刻 Parkinson Parkinson综合征：用药数天后出现综合征：用药数天后出现 迟发性运动障碍：多见于长期服用的老年患者迟发性运动障碍：多见于长期服用的老年患者v其它（醛固酮增多症、高泌乳素血症、神经安定药恶性综合症）均罕见其它（醛固酮增多症、高泌乳素血症、神经安定药恶性综合症）均罕见v 锥体外系反应锥体外系反应：精神类药物精神类药物氟哌啶醇：阻断脑内多巴胺受体发挥作用，较强镇吐
16、作氟哌啶醇：阻断脑内多巴胺受体发挥作用，较强镇吐作用用奥氮平：多受体亲和力：奥氮平：多受体亲和力：5-HT25-HT2受体、受体、5-HT35-HT3受体、受体、5-HT65-HT6受体、多巴胺受体、多巴胺D1D1、D2D2、D3D3、D4D4、D5D5、D6D6受体，肾上腺素受体，肾上腺素 和组胺和组胺H1H1受体。受体。劳拉西泮、阿普唑仑劳拉西泮、阿普唑仑吩噻嗪类吩噻嗪类氯丙嗪：主要阻断脑内的多巴胺受体，小剂量抑制延脑催氯丙嗪：主要阻断脑内的多巴胺受体，小剂量抑制延脑催吐化学感受去的多巴胺受体，大剂量直接抑制呕吐中枢，吐化学感受去的多巴胺受体，大剂量直接抑制呕吐中枢，兼有镇静作用。兼有镇静
17、作用。苯海拉明：抗组胺效应，通过中枢抑制发挥较强的镇吐作苯海拉明：抗组胺效应，通过中枢抑制发挥较强的镇吐作用，建有镇静作用。用，建有镇静作用。异丙嗪：抗组胺药，通过抑制芫荽的催吐化学感受体出发异丙嗪：抗组胺药，通过抑制芫荽的催吐化学感受体出发去发挥镇吐作用，兼有镇静催眠作用。去发挥镇吐作用，兼有镇静催眠作用。止吐药物并发症处理1.便秘：饮食、按摩、针灸、缓泻剂、低压灌肠2.腹胀：禁食、胃肠减压、针灸、全肠外营养3.头痛：物理治疗、按摩、针灸、解热镇痛药4.锥体外系症状：停药，对症处理（莨菪碱、苯海拉敏、地西潘等）谢谢 谢谢汕头大学医学院第一附属医院汕头大学医学院第一附属医院 临床药学科临床药学科 2014.05.16 2014.05.16
