1、血栓形成与抗栓治疗血栓形成与抗栓治疗血栓形成与治疗基础山东中医药大学第二附属医院王 营2 凝血系统组成:抗栓与促栓因子构成血管壁：丰富的内皮细胞（抗栓与促栓双重作血管壁：丰富的内皮细胞（抗栓与促栓双重作用）用）血浆蛋白：凝血因子（促栓作用），抗凝血酶血浆蛋白：凝血因子（促栓作用），抗凝血酶（抗栓作用）（抗栓作用）血小板（促栓作用）血小板（促栓作用）功能：维持血液流动并功能：维持血液流动并 止血防止血液流失。止血防止血液流失。3血栓形成与抗栓治疗血管壁因素内皮功能：单层内皮细胞具有代谢功能和止血内皮功能：单层内皮细胞具有代谢功能和止血调节功能调节功能。正常情况下，抗凝、促纤溶、抑制血小板正常情况
2、下，抗凝、促纤溶、抑制血小板需要时，能迅速从抗栓表面转化成促栓表面：需要时，能迅速从抗栓表面转化成促栓表面：胶原胶原暴露暴露、TFTF释放释放、PAIPAI、vWFvWF。4血栓形成与抗栓治疗凝血因子直接参与凝血过程的有直接参与凝血过程的有1212个凝血因子，主要在个凝血因子，主要在肝脏、内皮细胞、血小板及巨噬细胞内合成。肝脏、内皮细胞、血小板及巨噬细胞内合成。因子因子I I：纤维蛋白原，因子：纤维蛋白原，因子：凝血酶原：凝血酶原 ，因，因子子：组织因子：组织因子 ，因子，因子IVIV：CaCa2+2+。5血栓形成与抗栓治疗血小板因素血小板激活剂：凝血酶；血小板释放的血小板激活剂：凝血酶；血小
3、板释放的ADPADP、TXA2TXA2、5-HT5-HT；胶原、；胶原、vWFvWF；剪切应力等。；剪切应力等。血小板主要功能：聚集成白色血栓，初级止血。血小板主要功能：聚集成白色血栓，初级止血。并释放出相应的活性物质，促进血栓形成。并并释放出相应的活性物质，促进血栓形成。并提供凝血反应的磷脂表面。提供凝血反应的磷脂表面。6血栓形成与抗栓治疗凝血过程凝血活酶形成：钙离子、凝血活酶形成：钙离子、FXaFXa、FVFV与与PFPF3 3形成复合物。形成复合物。凝血酶原变成凝血酶。凝血酶原变成凝血酶。纤维蛋白形成。纤维蛋白形成。7血栓形成与抗栓治疗XIaXIIaIXaVIIa-III组织因子途径抑制
4、物抗凝血酶IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白蛋白蛋白C/C/蛋白蛋白S SXaVIIIaVa内源性凝血系统内源性凝血系统外源性凝血系统外源性凝血系统凝血与抗凝系统凝血与抗凝系统8血栓形成与抗栓治疗9纤溶系统（凝血系统的兄弟）的组成纤溶纤溶成分成分：纤溶酶原、纤溶酶原激活物（：纤溶酶原、纤溶酶原激活物（tPAtPA、uPAuPA）。）。抗抗纤溶纤溶成分成分：纤溶酶抑制物纤溶酶抑制物2 2-PI-PI、2 2-AP-AP、PAI-1PAI-1。PAI-1 PAI-1抑制抑制tPAtPA、uPAuPA。2 2-AP-AP抑制纤溶酶。抑制纤溶酶。9血栓形成与抗栓治疗10凝血系统与纤溶系统
5、的关系凝血与纤溶是矛盾的两个方面。凝血与纤溶是矛盾的两个方面。凝血系统决定血栓是否形成。凝血系统决定血栓是否形成。纤溶系统决定已经形成的血栓是否存活。纤溶系统决定已经形成的血栓是否存活。凝血因子与抗纤溶因素促进血栓形成。抗凝与凝血因子与抗纤溶因素促进血栓形成。抗凝与促纤溶成分抑制血栓的形成。促纤溶成分抑制血栓的形成。生理情况下，是一个和谐的乐章，病理情况下生理情况下，是一个和谐的乐章，病理情况下则产生血栓或出血。则产生血栓或出血。10血栓形成与抗栓治疗11注意二个概念：FDP与D-二聚体纤维蛋白纤维蛋白/原在纤溶酶的作用下，降解为小片段，统称原在纤溶酶的作用下，降解为小片段，统称FDPFDP。
6、只有交联的纤维蛋白（共价键形式存在只有交联的纤维蛋白（共价键形式存在 ）在纤溶酶的）在纤溶酶的作用下才能降解出作用下才能降解出D-D-二聚体。二聚体。D-二聚体是血凝块形成的敏感指标。FDP具有抗凝和抗血小板功能。表示体内纤溶亢进：高凝状态，血栓形成，DIC等。11血栓形成与抗栓治疗体内血栓形成三因素：血管壁，血液成分，血流速度动脉系统和静脉系统血栓形成机制不同动脉系统和静脉系统血栓形成机制不同 动脉系统血栓形成高度依赖血小板的激动脉系统血栓形成高度依赖血小板的激活活12血栓形成与抗栓治疗13血小板活化是形成动脉血栓形的关键环节 动脉系统血流速度非常快，高速流动的凝血因子无动脉系统血流速度非常
7、快，高速流动的凝血因子无法直接黏附在内皮破损处。但血小板具有在高速血法直接黏附在内皮破损处。但血小板具有在高速血流中黏附于内皮破损处的能力，而凝血因子可以黏流中黏附于内皮破损处的能力，而凝血因子可以黏附在血小板磷脂表面。附在血小板磷脂表面。没有血小板黏附和聚集所形没有血小板黏附和聚集所形成的反应平台，动脉血栓很难形成。成的反应平台，动脉血栓很难形成。因此抗血小板因此抗血小板治疗是动脉系统血栓预防和治疗重要手段治疗是动脉系统血栓预防和治疗重要手段 13血栓形成与抗栓治疗14 ACS血小板的粘附、聚集是血栓形成的平台斑块破裂或内皮损伤后暴露出胶原纤维等物质，血小板可以黏附在胶原上，随后活化并释放二
8、磷酸腺苷（ADP）、血栓素A2(TXA2)等物质促使更多的血小板黏附和聚集，并最终形成血栓。14血栓形成与抗栓治疗15 ACS急性期动脉血栓形成：周玉杰,葛均波,韩雅玲.防栓抗栓现代治疗策略.人民卫生出版社.2006.Pollack CV Jr,Goldberg AD.J Emerg Med.2008;34(4):417-28.胶原暴露 组织因子血栓斑块破裂内皮损伤血管收缩血小板活化血小板粘附、聚集、释放凝血酶IIa凝血酶原II凝血瀑布纤维蛋白原纤维蛋白PF3血流减慢血块收缩坚固15血栓形成与抗栓治疗ACS立即使用药物:DAPT+抗凝 抗血小板：n入院后应尽快开始双联抗血小板治疗，联合使用阿司
9、匹林和一种P2Y12受体抑制剂（氯吡格雷、替格瑞洛等）。需要时给予负荷剂量。根据需要应用血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂。n根据危险分层、冠脉造影结果和病情需要调整抗血小板药物治疗。抗凝药物：n无明确禁忌，均推荐接受抗凝治疗。根据缺血和/或出血风险、疗效和/或安全性选择抗凝剂，使用时间一般不超过8天。n如需联合使用华法林和抗血小板药物，应监测INR；并依据病情需要调整抗栓药物。16血栓形成与抗栓治疗急性期后斑块愈合缓慢，ACS病理基础长期存在Naghavi M,Libby P,Falk E,et al.Circulation.2003;108(14):1664-72.Vizioli L,
10、Muscari S,Muscari A.Int J Clin Pract.2009;63(10):1509-15.ACS患者常伴有多个冠状动脉粥样硬化易损斑块，急性期后该病理基础仍持续存在，有较高的再发风险因此，ACS指南要求DAPT时间持续一年，一年后长期服用阿司匹林。预防动脉血栓长期服用抗血小板药物至关重要17血栓形成与抗栓治疗18凝血系统激活是静脉血栓形成的关键环节 静脉血栓形成系由于血液高凝和淤血所致。血流缓慢和静脉血栓形成系由于血液高凝和淤血所致。血流缓慢和高凝状态高凝状态破坏了血液中凝血和抗凝因子间的平衡，触发破坏了血液中凝血和抗凝因子间的平衡，触发瀑布式凝血连锁反应，瀑布式凝血连
11、锁反应，理论上讲静脉血栓形成对血小板理论上讲静脉血栓形成对血小板的依赖程度很低，而临床实践也证实抗血小板治疗并不的依赖程度很低，而临床实践也证实抗血小板治疗并不能带来明确的益处，因此静脉系统血栓的防治以能带来明确的益处，因此静脉系统血栓的防治以抗凝抗凝治治疗为主疗为主18血栓形成与抗栓治疗FibrinPlateletsRBCs白血栓白血栓FibrinPlateletsRBCs红血栓红血栓动动 脉脉 静静 脉脉动静脉血栓的构成动静脉血栓的构成 RBCs,red blood cells.19血栓形成与抗栓治疗20心腔内血栓 心脏腔室内附壁血栓的形成比较复杂，其血流剪切力介于动、静脉系统之心脏腔室内
12、附壁血栓的形成比较复杂，其血流剪切力介于动、静脉系统之间，血栓形成对血小板的依赖也介于动脉系统和静脉系统之间，总体而言间，血栓形成对血小板的依赖也介于动脉系统和静脉系统之间，总体而言更倾向于静脉系统。因此，心脏附壁血栓的预防和治疗以抗凝治疗为主，更倾向于静脉系统。因此，心脏附壁血栓的预防和治疗以抗凝治疗为主，房颤以及换瓣的病人也必须抗凝治疗，目前对一些低危患者血栓的预防也房颤以及换瓣的病人也必须抗凝治疗，目前对一些低危患者血栓的预防也不用抗血小板治疗不用抗血小板治疗20血栓形成与抗栓治疗常用抗凝药物作用机理21血栓形成与抗栓治疗XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维
13、蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统内源性凝血系统（接触性血栓途径）（接触性血栓途径）外源性凝血系统外源性凝血系统（自身血栓途径）（自身血栓途径）修订的凝血模式修订的凝血模式XIIa22血栓形成与抗栓治疗23Xa：凝血级联通路中的关键步骤之一：凝血级联通路中的关键步骤之一23血栓形成与抗栓治疗24IIa：凝血级联通路中的关键步骤之二：凝血级联通路中的关键步骤之二24血栓形成与抗栓治疗25抗凝治疗的靶标25抗血小板抗凝治疗组织因子血浆凝血级联反应促凝血酶原凝血酶(IIa)纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集GP IIb/IIIa构象激活胶原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷GP IIb/IIIa抑制
14、剂FactorXaAT直接凝血酶抑制剂比伐卢定普通肝素低分子肝素间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠血栓25血栓形成与抗栓治疗常用抗凝药物抗凝特性v普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性v低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性v戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性v水蛭素类：比伐卢丁 只有抗IIa活性 v口服Xa、IIa因子抑制剂：利伐沙班，达比加群v其他：华法令抑制多个凝血因子26血栓形成与抗栓治疗27抗凝血酶抗凝血酶III：最主要的生理抗凝物质：最主要的生理抗凝物质AT由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制剂。作用由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制剂。作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子，与活性中
15、心的丝于以丝氨酸为活性中心的凝血因子，与活性中心的丝氨酸残基以氨酸残基以1:1形式结合为复合物，使其失活，产生形式结合为复合物，使其失活，产生抗凝抗凝27血栓形成与抗栓治疗28 目前临床上常用的肝素类药物有普通肝素、低目前临床上常用的肝素类药物有普通肝素、低分子量肝素、比伐卢定和戊糖等，都是通过加分子量肝素、比伐卢定和戊糖等，都是通过加快抗凝血酶快抗凝血酶III 灭活凝血因子的速度而起到抗凝灭活凝血因子的速度而起到抗凝作用的，该类药物的主要作用是抗作用的，该类药物的主要作用是抗Xa 和抗和抗IIa 因子活性因子活性 抗凝血酶抗凝血酶：肝素类药物作用靶：肝素类药物作用靶点点28血栓形成与抗栓治疗
16、29u 肝素对肝素对IIa因子灭活有赖于因子灭活有赖于肝素肝素-抗凝血酶和抗凝血酶和IIa 因子三联因子三联复合物的复合物的 形成形成，此时肝素同时结合于抗凝血酶和因子，此时肝素同时结合于抗凝血酶和因子IIa，要实现这种连接肝素至少要含有要实现这种连接肝素至少要含有18 个糖单位，其中起个糖单位，其中起“桥桥梁梁”作用需要作用需要13 个单糖，另个单糖，另 需需5 个单糖作为识别片段。每个单糖作为识别片段。每个单糖平均分子量为个单糖平均分子量为300 道尔顿（道尔顿（Da），因此分子量一定），因此分子量一定要达到要达到5400Da 以上才具有抗以上才具有抗IIa 活性活性肝素、低分子肝素、戊糖
17、的区别29血栓形成与抗栓治疗Heparin MechanismsREFERENCE30血栓形成与抗栓治疗31u普通肝素平均分子量普通肝素平均分子量15000Da（相当于（相当于45个糖单位）。绝大多数分子在个糖单位）。绝大多数分子在 5400Da 以上，其抗以上，其抗 a 与抗与抗IIa 活性之比约为活性之比约为1：1u低分子肝素平均分子量为低分子肝素平均分子量为4000Da-5000Da（平均（平均15个糖单位），分子量个糖单位），分子量 在在5400Da 以上的分子片段所占比例较小，一般情况下其抗以上的分子片段所占比例较小，一般情况下其抗Xa：抗：抗IIa 活性约活性约2 4：1u戊糖（磺
18、达肝睽钠）的分子量只有戊糖（磺达肝睽钠）的分子量只有1700Da 左右，由于缺乏分子量在左右，由于缺乏分子量在 5400Da 以上的分子片段，因此只有抗以上的分子片段，因此只有抗Xa 活性而没有抗活性而没有抗IIa 活性活性 肝素、低分子肝素、戊糖的区别31血栓形成与抗栓治疗心脏介入治疗时，在导管室抗凝如何选择药物？32血栓形成与抗栓治疗33XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统内源性凝血系统（接触性血栓途径）（接触性血栓途径）外源性凝血系统外源性凝血系统（自身血栓途径）（自身血栓途径）ACT ACT 与与 APTTAPTT反映
19、药物抑制接触性血栓的能力反映药物抑制接触性血栓的能力XIIaACT：白陶土：白陶土+全全血血APTT:白陶土白陶土+血血浆浆33血栓形成与抗栓治疗35只具有抗只具有抗IIaIIa活性的水蛭素或比伐卢定活性的水蛭素或比伐卢定可明显延长可明显延长ACTACT35血栓形成与抗栓治疗36只具有抗只具有抗XaXa活性的戊糖不延长活性的戊糖不延长ACTACT36血栓形成与抗栓治疗37同时具有抗同时具有抗XaXa与与IIaIIa活性的肝素可明显延长活性的肝素可明显延长ACTACT37血栓形成与抗栓治疗38u普通肝素、依诺肝素和戊糖三种药物的对比研究显示，在抗普通肝素、依诺肝素和戊糖三种药物的对比研究显示，在
20、抗Xa 因子因子 活性相同的情况下，延长活性相同的情况下，延长ACT 的能力来自于其对的能力来自于其对IIa 因子的抑制程因子的抑制程 度。普通肝素和达肝素给予相同的抗度。普通肝素和达肝素给予相同的抗Xa 因子剂量，两者对因子剂量，两者对ACT 的延的延 长与其抗长与其抗IIa 因子活性成正相关因子活性成正相关u因此，普通肝素、低分子肝素和戊糖等药物延长因此，普通肝素、低分子肝素和戊糖等药物延长ACT 的能力主要取的能力主要取 决于其对决于其对IIa 因子的抑制能力因子的抑制能力普通肝素、依诺肝素和戊糖对普通肝素、依诺肝素和戊糖对ACT的影响的影响38血栓形成与抗栓治疗39常用抗凝药物预防接触
21、性血栓的能力v普通肝素：有较强的抗IIa活性v低分子肝素：法安明 速碧林 克塞 有较弱的抗IIa活性v戊糖：磺达肝素钠 无抗IIa活性v水蛭素类：比伐卢丁 有较强抗IIa活性39血栓形成与抗栓治疗40u目前临床上常用的静脉抗凝药物如普通肝素、低分子量肝素、戊糖和比目前临床上常用的静脉抗凝药物如普通肝素、低分子量肝素、戊糖和比伐卢定都有很好的防治自身性血栓的能力，但他们预防接触性血栓的能力伐卢定都有很好的防治自身性血栓的能力，但他们预防接触性血栓的能力却有巨大的差异。这取决于他们抑制却有巨大的差异。这取决于他们抑制IIa 因子（凝血酶）的能力因子（凝血酶）的能力u普通肝素具有很强的抑制普通肝素具
22、有很强的抑制IIa 因子的能力，因此具有很强的预防接触性血因子的能力，因此具有很强的预防接触性血栓的能力，可以用在体外循环等强促凝（接触性血栓）操作中栓的能力，可以用在体外循环等强促凝（接触性血栓）操作中u低分子肝素抑制低分子肝素抑制IIa 因子的能力较普通肝素明显降低，预防接触性血栓的因子的能力较普通肝素明显降低，预防接触性血栓的能力也显著降低，不适用于体外循环等强促凝操作，但可用于冠心病介入能力也显著降低，不适用于体外循环等强促凝操作，但可用于冠心病介入治疗等低促凝操作中治疗等低促凝操作中u磺达肝癸钠是目前上市的唯一的戊糖，其具有非常优秀的预防和治疗动磺达肝癸钠是目前上市的唯一的戊糖，其具
23、有非常优秀的预防和治疗动静脉血栓（自身血栓）的能力，但由于磺达肝癸钠不具备直接抑制静脉血栓（自身血栓）的能力，但由于磺达肝癸钠不具备直接抑制IIa 因子因子的能力，因而抑制接触性血栓的能力较弱的能力，因而抑制接触性血栓的能力较弱,不适合介入治疗不适合介入治疗临床意义临床意义40血栓形成与抗栓治疗静脉血栓栓塞症预防和治疗静脉血栓栓塞症预防和治疗心脏瓣膜病心脏瓣膜病非瓣膜病心房颤动非瓣膜病心房颤动心腔内血栓形成心腔内血栓形成急性冠脉综合症急性冠脉综合症抗凝药物的临床应用41血栓形成与抗栓治疗肝素类抗凝药物的选择临床上常常以低分子肝素替代普通肝素，除非在导临床上常常以低分子肝素替代普通肝素，除非在导
24、管室。管室。低分子肝素中依诺肝素的地位不可替代，指南的首低分子肝素中依诺肝素的地位不可替代，指南的首选，没有依诺肝素时才考虑其他肝素。选，没有依诺肝素时才考虑其他肝素。国产的低分子肝素结构不明，有的无国产的低分子肝素结构不明，有的无ACSACS适应症，适应症，使用中要慎重。使用中要慎重。42血栓形成与抗栓治疗 LMWH vs UFH9个大规模临床随机试验直接比较了个大规模临床随机试验直接比较了LMWH与与UFH其中其中2个评估了达肝素，个评估了达肝素，1个评估了那屈肝素，个评估了那屈肝素，6个评估了依诺肝素个评估了依诺肝素43血栓形成与抗栓治疗 LMWH vs UFH已经观察到试验结果的不一致
25、已经观察到试验结果的不一致与应用与应用UFHUFH试验比较，应用达肝素和那曲肝素试验的死亡试验比较，应用达肝素和那曲肝素试验的死亡或非致死性或非致死性MIMI发生率相当，而发生率相当，而6 6个依诺肝素试验中有个依诺肝素试验中有5 5个显个显示死亡或非致死性示死亡或非致死性MIMI发生率低于发生率低于UFHUFH，荟萃，荟萃OROR为为0.910.91（95%95%CI 0.83CI 0.83 0.990.99）依诺肝素受益主要表现在非致死性依诺肝素受益主要表现在非致死性MIMI减少减少44血栓形成与抗栓治疗溶栓后血栓中的凝血酶释放入血，可再次激活凝血瀑布，溶栓后血栓中的凝血酶释放入血，可再次
26、激活凝血瀑布，有形成血栓的高危险，预防再次血栓形成是溶栓后治疗有形成血栓的高危险，预防再次血栓形成是溶栓后治疗的关键的关键2 2抗凝是STEMI溶栓治疗中的必要措施1.急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南.中华心血管病杂志.2010;38(8):675-902.依诺肝素在急性冠状动脉综合征抗凝治疗的中国专家共识.中华内科杂志.2010;49(1):82-87 溶栓治疗是通过溶解动脉中的新鲜血栓使血管再通，从溶栓治疗是通过溶解动脉中的新鲜血栓使血管再通，从而部分或完全恢复组织和器官的血流灌注而部分或完全恢复组织和器官的血流灌注1 1抗凝治疗能够抑制在血栓形成中起关键作用的凝血酶的抗凝治疗能够抑制在血栓形成中起关键作用的凝血酶的生成和（或）活性，减少相关心血管事件生成和（或）活性，减少相关心血管事件1 1STEMI溶栓治疗同时需给予辅助抗凝治疗溶栓治疗同时需给予辅助抗凝治疗45血栓形成与抗栓治疗依诺肝素用于STEMI溶栓治疗给药方案*推荐持续给予依诺肝素维持剂量至8天，或使用至出院（未到8天）根据患者年龄和肾功能情况有不同的推荐：克赛产品说明书*指南推荐剂量可能与产品说明书不完全一致，处方前请详细参考克赛产品说明书，赛诺菲不推荐任何适应征以外的使用46血栓形成与抗栓治疗4747血栓形成与抗栓治疗
