1、药源性呼吸系统疾病药源性呼吸系统疾病及防治及防治2020/10/181CONTENTSv一、呼吸系统概述一、呼吸系统概述 呼吸系统的结构特征呼吸系统的结构特征 肺对药物的处置与代谢功能肺对药物的处置与代谢功能v二、呼吸系统疾病二、呼吸系统疾病v三、药源性呼吸系统疾病三、药源性呼吸系统疾病2020/10/182一、一、呼吸系统概述呼吸系统概述v呼吸系统呼吸系统(Respiratory System）：呼吸系统是机体与外界进行气体交换器官的总称。其结构精细复杂，包括鼻、咽、鼻、咽、喉、气管、支气管、肺脏以及肺内血管、淋巴管及神经系喉、气管、支气管、肺脏以及肺内血管、淋巴管及神经系统。统。v胸膜、胸
2、膜腔、纵隔、胸廓和呼吸肌是保证呼吸运动的必胸膜、胸膜腔、纵隔、胸廓和呼吸肌是保证呼吸运动的必要装置。要装置。v呼吸道呼吸道（Respiratory Tract）：）：是气体传送的通道，通常以是气体传送的通道，通常以喉的环状软骨下缘为界将呼吸道分为上、下两部分。上呼喉的环状软骨下缘为界将呼吸道分为上、下两部分。上呼吸道包括：鼻、咽、喉；下呼吸道有：气管、各级支气管。吸道包括：鼻、咽、喉；下呼吸道有：气管、各级支气管。v肺肺(Lung):是气体交换的场所，由支气管在肺内的各级分支是气体交换的场所，由支气管在肺内的各级分支及大量肺泡组成。及大量肺泡组成。2020/10/183The composit
3、ion of respiratory system呼吸系统的组成呼吸系统的组成 nose鼻鼻pharynx咽咽throat 喉喉trachea 气管气管bronchus支气管支气管lung 肺肺2020/10/184呼吸系统结构特征呼吸系统结构特征2020/10/185呼吸系统结构特征呼吸系统结构特征2020/10/186呼吸系统的结构特征呼吸系统的结构特征2020/10/187呼吸系统结构特征呼吸系统结构特征v肺内有丰富的淋巴组织肺内有丰富的淋巴组织v 2020/10/188肺内神经肺内神经v主要为迷走神经和交感神经，主要为迷走神经和交感神经，来自迷走神经的支气管支与胸交感神经肺支，在左右支
4、气管前后构成肺神经丛构成肺神经丛，再分出细支，随支气管及血管入肺，分布于支气管壁、肺泡和血管壁。v交感神经兴奋时，支气管平滑肌抑制，支气管舒张，故拟交感神经兴奋时，支气管平滑肌抑制，支气管舒张，故拟交感神经药如肾上腺素、麻黄碱等可舒张支气管。交感神经药如肾上腺素、麻黄碱等可舒张支气管。v迷走神经兴奋时，作用相反，支气管平滑肌收缩，故抗胆迷走神经兴奋时，作用相反，支气管平滑肌收缩，故抗胆碱作用的药物能使支气管舒张。碱作用的药物能使支气管舒张。v在胸腔内手术，尤其在剥离和牵拉肺门组织时，刺激肺神经丛易引起反射性反应，即所谓“胸膜肺休克（Shock lung pleural）”，故手术中常在肺门部用
5、普鲁卡因浸润，以阻断其反射性反应。2020/10/189呼吸功能的调节呼吸功能的调节v中枢神经系统的调节中枢神经系统的调节：在中枢神经系统，产生和调节呼吸运动的神经细胞群称为呼吸中枢（Respiratory center），他们分布在大脑皮质、间质、脑桥、延髓、脊髓等处，对呼吸的调节作用不同。v神经反射调节神经反射调节肺牵张反射呼吸肌的本体感受性反射刺激感受器v化学性调节化学性调节 二氧化碳对呼吸的调节氧对呼吸的调节氢离子浓度对呼吸的调节 2020/10/1810肺与循环肺与循环vV右心房右心房右心室右心室肺肺A肺肺V 左心房左心房左心室左心室主主ABlood Circulation 2020
6、/10/1811给药途径与肺损害给药途径与肺损害v肺的特殊部位：肺的特殊部位：呼吸气流带入呼吸气流带入的各种外源性化学物质对肺的影响的各种外源性化学物质对肺的影响注射途径给药，注射途径给药，通过静脉、肌肉、皮下的注射给药，通过静脉、肌肉、皮下的注射给药，都经静脉血回流入右心泵入肺循环，在这些情况下，都经静脉血回流入右心泵入肺循环，在这些情况下，肺是药物吸收代谢的肺是药物吸收代谢的第一关卡第一关卡器官（器官（first-past organ）。）。经肠道给药的药物，经肠道给药的药物，首先在肝中代谢，在肝中未代首先在肝中代谢，在肝中未代谢的物质可在肺中作进一步处理。谢的物质可在肺中作进一步处理。2
7、020/10/1812肺对药物的代谢功能肺对药物的代谢功能v肺是一个由高度肺是一个由高度异源性细胞异源性细胞组成的器官，至少有组成的器官，至少有40多种细胞多种细胞存在于肺中。存在于肺中。v细支气管细支气管上皮的非纤毛细胞，即上皮的非纤毛细胞，即Clara细胞细胞是呼吸道是呼吸道最重要最重要的代谢细胞。的代谢细胞。该类细胞存在于滑面内质网，含有大量的细胞该类细胞存在于滑面内质网，含有大量的细胞色素色素P-450和其他微粒体代谢酶。和其他微粒体代谢酶。v分布于呼吸道的另两类分布于呼吸道的另两类重要代谢细胞重要代谢细胞：型肺泡细胞型肺泡细胞和和肺泡肺泡巨噬细胞。巨噬细胞。v肺微血管肺微血管内皮细胞
8、内皮细胞是与从静脉途径进入肺部的药物、外源性是与从静脉途径进入肺部的药物、外源性化学物质及各种代谢产物化学物质及各种代谢产物密切接触密切接触并发生并发生代谢作用代谢作用的细胞，的细胞，这类细胞在肺的治疗学和毒理学中具有更为重要的作用。这类细胞在肺的治疗学和毒理学中具有更为重要的作用。2020/10/1813v肺脏是药物作用的一个重要靶器官，也是药物代谢的肺脏是药物作用的一个重要靶器官，也是药物代谢的重要器官。重要器官。v许多在肝中参与物质生物转化的酶类也存在于肺中。许多在肝中参与物质生物转化的酶类也存在于肺中。v肺中的代谢酶系统肺中的代谢酶系统包括：混合功能氧化酶、环氧化物包括：混合功能氧化酶
9、、环氧化物转移酶、水解酶和结合酶类等。转移酶、水解酶和结合酶类等。v在肺中发生的物质转化反应：在肺中发生的物质转化反应：相氧化、还原和水解反应相氧化、还原和水解反应相结合反应。相结合反应。肺对药物的代谢功能肺对药物的代谢功能2020/10/1814肺对药物的代谢功能肺对药物的代谢功能v许多药物可受到肺处置的影响。许多药物可受到肺处置的影响。v经过一次肺循环后，经过一次肺循环后，75%的普萘洛尔、的普萘洛尔、60%的利多卡因、的利多卡因、75%的芬太尼、的芬太尼、64.5%哌替啶哌替啶被肺摄取。被肺摄取。v 提示肺组织可明显影响这些药物的提示肺组织可明显影响这些药物的PK过程。过程。2020/1
10、0/1815肺对药物的代谢功能肺对药物的代谢功能肺部灭活率由肺部灭活率由90%降至降至10%每通过一次肺循环每通过一次肺循环60-90%被肺氧化酶灭活被肺氧化酶灭活 前列地尔前列地尔传统粉针剂传统粉针剂前列地尔微球制剂前列地尔微球制剂2020/10/1816二、呼吸系统疾病二、呼吸系统疾病2020/10/1817二、呼吸系统疾病二、呼吸系统疾病v从生理上分为两类：从生理上分为两类：阻塞性肺病限制性肺疾病。v从解剖学上可分为：从解剖学上可分为：上呼吸道疾病下呼吸道疾病肺间质疾病血管性肺病。v感染性疾病感染性疾病v肺外疾病在呼吸系统的表现。肺外疾病在呼吸系统的表现。2020/10/1818阻塞性肺
11、病（阻塞性肺病（Obstructive lung diseases)v支气管炎(Bronchitis)v小支气管炎(Bronchiolitis)v肺气肿(Emphysema)v哮喘(Asthma)v慢性阻塞性肺病 Chronic obstructive pulmonary disease(COPD)v支气管扩张(Bronchiectasis)v棉尘症(Byssinosis)v2020/10/1819限制性肺疾病限制性肺疾病(Restrictive lung diseases）v肺纤维化(Fibrosis)v结节病(Sarcoidosis)v胸腔积液(Pleural effusion)v过敏性肺
12、炎(Hypersensitivity pneumonitis)v石棉肺(Asbestosis)v胸膜炎(Pleurisy)2020/10/1820v感染性肺病感染性肺病(Infectious lung diseases)上呼吸道感染(Upper respiratory tract infections)下呼吸道感染(Lower respiratory tract infections or Pneumonia)肺结核(Tuberculosis)v肺间质疾病肺间质疾病(Interstitial lung diseases)特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis
13、,IPF)结节病(Sarcoidosis)尘肺病(Pneumoconiosis)2020/10/1821v血管性肺病血管性肺病(Vascular lung diseases)肺水肿(Pulmonary edema)肺栓塞(Pulmonary embolism)肺动脉高压(Pulmonary hypertension)v呼吸系统肿瘤呼吸系统肿瘤(Respiratory tumors)肺癌(Lung cancer)2020/10/1822其它疾病对呼吸系统的影响其它疾病对呼吸系统的影响v影响呼吸中枢功能的疾病影响呼吸中枢功能的疾病脑部病变脑部病变：如脑炎、脑脓疡、脑血管病变、脑外伤、脑肿瘤等疾病，
14、可涉及呼吸中枢而发生障碍。代谢障碍性疾病代谢障碍性疾病：如尿毒症、糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、肝昏迷等疾病，因血氨增高、酸碱水、电失衡等病情，影响中枢呼吸系统功能而引起呼吸障碍。麻醉药物中毒麻醉药物中毒等，可抑制呼吸中枢而发生呼吸障碍。v导致呼吸肌麻痹的疾病导致呼吸肌麻痹的疾病多发性神经炎、急性脊髓炎、肌萎缩侧索硬化多发性神经炎、急性脊髓炎、肌萎缩侧索硬化等疾病所致的呼吸肌麻痹，可影响肺的呼吸动作，发生呼吸障碍，甚至导致呼吸停止。药物所致呼吸肌麻痹药物所致呼吸肌麻痹2020/10/1823呼吸系统疾病的临床表现？呼吸系统疾病的临床表现？2020/10/1824The common symptom
15、 of respiratory system disease呼吸系统疾病的常见症状呼吸系统疾病的常见症状vcough 咳咳vphlegm 痰痰vasthma 喘喘v鼻塞流涕、头晕头痛、咽痛或咽部不适、呼吸困难、胸痛或伴有发热等。phlegm asthmacough2020/10/1825缺氧对缺氧对呼吸外器官及功能的影响呼吸外器官及功能的影响v对脑的影响：对脑的影响：中度缺氧即可发生注意力不集中，智力减退，定向力障碍；缺氧加重后，则可有烦躁不安、神志恍惚、谵妄、甚至出现昏迷。v对心的影响：对心的影响：缺氧可致心肌收缩无力与心律不整。v对肾的影响对肾的影响：长期慢性肾缺氧可导致肾结构和功能异常。
16、v对肝的影响对肝的影响：低氧血症时，肝细胞极易损伤、坏死和发生中心小叶纤维化。而发生肝功能异常 v对急性器官功能不足综合征对急性器官功能不足综合征：严重缺氧阶段，组织功能低下，病变可涉及心、脑、肝、肾、肠等多个脏器，主要表现为难以缓解的腹胀；心肌传导束不稳定，易激发心律不齐，长期缺氧可造成心肌纤维化.。v对水、电解质和酸碱度的影响对水、电解质和酸碱度的影响：缺氧影响细胞能量代谢，导致乳酸堆积，并由于能量不足使细胞钠泵和细胞离子交换功能受损，因而钠离子透入细胞内，钾离子移向细胞外，造成细胞内水肿和酸中毒，细胞外液高血钾，导致电解质和酸碱紊乱的加重。2020/10/1826呼吸系统疾病的诊断？呼吸
17、系统疾病的诊断？2020/10/1827呼吸疾病诊断呼吸疾病诊断 v病史、症状、体征病史、症状、体征 v实验室和其他检查实验室和其他检查 血液检查 抗原皮肤试验 痰液检查 胸腔积液检查和胸膜活检 影像学检查：v胸部X线检查v胸部CTv胸部磁共振成像v胸部超声检查 支气管镜、纤支镜病灶肺活检 放射性核素扫描 呼吸功能测定 2020/10/1828三、药源性呼吸系统疾病三、药源性呼吸系统疾病v药物进入肺脏除发挥正常药理作用外，在某些情况下，药物进入肺脏除发挥正常药理作用外，在某些情况下，还可因还可因毒性作用、变态反应、代谢异常毒性作用、变态反应、代谢异常等导致多种肺损等导致多种肺损害，肺脏是药物损
18、害的主要靶器官之一。害，肺脏是药物损害的主要靶器官之一。v凡是由药物所致的肺损害统称为药源性肺疾病（凡是由药物所致的肺损害统称为药源性肺疾病（drug induced lung disease）或简称）或简称“药物肺药物肺”。v研究显示，因药物研究显示，因药物ADR而住院的患者中，涉及呼吸系而住院的患者中，涉及呼吸系统的为统的为3%；在危及生命的在危及生命的ADRs中，涉及呼吸系统的为中，涉及呼吸系统的为12%。2020/10/1829三、药源性呼吸系统疾病三、药源性呼吸系统疾病v药源性呼吸系统疾病的药源性呼吸系统疾病的症状不典型症状不典型，常见咳，常见咳嗽、哮喘、呼吸困难、胸痛、咯血、肺功能
19、嗽、哮喘、呼吸困难、胸痛、咯血、肺功能改变等。改变等。v肺功能试验、胸部肺功能试验、胸部X线检查等通常无典型特征。线检查等通常无典型特征。2020/10/1830常见药源性呼吸系统疾病常见药源性呼吸系统疾病v1.药源性哮喘药源性哮喘v2.2.药源性肺炎和肺纤维化药源性肺炎和肺纤维化v3.药源性肺水肿药源性肺水肿v4.4.药源性咳嗽药源性咳嗽v5.5.药源性咯血药源性咯血v6.6.药源性呼吸抑制与衰竭药源性呼吸抑制与衰竭2020/10/18311.1.药源性哮喘药源性哮喘 哮喘哮喘-Definitionv哮喘哮喘（asthma）是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴淋巴细
20、胞等多种炎性细胞参与的细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症气道慢性炎症。这种气道。这种气道炎症使易感者对各种炎症使易感者对各种激发因子激发因子具有具有气道高反应性气道高反应性，并，并可引起气道缩窄，表现为反复发作性喘息、呼吸困难、可引起气道缩窄，表现为反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或或)清晨发作、加剧，清晨发作、加剧，多数患者可经治疗或自行缓解。多数患者可经治疗或自行缓解。v又称支气管哮喘（又称支气管哮喘（bronchial asthma）：）：是以是以气管气管-支气支气管树管树对多种刺激反应性增高为特点的对多种刺激反应性增高为特点的慢性气
21、道炎症慢性气道炎症。2020/10/1832哮喘哮喘-Symptomsv喘息和呼吸困难是哮喘典型症状喘息和呼吸困难是哮喘典型症状 一般而言，哮喘的喘息和呼吸困难发作往往较突然，呼吸困难表现为吸气时间短，呼气时间长，患者感到呼气费力。在感到呼吸费力的同时，许多哮喘患者可听到来自胸部的喘鸣音。喘息和呼吸困难说明患者发生了气道水肿或痉挛。v咳嗽是哮喘的常见症状，干咳常是哮喘的前兆咳嗽是哮喘的常见症状，干咳常是哮喘的前兆 有些患者哮喘发作时，以刺激性干咳为主，而无明显喘息，被称为“咳嗽变异性哮喘”，易被漏诊或被误诊。若感冒后咳嗽超过一个月，应及时就医，以排除此类哮喘的可能。v哮喘发作期间，患者可感觉哮
22、喘发作期间，患者可感觉胸闷胸闷和和胸部发紧胸部发紧。v如果如果胸痛突然发生胸痛突然发生，可能是哮喘导致了严重的，可能是哮喘导致了严重的并发症并发症如如气胸气胸等。等。2020/10/1833哮喘哮喘-typesv慢性支气管炎哮喘，慢性支气管炎哮喘，病人除有慢性支气管炎的症状（长期咳嗽、咳病人除有慢性支气管炎的症状（长期咳嗽、咳痰外），还伴有明显的喘息，并多在呼吸道感染时加重。痰外），还伴有明显的喘息，并多在呼吸道感染时加重。v过敏性哮喘：过敏性哮喘：特异性变态反应特异性变态反应是哮喘发展过程中最重要的独立危险因素，约70%左右哮喘与过敏症有关。v药物性哮喘药物性哮喘v咳嗽变异性哮喘咳嗽变异性哮
23、喘v心源性哮喘心源性哮喘：由心脏疾病所引起的哮喘。最为严重的哮喘是由于左：由心脏疾病所引起的哮喘。最为严重的哮喘是由于左心衰竭心衰竭,引起肺血管外液体过度增多引起肺血管外液体过度增多,渗入肺泡而产生。临床表现为渗入肺泡而产生。临床表现为呼吸困难、紫绀、咳嗽、咳白色或粉红色泡沫痰。呼吸困难、紫绀、咳嗽、咳白色或粉红色泡沫痰。v运动性哮喘运动性哮喘：v老年性哮喘、儿童哮喘、慢性哮喘等老年性哮喘、儿童哮喘、慢性哮喘等2020/10/1834哮喘哮喘-Epidemiologyvmorbidity1%13%，mortalityv遗传性遗传性v半数半数10岁前发病岁前发病v与过敏性鼻炎、荨麻疹同在与过敏性
24、鼻炎、荨麻疹同在v全球为之努力全球为之努力2020/10/1835哮喘哮喘-Etiology1.1.遗传因素：遗传因素：v遗传性遗传性IgAIgA低下（过敏体质）低下（过敏体质）v有哮喘的家族发病率高有哮喘的家族发病率高v有过敏史的人群发病率高有过敏史的人群发病率高v植物神经功能紊乱：迷走神经功能增强植物神经功能紊乱：迷走神经功能增强v-肾上腺受体功能抑制肾上腺受体功能抑制2020/10/1836哮喘哮喘-Etiologyv2.2.激发因素激发因素v吸入物：吸入物：花粉、霉菌、皮毛、工业粉尘、气体等。其中吸入花粉、霉菌、皮毛、工业粉尘、气体等。其中吸入工业粉尘引起者为职业性哮喘，脱离该工作环境
25、将缓解。工业粉尘引起者为职业性哮喘，脱离该工作环境将缓解。v呼吸道感染：呼吸道感染：细菌、病毒等，尤其是霉菌细菌、病毒等，尤其是霉菌-农民肺。农民肺。v药物：药物：如阿司匹林综合征（阿司匹林性哮喘）如阿司匹林综合征（阿司匹林性哮喘）v食物：食物：鸡蛋、牛奶、鱼、巧克力等。鸡蛋、牛奶、鱼、巧克力等。v精神因素：精神因素：在哮喘发作基础上引起。如对某种花过敏，看见在哮喘发作基础上引起。如对某种花过敏，看见类似的纸花也过敏，儿童要挟父母达到某种目的，可强迫哮类似的纸花也过敏，儿童要挟父母达到某种目的，可强迫哮喘发作。喘发作。v内分泌：内分泌：儿童期发病，青春期不发。月经期发病，月经完了儿童期发病，青
26、春期不发。月经期发病，月经完了好了。妊娠期哮喘可明显好转等。好了。妊娠期哮喘可明显好转等。v运动、疲劳过度、说话太多等运动、疲劳过度、说话太多等，与气道水分丢失、粘膜干燥，与气道水分丢失、粘膜干燥，刺激感受器有关。刺激感受器有关。v气候变化气候变化2020/10/1837哮喘发病哮喘发病机制示意图机制示意图炎症细胞、炎症介质、细胞因子的相互作用遗传因素激发因素神经调节失衡以及气道平滑肌功能异常气道炎症气道高反应性支气管哮喘平滑肌痉挛2020/10/1838The cause and mechanism of asthma支气管哮喘的病因和发病机制支气管哮喘的病因和发病机制Allergic fa
27、ctor (过敏因素过敏因素):过敏原（花粉、过敏原（花粉、粉尘、动物毛皮等）粉尘、动物毛皮等）初吸初吸体内产生较多体内产生较多IgE 支气管平滑肌痉挛，支气管平滑肌痉挛，致敏致敏 哮鸣音哮鸣音肥大肥大C、嗜碱性嗜碱性C 血管扩张血管扩张 脱颗粒脱颗粒 粘膜充血粘膜充血致敏物质致敏物质 支气管壁上嗜酸性粒支气管壁上嗜酸性粒（组胺、（组胺、PG等）等）细胞浸润细胞浸润 腺体分泌，痰液增加腺体分泌，痰液增加 2020/10/1839The cause and mechanism of asthma支气管哮喘的病因和发病机制支气管哮喘的病因和发病机制Nervous factor (神经因素神经因素)
28、:1.交感交感N兴奋兴奋 2.迷走迷走N兴奋兴奋 刺激刺激 刺激刺激 肥大肥大C膜上的膜上的-R 肥大肥大C膜上的膜上的M-R (一一)(+)环磷腺苷环磷腺苷 致敏物质释放致敏物质释放 环磷鸟苷环磷鸟苷（cAMP )(cGMP)支气管平滑肌支气管平滑肌 松弛松弛 收缩收缩2020/10/18401.1.药源性哮喘药源性哮喘v无哮喘病史无哮喘病史的患者应用某些药物引起哮喘，的患者应用某些药物引起哮喘，或或有哮喘患者有哮喘患者因应用某些药物，诱发哮喘因应用某些药物，诱发哮喘发作或使哮喘加剧，统称为药源性哮喘发作或使哮喘加剧，统称为药源性哮喘（Drug-induced asthma）。）。v临床上以
29、明确的用药史、哮喘发作、停药临床上以明确的用药史、哮喘发作、停药后缓解，再次用药时再发为特征。后缓解，再次用药时再发为特征。2020/10/18411.1.药源性哮喘药源性哮喘【临床表现临床表现】v临床表现的共同特征是临床表现的共同特征是:一般在用药后一般在用药后5-45min发生咽部发生咽部瘙痒、咳嗽、胸闷、气促、口唇发绀和喘息。瘙痒、咳嗽、胸闷、气促、口唇发绀和喘息。v体检体检：呼吸加快，心率加快，体温大多正常，两肺布满：呼吸加快，心率加快，体温大多正常，两肺布满哮喘音。再次用药时，发作时间提前。哮喘音。再次用药时，发作时间提前。v有哮喘史者：有哮喘史者：用药后哮喘发作较前重，甚至出现哮喘
30、持用药后哮喘发作较前重，甚至出现哮喘持续状态。应用原先的抗喘药物，效果不明显。续状态。应用原先的抗喘药物，效果不明显。2020/10/18421.1.药源性哮喘药源性哮喘【致病机理致病机理】：药物引起的哮喘发病机制复杂，目前药物引起的哮喘发病机制复杂，目前主要有以下几种学说：主要有以下几种学说：v I型速发超敏反应学说型速发超敏反应学说:某些药物进入机体后，刺激某些药物进入机体后，刺激B淋巴细胞产生淋巴细胞产生IgE，IgE吸附在组织中的肥大细胞和血液吸附在组织中的肥大细胞和血液中嗜碱性粒细胞表面，使机体致敏。当机体再次接触这中嗜碱性粒细胞表面，使机体致敏。当机体再次接触这些药物时，就与细胞表
31、面的些药物时，就与细胞表面的IgE特异性结合，形成复合特异性结合，形成复合物，激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞使之脱颗粒，从而释物，激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞使之脱颗粒，从而释放组胺、缓激肽放组胺、缓激肽、白三烯等，这些过敏介质引起支气管、白三烯等，这些过敏介质引起支气管毛细血管扩张，血管通透性增加，支气管粘膜充血水肿，毛细血管扩张，血管通透性增加，支气管粘膜充血水肿，支气管平滑肌痉挛，导致哮喘发作。支气管平滑肌痉挛，导致哮喘发作。v其特点是其特点是：反应迅速、强烈，有明显的个体差异。：反应迅速、强烈，有明显的个体差异。v常见药物常见药物：抗生素、含碘药物、麻醉药及中草药等。：抗生素、含碘药物、麻醉
32、药及中草药等。2020/10/18431.1.药源性哮喘药源性哮喘【致病机理致病机理】v抑制环氧化酶抑制环氧化酶（前列腺素学说）2020/10/1844花生四烯酸的代谢花生四烯酸的代谢磷脂花生四烯酸磷脂酶 内过氧化物（PGG2，PGH2）环氧化酶白三烯PGI2TXA2 前列环素合成酶TXA2合成酶 脂质氧化酶阿斯匹林平滑肌收缩，渗出及炎症反应2020/10/1845白三烯在哮喘发病中的生物学作用白三烯在哮喘发病中的生物学作用 Hay DWP.Chest 1997;111:35S-45S气道平滑肌气道平滑肌炎症细胞炎症细胞(例如肥大细胞例如肥大细胞,嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞)气道上皮气道上皮感觉神经
33、感觉神经(C-(C-纤维纤维)半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯水肿水肿血管血管粘液分泌增加粘液分泌增加降低纤毛转运降低纤毛转运嗜酸粒细胞流入气道嗜酸粒细胞流入气道释放阳离子蛋白释放阳离子蛋白,损伤上皮细胞损伤上皮细胞收缩收缩 和增殖和增殖 2020/10/18461.1.药源性哮喘药源性哮喘【致病机理致病机理】v 正常药理作用：正常药理作用：应用心得安等应用心得安等-受体阻断类药物可受体阻断类药物可能导致哮喘剧烈发作，其机制是心得安的正常药理作能导致哮喘剧烈发作，其机制是心得安的正常药理作用阻断用阻断-受体本身就可以诱发哮喘。受体本身就可以诱发哮喘。v 局部刺激作用局部刺激作用:吸入或雾化吸入的某
34、些药物微粒，吸入或雾化吸入的某些药物微粒，能刺激支气管粘膜的神经末梢，反射性引起支气管痉能刺激支气管粘膜的神经末梢，反射性引起支气管痉挛，导致哮喘。常见药物如色甘酸钠粉末、痰易净、挛，导致哮喘。常见药物如色甘酸钠粉末、痰易净、多粘菌素多粘菌素B雾化吸入剂等。雾化吸入剂等。2020/10/18471.1.药源性哮喘药源性哮喘【致病机理致病机理】v cAMP过多所致的负反馈过多所致的负反馈:受体激动剂受体激动剂可使细胞内可使细胞内cAMP增多，超过一定水平时可反馈性抑制增多，超过一定水平时可反馈性抑制cAMP，即出现，即出现“反向调节反向调节”(down regulation)。受体激动剂使用时间
35、受体激动剂使用时间越长或剂量越大，这种负反馈就越强，最终导致哮喘加重。越长或剂量越大，这种负反馈就越强，最终导致哮喘加重。v补体活化学说：补体活化学说：泛影葡胺等碘造影剂泛影葡胺等碘造影剂可以在体外激活少数可以在体外激活少数患者的补体系统。其机制是含碘造影剂可引起血管内皮细胞患者的补体系统。其机制是含碘造影剂可引起血管内皮细胞损伤，从而引起损伤，从而引起因子活化，造成凝血血块溶解，补体激活因子活化，造成凝血血块溶解，补体激活系统启动，系统启动，释放过敏反应毒素，使嗜碱粒细胞、肥大细胞脱释放过敏反应毒素，使嗜碱粒细胞、肥大细胞脱颗粒，释放组胺，造成气道平滑肌痉挛，粘膜肿胀，血管通颗粒，释放组胺，
36、造成气道平滑肌痉挛，粘膜肿胀，血管通透性增高而引起哮喘。透性增高而引起哮喘。2020/10/18481.1.药源性哮喘药源性哮喘v【致病机理致病机理】v（7）乙酰化理论：）乙酰化理论：某些药物可使体内某些药物可使体内蛋白质发生乙酰化蛋白质发生乙酰化成为变性蛋白，机体对于这种变性蛋白可产生抗体，从而成为变性蛋白，机体对于这种变性蛋白可产生抗体，从而引起引起变态反应。变态反应。v（8）结构相似学说：）结构相似学说：许多可诱发哮喘的药物都有类似的许多可诱发哮喘的药物都有类似的苯环结构，当这些药物经血液循环到达肺脏时可以引起支苯环结构，当这些药物经血液循环到达肺脏时可以引起支气管痉挛。气管痉挛。v总之
37、总之：药物所致支气管哮喘的：药物所致支气管哮喘的发病机制尚未完全阐明发病机制尚未完全阐明,主主要与要与过敏反应、药理作用过敏反应、药理作用和和直接刺激直接刺激三方面有关。三方面有关。2020/10/18491.1.药源性哮喘药源性哮喘【致病药物致病药物】：解热镇痛药解热镇痛药v某些患者应用某些患者应用阿司匹林或其他解热镇痛药阿司匹林或其他解热镇痛药后，数分钟至后，数分钟至数小时可诱发严重的哮喘发作，称之谓数小时可诱发严重的哮喘发作，称之谓阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘（aspirin-induced asthma），亦称），亦称解热镇痛药哮喘解热镇痛药哮喘（antipyretic analgesic
38、s-induced asthma）。）。v此类哮喘于正常人和哮喘患者均可发生，多见于此类哮喘于正常人和哮喘患者均可发生，多见于3050岁的成年女性，一般在服药后岁的成年女性，一般在服药后30min左右发作。左右发作。v表现：表现：大汗淋漓、端坐呼吸、唇指青紫，伴流涕、鼻痒、大汗淋漓、端坐呼吸、唇指青紫，伴流涕、鼻痒、结膜充血、周身瘙痒、荨麻疹等，一般持续结膜充血、周身瘙痒、荨麻疹等，一般持续1小时至小时至1天天左右，严重者可出现休克或窒息致死。左右，严重者可出现休克或窒息致死。v解热镇痛药解热镇痛药引起的哮喘约占哮喘病人总数引起的哮喘约占哮喘病人总数2.3%-20%。阿。阿司匹林引起的过敏反应
39、中以哮喘为最多见，司匹林引起的过敏反应中以哮喘为最多见，约占约占2/3。2020/10/18501.1.药源性哮喘药源性哮喘【致病药物致病药物】：解热镇痛药解热镇痛药v其发生机制与抑制前列腺素的合成有关。其发生机制与抑制前列腺素的合成有关。v可引起阿司匹林哮喘的药物有可引起阿司匹林哮喘的药物有：阿司匹林、对乙酰氨：阿司匹林、对乙酰氨基酚、氨基比林、吲哚美辛、布落芬、双氯灭痛基酚、氨基比林、吲哚美辛、布落芬、双氯灭痛、萘、萘普生、安乃近、非那西丁等。普生、安乃近、非那西丁等。v确诊：确诊：主要靠口服阿司匹林或静注消炎痛进行激发试主要靠口服阿司匹林或静注消炎痛进行激发试验，但有危险性。验，但有危险
40、性。v报道：报道：服服1片阿司匹林或使用片阿司匹林或使用1粒消炎痛栓剂引起死亡粒消炎痛栓剂引起死亡者。因此，激发试验不宜轻易进行。者。因此，激发试验不宜轻易进行。2020/10/18511.1.药源性哮喘药源性哮喘【致病药物致病药物】：抗菌药物抗菌药物v多种抗生素使用后都可引起多种抗生素使用后都可引起过敏反应过敏反应，哮喘是这类反应，哮喘是这类反应中最常见的一种。中最常见的一种。v青霉素类青霉素类是药物引起过敏的最常见的抗生素。是药物引起过敏的最常见的抗生素。v其它其它能引起哮喘的抗生素有：地美环素、去甲金霉素、能引起哮喘的抗生素有：地美环素、去甲金霉素、红霉素、新霉素、链霉素、氯霉素、林可霉
41、素、磷霉素红霉素、新霉素、链霉素、氯霉素、林可霉素、磷霉素钠、利福平、两钠、利福平、两性霉素性霉素B、痢特灵、痢特灵、复方磺胺甲基异恶、复方磺胺甲基异恶唑、环丙沙星、诺氟沙星、呋喃妥因等。唑、环丙沙星、诺氟沙星、呋喃妥因等。v呋喃妥因：呋喃妥因：是最易引起肺部病变的药物，可有急性或慢是最易引起肺部病变的药物，可有急性或慢性的性的肺部综合征肺部综合征，也可引起单纯的支气管痉挛。，也可引起单纯的支气管痉挛。2020/10/1852案案 例例v范某，男，范某，男，2岁，因发热岁，因发热4天抽搐天抽搐1天入院。无喘息和天入院。无喘息和药物过敏史，诊断为败血征。血培养为金葡菌。用药物过敏史，诊断为败血征
42、。血培养为金葡菌。用头孢唑啉钠头孢唑啉钠1g/d静滴，静滴，第二天第二天药物滴完后突然出现药物滴完后突然出现喘息、呼吸困难，两肺布满哮鸣音，伴结膜充血水喘息、呼吸困难，两肺布满哮鸣音，伴结膜充血水肿，周身出红色斑丘疹，渐呈大疱性表皮松解萎缩肿，周身出红色斑丘疹，渐呈大疱性表皮松解萎缩型皮疹，改用其他抗生素及型皮疹，改用其他抗生素及Dex静滴，静滴，4小时后哮喘小时后哮喘减轻，第减轻，第2天喘息消失。天喘息消失。2020/10/18531.1.药源性哮喘药源性哮喘【致病药物致病药物】：-受体阻断药受体阻断药v支气管的支气管的-受体受体70%为为2受体、受体、30%为为1受体。受体。v普萘洛尔普萘
43、洛尔（心得安）心得安）阻滞支气管平滑肌阻滞支气管平滑肌2受体，使支气管受体，使支气管平滑肌收缩或痉挛，引起哮喘或原有呼吸困难加重。平滑肌收缩或痉挛，引起哮喘或原有呼吸困难加重。v已有哮喘的患者，对已有哮喘的患者，对-肾上腺素受体拮抗剂更为敏感，肾上腺素受体拮抗剂更为敏感，应应用心得安可使哮喘严重恶化，甚至危及生命。用心得安可使哮喘严重恶化，甚至危及生命。v有报道患哮喘者甚至使用有报道患哮喘者甚至使用噻吗洛尔噻吗洛尔作为眼药水治疗青光眼，作为眼药水治疗青光眼，也能够激发严重的哮喘。也能够激发严重的哮喘。v抗胆碱药抗胆碱药和和色甘酸钠色甘酸钠能防止能防止心得安心得安引起的支气管收缩。引起的支气管收
44、缩。2020/10/18541.1.药源性哮喘药源性哮喘【致病药物致病药物】：平喘药平喘药v-受体激动药：受体激动药：少数病人过量吸入少数病人过量吸入异丙肾上腺素异丙肾上腺素可出现哮可出现哮喘加重，或者在常用剂量下使哮喘症状加剧，被称为喘加重，或者在常用剂量下使哮喘症状加剧，被称为“矛矛盾性支气管治疗反应盾性支气管治疗反应”，机理不清。机理不清。v色甘酸钠色甘酸钠 色甘酸钠吸入剂是第一个用于预防哮喘的药物，色甘酸钠吸入剂是第一个用于预防哮喘的药物，一般是安全的。但偶尔可引起严重的支气管哮喘，伴荨麻一般是安全的。但偶尔可引起严重的支气管哮喘，伴荨麻疹，血管神经性水肿和阵发性咳嗽。其原因是支气管哮
45、喘疹，血管神经性水肿和阵发性咳嗽。其原因是支气管哮喘患者的气道通常处于高反应状态，色甘酸钠患者的气道通常处于高反应状态，色甘酸钠粉末刺激粉末刺激呼吸呼吸道局部致喘。道局部致喘。2020/10/18551.1.药源性哮喘药源性哮喘【致病药物致病药物】：平喘药平喘药v肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素：肾上腺皮质激素可治疗哮喘和抗过敏。肾上腺皮质激素可治疗哮喘和抗过敏。v某患者因急性支气管炎，给予抗炎、对症处理，用某患者因急性支气管炎，给予抗炎、对症处理，用Dex后后5min，患者感胸闷，继之呼吸困难，双肺布满哮鸣音，患者感胸闷，继之呼吸困难，双肺布满哮鸣音，立即给予其它抗过敏及平喘治疗，立即给予其它抗
46、过敏及平喘治疗，10min后症状缓解，后症状缓解，2d后症状消失。再次给药时，又出现哮喘症状。后症状消失。再次给药时，又出现哮喘症状。v一例一例65岁女性患者，无论用岁女性患者，无论用氢化可的松或地塞米松氢化可的松或地塞米松，均，均出现呼吸困难，喘息加重，被迫停药。出现呼吸困难，喘息加重，被迫停药。2020/10/18561.1.药源性哮喘药源性哮喘【致病药物致病药物】：含碘药物含碘药物v含碘药物致哮喘最常见于含碘药物致哮喘最常见于造影剂造影剂。尤其是原有支气管。尤其是原有支气管哮喘的患者，注射少至哮喘的患者，注射少至0.51.0ml的造影剂就可引起严的造影剂就可引起严重的哮喘发作，甚至有因碘
47、过敏伴气道梗阻致死者。重的哮喘发作，甚至有因碘过敏伴气道梗阻致死者。v任何一种造影剂都可能引起哮喘，以含任何一种造影剂都可能引起哮喘，以含甲基葡胺甲基葡胺的造影的造影剂（剂（胆影葡胺胆影葡胺）致哮喘发生率最高，这种哮喘可持续数）致哮喘发生率最高，这种哮喘可持续数天。天。2020/10/18571.1.药源性哮喘药源性哮喘【致病药物致病药物】：含碘药物含碘药物v胺碘酮胺碘酮是目前广泛用于治疗心律失常的药物，偶可引是目前广泛用于治疗心律失常的药物，偶可引起哮喘。起哮喘。v一例无哮喘史的风心病伴房颤患者，服一例无哮喘史的风心病伴房颤患者，服胺碘酮胺碘酮0.2g，1日日3次，次，7天后天后出现支气管哮
48、喘，停药后哮喘症状逐渐出现支气管哮喘，停药后哮喘症状逐渐消失。消失。3周后误服周后误服10%碘化钾碘化钾再次引起哮喘，才意识到再次引起哮喘，才意识到患者对胺碘酮中的碘过敏。患者对胺碘酮中的碘过敏。2020/10/18581.1.药源性哮喘药源性哮喘【致病药物致病药物】：麻醉剂和骨骼肌松驰剂麻醉剂和骨骼肌松驰剂v麻醉剂：麻醉剂：在英国，每年因在英国，每年因麻醉剂过敏麻醉剂过敏导致死亡的患者导致死亡的患者约有约有100例，其中例，其中50%是由支气管痉挛所致。是由支气管痉挛所致。v硫喷妥钠硫喷妥钠（Thiopental Sodium）作诱导麻醉时能够）作诱导麻醉时能够引起引起过敏反应过敏反应，通常
49、发作迅速，偶尔会延迟到，通常发作迅速，偶尔会延迟到1小时。小时。随着循环衰竭或者完全的气道阻塞可导致病人死亡。随着循环衰竭或者完全的气道阻塞可导致病人死亡。v氯胺酮、利多卡因、可卡因、普鲁卡因氯胺酮、利多卡因、可卡因、普鲁卡因也能诱发哮喘。也能诱发哮喘。2020/10/18591.1.药源性哮喘药源性哮喘【致病药物致病药物】：麻醉剂和骨骼肌松驰剂麻醉剂和骨骼肌松驰剂v肌松药：肌松药：肌松剂如肌松剂如琥珀胆碱、筒箭毒、泮库溴铵、阿琥珀胆碱、筒箭毒、泮库溴铵、阿库氯铵、维库溴铵和阿曲库铵库氯铵、维库溴铵和阿曲库铵等，静脉注射给药后均等，静脉注射给药后均可引起可引起过敏反应，引起过敏反应，引起明显的
50、支气管收缩。以琥珀胆明显的支气管收缩。以琥珀胆碱最为常见。碱最为常见。v最易发生的是妇女、具特异质或哮喘史者。最易发生的是妇女、具特异质或哮喘史者。v有有50%的患者对不同的肌肉松驰剂存在的患者对不同的肌肉松驰剂存在交叉过敏。交叉过敏。2020/10/18601.1.药源性哮喘药源性哮喘【致病药物致病药物】：H2受体拮抗剂受体拮抗剂v哮喘患者哮喘患者H2受体呈功能低下状态。受体呈功能低下状态。v西咪替丁西咪替丁是是H2受体阻滞剂，可使血中受体阻滞剂，可使血中cAMP降降低，从而可诱发、加重哮喘。低，从而可诱发、加重哮喘。v服用或吸入服用或吸入雷尼替丁粉雷尼替丁粉可致过敏性哮喘。可致过敏性哮喘。
