1、n膜性肾病诊治进展膜性肾病诊治进展（优选）膜性肾病诊治进展流行病学流行病学发病率逐年上升，位居中国原发性肾小球肾炎首位发病率逐年上升，位居中国原发性肾小球肾炎首位吉林大学吉林大学第二医院第二医院北京大学北京大学第一医院第一医院中南大学中南大学湘雅二院湘雅二院F.Yang,P.Luo et al.Int Urol Nephrol(2015)47:327333Fenfen Chu,Yinghong Liu Ren Fail,2014;36(4):514519Ping Zhu,Hai-Yan Wang,et al.Nephrology 20(2015)560566发病机制发病机制A 循环免疫复合物沉
2、积循环免疫复合物沉积B 原位免疫复合物形成原位免疫复合物形成（循环抗体和足细胞自身（循环抗体和足细胞自身抗原结合）抗原结合）C 外源性抗原抗体复合物外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁结合至毛细血管壁Glassock RJ.N Engl J Med.2009;361:81-83.发病机制发病机制 上皮下免疫复合物的形成上皮下免疫复合物的形成 补体激活补体激活 C5b9C5b9膜攻击复合物形成膜攻击复合物形成 足细胞受损及病理改变足细胞受损及病理改变足细胞损伤机制足细胞损伤机制B B细胞的增殖及活化细胞的增殖及活化Richard J.Glassock.American Journal of Ki
3、dney Diseases,Vol 56,No 1(July),2010:pp 157-167Ilse M.Rood,Jack F.M Wetzels.Advances in Chronic Kidney Disease,Vol 21,No 2(March),2014:pp 166-181临床表现临床表现n肾病综合征：70%80%；n高血压：20%40%；n镜下血尿：20%55%；n 肾静脉血栓形成：10%60%，出现腰痛、血尿 肾功能突然恶化；n肾功能不全：4%8%，但其余大部分肾功正常。疾病转归疾病转归蛋白尿持续肾功能稳定1/31/31/3自发缓解进行性发展肾功能不全诊诊 断断n肾活检肾活
4、检 典型的肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基典型的肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚；底膜弥漫性增厚；nM M型磷脂酶型磷脂酶A2A2受体（受体（PLA2RPLA2R）血清中检测抗血清中检测抗PLA2RPLA2R抗抗 体体;肾活检标本肾活检标本PLA2RPLA2R染色染色n1 1型血小板反应蛋白型血小板反应蛋白7A7A域域（Thrombospondin type-1 domain-containing 7A,THSD7ATHSD7A）预后差异？病理分期？预后差异？病理分期？.?Beck LH Jr,et al.N Engl J Med.2009;361:1
5、1-21.20092009年由美国波士顿大学年由美国波士顿大学BeckBeck11等报道等报道M型抗磷脂酶A2受体（PLA2R1）抗体Weisong Qin,Zhihong Liu et al.J Am Soc Nephrol。2011；22:1137114382%19%specificity 89%nElion Hoxha,Rolf A.n2015 Four doses protocol vs.nBeck LH Jr,et al.nanti-PLA2R抗体，可作为MN患者疾病诊断、病情监测和转归预测的新型标志物。nJ Am Soc nephrol;2015.n主要有合成型的ACTH（欧洲）和
6、纯化的猪ACTH制剂（美国）；n替代方案 神经钙调素抑制剂(CNI)n建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量；nKidney inter.n2009;5:469-79.n?血清PLA2R抗体阴性MN？n1型血小板反应蛋白7A域 Thrombospondin type-1 domain-containing 7A （THSD7A）n上皮下免疫复合物的形成nB cell driven protocolnStahl，et al.n1型血小板反应蛋白7A域 Thrombospondin type-1 domain-containing 7A （THSD7A）Beck LH Jr,et al.N
7、 Engl J Med.2009;361:11-21.PLA2R1 PLA2RPLA2R抗体抗体 监测蛋白尿变化和预测缓解率监测蛋白尿变化和预测缓解率德国汉堡医学中心德国汉堡医学中心Elion Hoxha,Rolf A.K.Stahl，et al.J Am Soc Nephrol(2014)25:135713661.Beck LH Jr,Bonegio RG,Lambeau G,et al.N Engl J Med.2009;361(1):11-21.2.Weisong Qin,Zhihong Liu et al.J Am Soc Nephrol 22:11371143,2011PLA2RPL
8、A2R抗体：抗体：预测预测MNMN患者患者肾功能损伤肾功能损伤的独立危险因素的独立危险因素Elion Hoxha,Rolf A.K.Stahl，et al.Clin J Am Soc Nephrol(2014)9:18831890Clin J Am Soc Nephrol(2014)9:18831890德国汉堡医学中心德国汉堡医学中心prospective,open,multicenter studyprospective,open,multicenter study20142014（n=118n=118，血清，血清PLA2RPLA2R抗体阳性抗体阳性MNMN患者）患者）n实验终点：实验终点：
9、血清肌酐增长血清肌酐增长=25%=25%或血清肌酐或血清肌酐=1.3 mg/dl=1.3 mg/dln累计人数：累计人数：69%with high levels 69%with high levels；25%with low levels.25%with low levels.n平均时间：平均时间：17.7 months 17.7 months（high levelshigh levels）and 30.9 months and 30.9 months（low low levelslevels）.anti-PLA2Ranti-PLA2R抗体，可作为抗体，可作为MNMN患者疾病诊断患者疾病诊断、
10、病情监测和转归预测的新型标志物、病情监测和转归预测的新型标志物。The rest 30%.?血清血清PLA2R抗体抗体阴性阴性MN？1 1型血小板反应蛋白型血小板反应蛋白7A7A域域 Thrombospondin type-1 domain-containing 7A （THSD7A）Markus G.del,Florian Grahammer,Markus G.del,Florian Grahammer,et al.N Engl J Med 2015;372:1073-75.原发性膜性肾病足细胞Nicola M.Tomas,Rolf A.K.Stahl，et al.N Engl J Med
11、2014;371:2277-87.原发性膜性肾病原发性膜性肾病新足细胞抗原靶点新足细胞抗原靶点循环循环 1 1型血小板反应蛋白型血小板反应蛋白7A7A域域 （THSD7A）抗体）抗体n主要有合成型的ACTH（欧洲）和纯化的猪ACTH制剂（美国）；nB cell driven protocoln?血清PLA2R抗体阴性MN？n上皮下免疫复合物的形成n肾功能不全：4%8%，但其余大部分肾功正常。n075 mg/(kgd)，分两次口服，每12小时1次，合用泼尼松，维持6-12个月。n2009;5:469-79.n治疗IMN的最佳方案？nBeck LH Jr,et al.nM型抗磷脂酶A2受体（PLA
12、2R1）抗体nJ Am Soc Nephrol 22:11371143,2011n2012 KDIGO指南n肾静脉血栓形成：10%60%，出现腰痛、血尿 肾功能突然恶化；n主要有合成型的ACTH（欧洲）和纯化的猪ACTH制剂（美国）；nWaldman M,et al.n2009;5:469-79.ndel,Florian Grahammer,et al.nWeisong Qin,Zhihong Liu et al.ndel,Florian Grahammer,et al.治治 疗疗 策策 略略 一般治疗一般治疗 分级治疗原则分级治疗原则 免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗治治 疗疗 策策 略略分级评
13、价原则分级评价原则Pei Y,Cattran D,Greenwood C.Kidney Int 1992;42:960966.治治 疗疗 策策 略略分级治疗原则分级治疗原则治治 疗疗 策策 略略推荐初始治疗采用隔月交替的静推荐初始治疗采用隔月交替的静脉脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂，口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗程疗程6 6个月。个月。(1B)(1B)建议选择环磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作为初始治建议选择环磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作为初始治疗。疗。(2B)(2B)推荐初始方案治疗推荐初始方案治疗6 6个月后，再予评价是否缓解，个月后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化。除非期间出现肾功能恶化。
14、(1C)(1C)持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过6 6个月时。个月时。初始治疗初始治疗n对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用环孢素环孢素A A或他克莫司或他克莫司至少至少6 6个月。个月。(1C)(1C)n建议建议6 6个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，停止使用，停止使用CNIs CNIs。(2C)(2C)n若达到完
15、全或部分缓解，且没有若达到完全或部分缓解，且没有CNICNI相关肾毒相关肾毒性发生，建议性发生，建议48 48 周内将周内将CNICNI的剂量减至初始的剂量减至初始剂量的剂量的50%50%，全疗程至少，全疗程至少1212个月。个月。(2C)(2C)替代治疗替代治疗2012 KDIGO2012 KDIGO指南指南免疫抑制治疗免疫抑制治疗Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.治治 疗疗 策策 略略不推荐单独使用糖皮质激素治疗不推荐单独使用糖皮质激素治疗；(1B)(1B)不建议单独使用吗替麦考酚酯（不建议单独使用吗替麦考酚酯（M M M
16、F MF）治疗；）治疗；(2C)(2C)不建议使用利妥昔单抗作为初始不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗；治疗；(2D)(2D)不建议使用促肾上腺皮质激素（不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTHACTH）作为初始治疗。）作为初始治疗。(2C)(2C)n对以烷化剂为基础治疗无效的初始对以烷化剂为基础治疗无效的初始IMNIMN，给予，给予CNICNI治疗。治疗。(2C)(2C)n对以对以CNICNI为基础治疗无效的初始为基础治疗无效的初始IMNIMN，给予烷化剂治疗。，给予烷化剂治疗。(2C)(2C)治疗无效治疗无效2012 KDIGO2012 KDIGO指南指南免疫抑制治疗免疫抑制治疗不推荐作为初始方
17、案不推荐作为初始方案Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.治治 疗疗 策策 略略一线治疗一线治疗 静脉静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂口服糖皮质激素和口服烷化剂Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.治治 疗疗 策策 略略免疫抑制治疗免疫抑制治疗替代方案替代方案 神经钙调素抑制剂神经钙调素抑制剂(CNI)(CNI)他克他克莫司莫司CsACsA：3.5-3.5-5.0 mg/(kgd)5.0 mg/(kgd)，分两次口服，每，分两次口服，每1212小时小时1 1次，次，与
18、泼尼松与泼尼松0.15 mg/(kgd)0.15 mg/(kgd)合用，维持合用，维持6 6个月。个月。n 建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量；建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量；n 对于对于CsACsA疗效敏感的患者，建议持续治疗至少疗效敏感的患者，建议持续治疗至少1 1年；年；n 对于完全或部分缓解的患者，尤其高复发率者，可考虑对于完全或部分缓解的患者，尤其高复发率者，可考虑长期低剂量维持用药长期低剂量维持用药1.5 mg/(kgd)1.5 mg/(kgd)；n 建议常规监测建议常规监测CsA CsA 血药浓度及肾脏功能，当血药浓度在血药浓度及肾脏功能，当血药浓度在
19、104-146 nmol/L(104-146 nmol/L(谷水平谷水平)或或333-333-500 nmol/L(500 nmol/L(服药服药2h2h后水后水平平)被视为无毒。被视为无毒。FK506FK506：0.05-0.05-0.075 mg/(kgd)0.075 mg/(kgd)，分两次口服，每，分两次口服，每1212小时小时1 1次，合用泼尼松，维持次，合用泼尼松，维持6-6-1212个月。个月。n 建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量B B细胞抑制剂细胞抑制剂 利妥昔单抗（利妥昔单抗（Ritumximab）n 是针对是针对B
20、细胞表面抗细胞表面抗原原CD20的人鼠嵌合型的人鼠嵌合型单克隆抗体单克隆抗体nCD20抗原是信号传抗原是信号传导通道复合物的一部导通道复合物的一部分，参与调节分，参与调节B淋巴淋巴细胞的生长和分化细胞的生长和分化nRitumximab可以抑可以抑制细胞增殖，诱导制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡n建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量；n是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体n上皮下免疫复合物的形成n不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTH）作为初始治疗。nWeisong Qin,Zhihong Liu et al.nInt Urol Nephrol(2015)47:3
21、27333n蛋白尿程度与血清anti-PLA2R1抗体滴度相关nB细胞抑制剂 利妥昔单抗（Ritumximab）nBeck LH Jr,et al.n2010;21(8):1290-1298.nPei Y,Cattran D,Greenwood C.nM型抗磷脂酶A2受体（PLA2R1）抗体n镜下血尿：20%55%；n主要有合成型的ACTH（欧洲）和纯化的猪ACTH制剂（美国）；n2015 Four doses protocol vs.nGlassock RJ.n2009;361(1):11-21.nEknoyan G,et al.n肾活检 典型的肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基
22、底膜弥漫性增厚；n建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量nanti-PLA2R抗体，可作为MN患者疾病诊断、病情监测和转归预测的新型标志物。利妥昔单抗（Ritumximab）现有利妥昔单抗（现有利妥昔单抗（Ritumximab Ritumximab）治疗）治疗IMNIMN方案方案 非何杰金淋巴瘤非何杰金淋巴瘤(375mg/m(375mg/m2 2.w,.w,共共4 4次次)类风湿性关节炎（类风湿性关节炎（1g/2w,1g/2w,共共2 2次）次）B cell driven protocol(375mg/mB cell driven protocol(375mg/m2 2.w,.w,共共
23、1 1次次)治疗治疗IMNIMN的最佳方案？的最佳方案？n Waldman M,et al.Nat Rev Nephrol.2009;5:469-79.2002-20122002-2012利妥昔单抗（利妥昔单抗（Ritumximab）有效诱导缓解有效诱导缓解Ilse M,et al.Adv Chronic Kidney Dis 2014 Mar;21(2):166-812015 Four doses protocol vs.B cell driven protocolPiero Ruggenenti,et al.J Am Soc nephrol;2015.复合终点（复合终点（complete
24、or partial remission）单一终点（单一终点（complete remission）n132132名名IMNIMN患者（患者（2001-20132001-2013年）年）5年复发率年复发率On going利妥昔单抗（利妥昔单抗（Ritumximab）vs.vs.环孢素（环孢素（CyclosporineCyclosporine）利妥昔单抗利妥昔单抗+他克莫司他克莫司vs.vs.激素激素+环磷酰胺环磷酰胺On goingn建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量；n22:11371143ndel,Florian Grahammer,et al.n原发性膜性肾病新足细胞抗原靶点
25、nAmerican Journal of Kidney Diseases,Vol 56,No 1(July),2010:pp 157-167nInt Urol Nephrol(2015)47:327333n对于CsA疗效敏感的患者，建议持续治疗至少1年；n推荐初始方案治疗6个月后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化。n1型血小板反应蛋白7A域 Thrombospondin type-1 domain-containing 7A （THSD7A）nB 原位免疫复合物形成n原发性膜性肾病特异表达于足细胞nWaldman M,et al.n22:11371143n1型血小板反应蛋白7A域（Th
26、rombospondin type-1 domain-containing 7A,THSD7A）nJ Am Soc nephrol;2015.n1型血小板反应蛋白7A域 Thrombospondin type-1 domain-containing 7A （THSD7A）n对以CNI为基础治疗无效的初始IMN，给予烷化剂治疗。n主要有合成型的ACTH（欧洲）和纯化的猪ACTH制剂（美国）；nJ Am Soc Nephrol 22:11371143,2011n不推荐单独使用糖皮质激素治疗；n1型血小板反应蛋白7A域（Thrombospondin type-1 domain-containing
27、7A,THSD7A）n蛋白尿程度与血清anti-PLA2R1抗体滴度相关n对以CNI为基础治疗无效的初始IMN，给予烷化剂治疗。n主要有合成型的ACTH（欧洲）和纯化的猪ACTH制剂（美国）；n2009;5:469-79.n建议常规监测CsA 血药浓度及肾脏功能，当血药浓度在104-146 nmol/L(谷水平)或333-500 nmol/L(服药2h后水平)被视为无毒。nFenfen Chu,Yinghong Liu Ren Fail,2014;36(4):514519n不推荐单独使用糖皮质激素治疗；nJ Am Soc Nephrol.nStahl，et al.n1型血小板反应蛋白7A域（T
28、hrombospondin type-1 domain-containing 7A,THSD7A）n不推荐单独使用糖皮质激素治疗；n通过黑皮质素-1受体与足细胞直接作用1,或诱导PLA2R受体免疫抑制2,从而降低尿蛋白水平。n2009;5:469-79.nLindskog A,Ebefors K,Johansson ME,et al.n替代方案 神经钙调素抑制剂(CNI)nRood,Jack F.nGlassock RJ.nBomback AS,Tumlin JA,Baranski J,et al.nC 外源性抗原抗体复合物nN Engl J Med.nTomas,Rolf A.nB cell
29、 driven protocoln体;肾活检标本PLA2R染色n?血清PLA2R抗体阴性MN？nRitumximab可以抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡n镜下血尿：20%55%；n单一终点（complete remission）n类风湿性关节炎（1g/2w,共2次）n22:11371143nEknoyan G,et al.nBeck LH Jr,et al.nStahl，et al.n持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过6个月时。n15 mg/(kgd)合用，维持6个月。nEknoyan G,et al.n22:11371143n推荐初始治疗采用隔月交
30、替的静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗程6个月。n1型血小板反应蛋白7A域（Thrombospondin type-1 domain-containing 7A,THSD7A）nJ Am Soc nephrol;2015.治治 疗疗 策策 略略促肾上腺皮质激素（促肾上腺皮质激素（ACTH）n主要有合成型的主要有合成型的ACTHACTH（欧洲）和纯化的猪（欧洲）和纯化的猪ACTHACTH制剂制剂（美国）；（美国）；n通过黑皮质素通过黑皮质素-1-1受体与足细胞直接作用受体与足细胞直接作用11,或诱导或诱导PLA2RPLA2R受体免疫抑制受体免疫抑制22,从而降低尿蛋白水平。从而降低尿蛋白水平。1.Lindskog A,Ebefors K,Johansson ME,et al.J Am Soc Nephrol.2010;21(8):1290-1298.2.Bomback AS,Tumlin JA,Baranski J,et al.Drug Des Devel Ther.2011;5:147-153.
