1、重症肌无力阿尔茨海默病2014、91大纲2神经肌肉接头示意图12334概述l 重症肌无力神经肌肉接头传递障碍引起的慢性疾病。l 乙酰胆碱受体抗体介导的，细胞免疫依赖及补体参及的自身免疫性疾病。l 波动性肌无力和肌疲劳现象为主要临床表现。l 突触后膜免疫复合物沉积和乙酰胆碱受体数量减少为主要病理改变。5概述：重症肌无力的病理探讨之路1、神经损伤：重症肌无力是神经肌肉接头传递障碍引起的慢性疾病。是由神经结构发生改变，特别是神经鞘膜变性老化、脱落，导致神经冲动障碍。用神经营养剂有一定的临床支持。（但随着电子显微镜的应用，神经肌肉接头的超显微结构显示完好）2、供能障碍：认为神经细胞内线粒体供能系统故障
2、，导致递质乙酰胆碱合成、囊泡的泡吐、再摄取减少，最终递质的量减少。用ATP、CoA、细胞色素-C有一点效果。（但递质分泌量没有变化）3、自身免疫异常：正常免疫细胞变异，不能识别正常的乙酰胆碱受体细胞，导致自身免疫反应。临床切除胸腺有一定疗效。4、受体变异理论，产生受体抗体，导致免疫反应。可以测定乙酰胆碱受体抗体滴度验证（但3、4都无法解释一些临床症状）5、突触后膜免疫复合物沉积和乙酰胆碱受体数量减少为主要病理改变。6 重症肌无力的病因：遗传、感染、病毒、药物、毒素、免疫、高烧等。重症肌无力很多病例是在高烧后出现，是否胆碱能神经受体属热敏性？或对酸中毒敏感？有待进一步研究。7病因及发病机制 自身
3、免疫相关：抗体介导的，T-细胞依赖的对神经肌肉接头的突触后膜的免疫攻击。造成突触后膜结构破坏，使终板信息传递障碍。8病因及发病机制l 80%病人出现AchR 抗体。l 40%全身型，AchR 抗体阴性病人骨骼肌特异性的MuSK抗体阳性（肌肉特异性酪氨酸激酶抗体(muscle specific tyrosine kinase antibody,MuSKAb)。l 乙酰胆碱受体抗体的产生可能和胸腺的微环境有关，但MuSK抗产生的原因及病生理机制仍不明确。l 65%胸腺增生，10%胸腺瘤l 胸腺瘤病人有更严重的全身性的无力和更高的AchR 抗体滴度，更严重的电生理的不正常。l 眼肌型和血清阴性很少合
4、并胸腺瘤l 病毒感染和遗传因素在发病中具有一定促发作用。9临床特点l 发病年龄：20-40岁之间，女和男之比为7：3，40-50岁 男女发病率相当，50岁以上发病者男性居多，男和女之比为3：2l 发病率0.2-0.5/10万，患病率2/10万。l 起病隐袭，少数亚急性起病l 波动性肌无力，肌疲劳，晨轻暮重l 非对成性眼外肌麻痹，眼睑下垂，复视，畏光，视物模糊l 咀嚼肌无力l 延髓肌无力：舌肌，咽喉肌，颈肌l 四肢近端肌无力重于远端，多数病人双侧同时受累l 腱反射一般存在或较活跃，肌肉萎缩仅出现在晚期l 精神负担、高热、月经、感染、强光可诱发或加重病情10合并症l 80%的病人有胸腺异常。10-
5、40%的病人有胸腺瘤l 老年病人常表现为眼睑下垂、吞咽、咀嚼和讲话困难，肌无力持续存在，常合并胸腺瘤。l 20%的病人在怀孕期间发病。30%的病人在怀孕期间症状消失，45%的病人症状恶化。分娩后70%症状加重。l 10-19%的病人合并甲状腺疾病，可以合并其他结缔组织病11使症状突然恶化药物 抗菌素：四环素和氨基糖甙类 抗心律失常药物；抗疟疾、风湿和感冒药物；精神药物：抗痉挛药物；激素类如ACTH、皮质激素、催产素、口服避孕药和甲状腺激素；a和1b干扰素；肌松药和麻醉药物12实验室检查 肌电图：重复神经电刺激，5Hz,递减10%以上 药物试验：螣喜龙或新斯的明：20-30分钟 血清抗体：chR
6、-Ab或MuSk-Ab 根据病人出现获得性眼外肌和全身的肌无力和肌疲劳、腾喜龙试验阳性和肌电图的递减现象可以诊断重症肌无力，病人出现chR-Ab或MuSk-Ab可以进一步证实此病的存在13实验室检查 重频刺激：3/秒刺激5-6次的方法，三角肌和斜方肌，眼轮匝肌、口轮匝肌、额肌 和大小鱼际肌也可以应用于检查，在重复刺激出现开始阶段递减的幅度至少在10%以上n 阳性：75%全身型，近端或受累的肌肉，温暖环境，超过一块肌肉n 50%眼肌型n 假阳性：突触前膜病变，运动神经元病，肌病（肌强直，糖原累积病)单纤维肌电图14血清抗体 AchR：阳性率：80%全身型，55%眼肌型，一半青春期儿童血清阴性 假
7、阳性：其它自身免疫系统疾病：系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，炎性神经病，运动神经元病，没有重症肌无力的胸腺瘤，及重症肌无力的家属 假阴性：病初可以阴性，6个月后转化为阳性15血清抗体 抗横纹肌抗体：30%的成人的MG，晚发病人阳性率高n 年青病人胸腺瘤的标志：80%没有重症肌无力的胸腺瘤n 可作为胸腺瘤复发的标志 MuSk抗体：30%全身型血清阴性的MG Titin抗体：胸腺瘤n 一半晚发的没有胸腺瘤的MG Ryanodine抗体：n 晚发的MGn 严重的治疗无效的恶性胸腺瘤相关的MG 16鉴别诊断 LambertEaton综合征 AIDP或变异型AIDP 慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）眼咽
8、型肌营养不良 脑干疾病；中毒反应：肉毒杆菌中毒，蛇咬伤 先天性肌无力综合征 肌萎缩侧索硬化17临床治疗 胸腺切除：n 胸腺瘤必须手术n、和型病人在个月内正在不缓解者n 岁以上的非胸腺瘤病人不作胸腺切除 胆碱酯酶抑制剂：新斯的明 免疫抑制剂：n 胆碱酯抑制剂不能获得满意疗效的病人和胸腺切除术前后可用激素治疗，在部分病人进行激素治疗的第一周出现症状恶化。n 硫唑嘌呤治疗，的病人可以获得疗效n 在极严重的病人应当联合应用硫唑嘌呤和小剂量激素18阿尔茨海默病 19阿尔茨海默病 是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病 是 一种持续性高级神经功能 活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分
9、析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。20阿尔茨海默病病因l年龄、遗传因素，微量元素的影响，脑外伤、中毒、代谢、内分泌疾病、维生素缺乏等因素均可影响痴呆的发生。21阿尔茨海默病病理l主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少并可见老年斑，神经原纤维结等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。l起病在65岁以前者旧称老年前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失用 22阿尔茨海默病主要表现l脑细胞的广泛死亡，特别是基底节区的脑细胞。正常情况下，基底节区发出的纤维投射到大脑及记忆和认知有关的皮质，它释放乙酰胆碱。短期记忆的形成必须有乙酰
10、胆碱的参及，患者及正常人相比乙酰胆碱转移酶的含量比正常人减少90%。23临床分为三个阶段 第一阶段 健忘期-记忆力明显减退。及此同时，思维分析、判断能力、视空间辨别功能、计算能力等也有所降低，但有时还可以保持过去熟悉的工作或技能。第二阶段 混乱期-这时除第一阶段的症状加重外，很突出的表现是视空间辨认明显加重，很容易迷路。还有穿衣困难，不认识朋友或亲人的面貌，也记不起他们的名字，不能和别人交谈。第三阶段 极度痴呆期-病人进入全面衰退状态，生活不能自理，如吃饭、穿衣、洗澡均需人照顾，便尿失禁。24常见类型25神经化学阿尔茨海默病（AD）患者脑部乙酰胆碱明显缺乏，乙酰胆碱酯酶和胆碱乙酰转移酶活性降低
11、，特别是海马和颞叶皮质部位。此外，AD患者脑中亦有其他神经递质的减少，包括去甲肾上腺素、5-羟色胺、谷氨酸等。乙酰胆碱酯酶和胆碱乙酰转移酶活性降低 肾上腺素、去甲肾上腺素、糖皮质激素、甲状腺素等应 急素降低。神经递质整体减少。26临床治疗 治疗原发性老年痴呆（阿尔茨海默病，AD）的药物胆碱酯酶抑制剂：他克林、多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、石杉碱甲、加兰他敏、M1受体激动剂：占诺美林NMDA受体非竞争性拮抗剂（NMDA受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor)即为N-甲基-D-天冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体的一个亚型）神经营养因子：脑活素、血活素 治疗血管性痴呆（
12、VD）的药物脑血管扩张药：钙拮抗剂、黄嘌呤衍生物、银杏叶制剂、大脑代谢调节剂：麦角生物碱类药物、阿米三嗪及萝巴辛、吡咯烷类衍生物 对症治疗药物27临床治疗 胆碱酯酶抑制剂 （他克林四氢氨基卟啶）作用机制：是一种非选择性可逆性胆碱酯酶抑制剂，口服后可透过血脑屏障进入大脑，抑制胆碱酯酶活性，通过延缓胆碱能神经元分泌的乙酰胆碱降解，提高脑皮质内乙酰胆碱的水平 促进Ach释放 间接增加NMDA、5-HT等递质的浓度 促进脑组织对葡萄糖的利用 蜂蜜含有80%的果糖，含有丰富的胆碱，有益于预防老年痴呆。28情志治疗多听音乐，音乐有助于舒缓心情29多晒太阳，愉悦心情，补充维生素D 像向日葵般，盛开在阳光下。30外出运动，多接触美好自然保持乐观心态 31谢谢谢谢 32
