1、重度脓毒症和脓毒症休克重度脓毒症和脓毒症休克抗生素治疗的抗生素治疗的PK/PD第二炮兵总医院呼吸及重症医学科第二炮兵总医院呼吸及重症医学科张睢扬张睢扬目录目录重度脓毒症和脓毒症休克的概念重度脓毒症和脓毒症休克的概念抗生素理化性质、抗生素理化性质、PK和和PD重症脓毒症和脓毒症休克的病理生理和对药物重症脓毒症和脓毒症休克的病理生理和对药物PK和和PD的影的影响响抗生素的最初优化剂量和最佳维持剂量的选择抗生素的最初优化剂量和最佳维持剂量的选择执行经验型抗生素治疗的最佳时间执行经验型抗生素治疗的最佳时间经验型抗生素治疗的选择经验型抗生素治疗的选择引言引言重度脓毒症和脓毒症休克患者抗生素治疗的重度脓毒
2、症和脓毒症休克患者抗生素治疗的PK/PD是一个特是一个特别受关注的问题别受关注的问题重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改变重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改变了药物的了药物的PK运行状况运行状况.重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康志愿者志愿者ICU患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能也会出现显著性的不同也会出现显著性的不同Sepsis SyndromeSystemic inflammatory response Syndrome(SIR
3、S)系统性炎症反应综合征系统性炎症反应综合征Sepsis脓毒症脓毒症Bacteremia(fungemia)菌血症菌血症Severe sepsis严重脓毒症严重脓毒症Septic shock脓毒性休克脓毒性休克Multiple organ dysfunction syndrome（MODS）多器官功能障碍多器官功能障碍重度脓毒症和脓毒症休克的概念重度脓毒症和脓毒症休克的概念脓毒症定义：脓毒症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、脓毒症定义：脓毒症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床综合症。综合症。
4、Sepsis=Sepsis=感染感染+SIRS+SIRSSevere sepsis=Sepsis+Severe sepsis=Sepsis+急性器官功能不全急性器官功能不全Septic shock=Severe sepsis+Septic shock=Severe sepsis+液体复苏难以纠正的低血压液体复苏难以纠正的低血压MODS=MODS=超过一个器官的机能障碍超过一个器官的机能障碍 诊断不需要阳性的血培养结果诊断不需要阳性的血培养结果 全身炎症反应综合症全身炎症反应综合症(SIRS):(SIRS):n体温体温 38 38 或或 36 90 90 次次/min;/min;n呼吸频率呼吸频
5、率 20 20 次次/min/min 或或PaCO2 32 mm Hg PaCO2 12 12 10109 9/L /L 或或 4 10%10%。符合以上符合以上2 2项项抗生素理化性质、抗生素理化性质、PK和和PD按照理化溶解特性按照理化溶解特性 水溶性抗生素：水溶性抗生素：优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度过渗透到达有效的浓度.分布容积（分布容积（volume of distribution，Vd)等于细胞外水，通常符合分等于细胞外水，通常符合分布于布于0.1 L/kg 和和 0.
6、3 L/kg 之间之间 脂溶性抗生素脂溶性抗生素能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织脂溶性抗生素脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例例Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324抗生素按照理化溶解特性分类及特性抗生素按照理化溶解特性分类及特性 PK 和和 PD 的的概念概念药代动力学（药代动力学（Phar
7、macokinetics Pharmacokinetics，PK)PK)是指机体对药物的是指机体对药物的作用作用.包括吸收、分布、代谢和排泄包括吸收、分布、代谢和排泄药效学（药效学（Pharmacodynamics Pharmacodynamics，PD)PD)描述药物对机体的生化描述药物对机体的生化和生理作用及其作用机制和生理作用及其作用机制.即药物对机体的作用（或抗生素即药物对机体的作用（或抗生素对细菌）对细菌）药物动力学的相关参数药物动力学的相关参数Cmax：单一剂量后达到的峰浓度（单一剂量后达到的峰浓度（peak concentration achieved after a singl
8、e dose，Cmax)Vd：液体的表观容积（液体的表观容积（Vd:the apparent volume of fluid），含有给），含有给予的全部药物剂量，如在血浆中相同浓度的全部药物剂量予的全部药物剂量，如在血浆中相同浓度的全部药物剂量CL：清除（清除（clearance，CL)，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧失的定量失的定量Ct：靶目标浓度靶目标浓度清除半衰期清除半衰期（elimination half-life）：血浆浓度降低到一半的时间）：血浆浓度降低到一半的时间 蛋白结合蛋白结合（protein binding）：药物结合到血浆蛋白的部分
9、）：药物结合到血浆蛋白的部分AUC 0-24：24小时曲线下面积（小时曲线下面积（AUC 0-24）：）：0-24小时在浓度曲线小时在浓度曲线下得总面积下得总面积药效学和药效学和PK/PD 药效学是研究药物浓度和效应之间的联系药效学是研究药物浓度和效应之间的联系PK/PD 方法寻求在剂量和药理学效应之间建立一种联系方法寻求在剂量和药理学效应之间建立一种联系 PK与与PD间的联系间的联系From Craig WA.Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters:Rationale for antibacterial dosing of mice and me
10、n.Clin Infect Dis.1998;26:112.)抗生素抗生素剂量剂量血浆血浆有效浓度有效浓度和持续时间和持续时间吸收吸收分佈分佈排泄排泄Pharmacokinetics 药代动力学药代动力学Phamacodynamics药效学药效学组织和体液中组织和体液中有效浓度有效浓度和持续时间和持续时间感染部位感染部位有效浓度有效浓度和持续时间和持续时间药理、药理、毒理学作用毒理学作用抗菌效果及抗菌效果及抗菌时间抗菌时间重度脓毒症和脓毒症休克的病理生理重度脓毒症和脓毒症休克的病理生理1、组织低灌注、组织低灌注2、器官功能不全、器官功能不全组织低灌注组织低灌注脓毒性休克脓毒性休克(暖休克暖休克
11、)的第一阶段的第一阶段重要器官发生低灌注：重要器官发生低灌注：动脉血管扩张，末梢动脉的阻力降低，心输动脉血管扩张，末梢动脉的阻力降低，心输出量正常或反射性增加，重要器官发生低灌注（如，脑或肺），而由于出量正常或反射性增加，重要器官发生低灌注（如，脑或肺），而由于末梢动脉的扩张和增加了心脏做功，末梢组织和非重要器官仍然接受较末梢动脉的扩张和增加了心脏做功，末梢组织和非重要器官仍然接受较高的血流量；高的血流量；重要器官目标靶点出现抗生素的亚治疗浓度：重要器官目标靶点出现抗生素的亚治疗浓度：在重要器官感染在重要器官感染的开始阶段期间，重要器官的低灌注使抗生素的释放减少，目标位点出的开始阶段期间，重要
12、器官的低灌注使抗生素的释放减少，目标位点出现抗生素的亚治疗浓度（例如，呼吸道感染）现抗生素的亚治疗浓度（例如，呼吸道感染）药物的药物的CL增加，增加，T1/2明显减少：明显减少：在器官功能未衰竭的情况下，肾在器官功能未衰竭的情况下，肾动脉扩张，肾血流量增加，水溶性抗生素的分泌和排除明显增加，脂溶动脉扩张，肾血流量增加，水溶性抗生素的分泌和排除明显增加，脂溶性抗生素中等量的分泌和排除增加，药物的性抗生素中等量的分泌和排除增加，药物的T1/2明显减少；明显减少；低白蛋白血症对药物低白蛋白血症对药物PK/PD的影响：的影响：低白蛋白血症，与蛋白结合低白蛋白血症，与蛋白结合的药物减少，血浆中游离抗生素
13、增加，抗生素的分泌和排除增加的药物减少，血浆中游离抗生素增加，抗生素的分泌和排除增加脓毒性休克的第二阶段：脓毒性休克的第二阶段：药物释放到末梢组织的量减少：药物释放到末梢组织的量减少：心输出量减少和心输出量减少和BP的降低，末梢的降低，末梢组织的血流量减少，发生低灌注；血流量改变减少了药物释放到末梢组组织的血流量减少，发生低灌注；血流量改变减少了药物释放到末梢组织的量；织的量；末梢靶位点药物浓度降低：末梢靶位点药物浓度降低：复苏引起的液体改变、血管渗透性增加复苏引起的液体改变、血管渗透性增加使毛细血管渗漏和水肿，增加了血浆和溶质（例如，亲水性抗生素）运使毛细血管渗漏和水肿，增加了血浆和溶质（例
14、如，亲水性抗生素）运转到血管外细胞外液，但由于稀释的影响，靶位点得药物浓度明显减少；转到血管外细胞外液，但由于稀释的影响，靶位点得药物浓度明显减少；末梢靶组织出现抗生素的亚治疗浓度末梢靶组织出现抗生素的亚治疗浓度：末梢组织经常是感染的源末梢组织经常是感染的源头，低灌注导致感染部位不能够达到有效的抗生素治疗浓度，严重影响头，低灌注导致感染部位不能够达到有效的抗生素治疗浓度，严重影响抗感染疗效。抗感染疗效。肾功能不全肾功能不全一些因子能够促进危重症患者的急性肾损伤一些因子能够促进危重症患者的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）：）：AKI的早期识别和肾功能的正确评估对于的早
15、期识别和肾功能的正确评估对于水溶性抗生素剂量的调整必不可少；水溶性抗生素剂量的调整必不可少；CrCL作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解读：读：血浆的肌酐浓度除了肾功能外，还有许多原因引起其变化，对血浆的肌酐浓度除了肾功能外，还有许多原因引起其变化，对GFR不恰当评估，会导致不适当的抗生素剂量调整不恰当评估，会导致不适当的抗生素剂量调整。如果条件容许，对重症患者使用如果条件容许，对重症患者使用 8、12、或、或24小时的尿小时的尿 CrCL估计估计GFR或许更佳或许更佳。Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011
16、;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324肝功能不全肝功能不全感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害为常见原因，与细菌毒素感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害为常见原因，与细菌毒素反应和自身毒素的损害有关；次为器官的低灌注、溶血或肝反应和自身毒素的损害有关；次为器官的低灌注、溶血或肝毒性药物的使用；毒性药物的使用；评估肝功能不全的程度：黄疸、肝酶、胆红素、血氨和肝合评估肝功能不全的程度：黄疸、肝酶、胆红素、血氨和肝合成的白蛋白和成的白蛋白和a 1酸糖蛋白减少；酸糖蛋白减少；损伤新陈代谢，肝脏代谢的脂溶性抗生素清
17、除降低；白蛋白损伤新陈代谢，肝脏代谢的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白减低影响高度蛋白结合抗生素的减低影响高度蛋白结合抗生素的 PK，导致，导致Vd增大；增大；严重肝功能不全，使用严重肝功能不全，使用RRT和吸附柱对水溶性抗生素的清除和吸附柱对水溶性抗生素的清除增加。增加。Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重度脓毒症和脓毒症休克重度脓毒症和脓毒症休克对药物对药物PK和和PD的影响的影响抗生素抗生素PD显著改变的原因显著改变的原
18、因休克使血液动力学发生改变休克使血液动力学发生改变-Vd的变化的变化肝脏和肾脏发生功能障碍的频率增加肝脏和肾脏发生功能障碍的频率增加较高的未被认识到的免疫功能失调的流行病学较高的未被认识到的免疫功能失调的流行病学有有MDR病原菌感染的倾向病原菌感染的倾向如果快速开始有效的抗生素治疗失败，副作用的发生频率又如果快速开始有效的抗生素治疗失败，副作用的发生频率又显著增加显著增加Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324对抗生素对抗生素P
19、K/PD的影响因素的影响因素抗生素的分布容积改变：抗生素的分布容积改变：Vd增加，靶器官或靶组织的药物增加，靶器官或靶组织的药物浓度降低浓度降低1、液体溢出：水肿、脓毒症、创伤、低白蛋白血症、输入液、液体溢出：水肿、脓毒症、创伤、低白蛋白血症、输入液体过量、肾和心功能衰竭体过量、肾和心功能衰竭2、液体丧失：外科引流和烧伤、液体丧失：外科引流和烧伤3、局部液体过量：胸腔积液和腹水、局部液体过量：胸腔积液和腹水Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;2
20、8:318-324对抗生素对抗生素PK/PD的影响因素的影响因素抗生素的肾清除率增加：抗生素的肾清除率增加：烧伤烧伤高的血液动力学高的血液动力学使用了血液动力学活性的药物使用了血液动力学活性的药物药物滥用药物滥用Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324右图：右图：ICU患者中呈现患者中呈现PK的改变，可能改变了抗生素中细菌的暴露；的改变，可能改变了抗生素中细菌的暴露；中图：普遍出现抗生素的中图：普遍出现抗生素的Vd增大和较低的抗
21、生素浓度；增大和较低的抗生素浓度；左图：左图：Cl的增加同的增加同AUC,T1/2 和和 TMIC的减少相联系。的减少相联系。Joao Goncalves-Pereira,et al.Critical Care 2011,15:R206 ICU患者脓毒症时不同患者脓毒症时不同-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 Vd的不均一性变化的不均一性变化空心圈：空心圈：健康自愿者的健康自愿者的Vd；实心方块：实心方块：57项研究的项研究的Vd平均值；平均值；实线：实线：57项研究项研究Vd的平均值分布范围。的平均值分布范围。Joao Goncalves-Pereira,et al.Critical Care 20
22、11,15:R206 重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素PK的影响的影响Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients:proof of concept-内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物 浓度检测：概念的证明浓度检测：概念的证明Robe
23、rts JA,et al.Int J Antimicrob Agents.2010;36:332-339Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients:proof of concept 在脓毒症的开始阶段，在脓毒症的开始阶段，Vd和和CL通常增加，抗生素剂量必须通常增加，抗生素剂量必须调整调整通过对危重患者，包括通过对危重患者，包括MODS的的b lactam抗生素的治疗监抗生素的治疗监控控(TDM)发现：发现：在治疗的开始阶段，在治疗的开始阶段，70%的患者没有达到适当的抗生素治疗的患者没有达到适当
24、的抗生素治疗浓度，浓度，50.4%的患者需要增加剂量，的患者需要增加剂量，23.7%需要减少需要减少Roberts JA,et al.Int J Antimicrob Agents.2010;36:332-339Insufficient-lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足Taccone et al.Critical Care 2010,14:R126内酰胺类药物推荐剂量在内酰胺类药物推荐剂量在ICU严重感染人群严重感染人群 是否
25、足量？是否足量？ICU重症感染人群重症感染人群(严重脓毒症和感染性休克严重脓毒症和感染性休克)体内状态与普通患体内状态与普通患者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化纳入比利时纳入比利时4家家ICU80例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进行连续血药浓度监测，研究如下四种行连续血药浓度监测，研究如下四种内酰胺类药物：内酰胺类药物：观测指标：观测指标：血药浓度血药浓度4倍铜绿假单胞菌倍铜绿假单胞菌MIC的时间比例的时间比例(T 4 MIC(%)药物是否足量判断标准：药物是否足量判断标准：T 4 MIC(%)是否达到理论要求是否
26、达到理论要求哌拉西林哌拉西林他唑巴坦他唑巴坦头孢吡头孢吡肟肟美罗培美罗培南南头孢他头孢他啶啶结果：除美罗培南外，其余药物剂量均不足结果：除美罗培南外，其余药物剂量均不足美罗培南美罗培南(n=16)头孢他啶头孢他啶(n=18)头孢吡肟头孢吡肟(n=19)哌拉西林他唑哌拉西林他唑巴坦巴坦(n=27)首剂标准剂量1g2g2g4.5g理论要求的T 4 MIC(%)40%70%70%50%实际T 4 MIC(%)的均值57%45%34%33%达标患者数(%)12(75%)5(28%)3(16%)12(44%)是否达标重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标重症感染患者在使用头孢他啶、头孢
27、吡肟、哌拉西林他唑巴坦标准剂量后，对铜绿假单胞菌或准剂量后，对铜绿假单胞菌或MIC值更高细菌血药浓度不足值更高细菌血药浓度不足美罗培南标准剂量使用后，美罗培南标准剂量使用后，T 4 MIC(%)均值高于理论要求，均值高于理论要求，使使75%患者达标患者达标液体改变对抗生素液体改变对抗生素PK特性的影响特性的影响 液体改变对抗生素液体改变对抗生素PK特征的影响特征的影响根据肾功能，推荐肾排除抗生素的使用剂量根据肾功能，推荐肾排除抗生素的使用剂量CRRT时常用抗生素的推荐剂量时常用抗生素的推荐剂量MODS时对抗生素时对抗生素PK的影响的影响重度脓毒症和脓毒症休克时重度脓毒症和脓毒症休克时抗生素的最
28、初优化剂量抗生素的最初优化剂量按照抗生素的按照抗生素的杀菌方式分类杀菌方式分类浓度依赖型抗生素：浓度依赖型抗生素：伴延长的持续效应 氨基糖甙类 喹诺酮类 PK/PD参数：与 AUC0-24/MIC 或或 Cmax/MIC相关时间依赖型时间依赖型 抗生素：不伴持续效应-内酰胺酶类 PK/PD参数：与MIC上的时间(TMIC)相关有时间依赖性的浓度依赖型抗生素：有时间依赖性的浓度依赖型抗生素：伴中等度至延长的持续效应 大环内酯类 氮杂内酯类 克林霉素 四环素类 糖肽类 噁唑烷酮类 PK/PD参数：与 AUC/MIC比值相关Craig,4th ISAAR,Seoul 2003抗生素的最初负荷剂量抗生
29、素的最初负荷剂量最初最初24h首次剂量首次剂量-负荷剂量负荷剂量(LD)：单独依赖于药物的单独依赖于药物的Vd(LD=VdCt（目标药物浓度）（目标药物浓度）)，与肝、肾功能无关，应该高于常规的标准，与肝、肾功能无关，应该高于常规的标准剂量；剂量；出现稀释效应或第三间隙现象：出现稀释效应或第三间隙现象：毛细血管渗漏和液体复苏，使细毛细血管渗漏和液体复苏，使细胞外液容积扩大，扩大了抗生素的胞外液容积扩大，扩大了抗生素的Vd和和CL，出现稀释效应或第三间隙，出现稀释效应或第三间隙现象，当使用标准抗生素现象，当使用标准抗生素LD时，时，Ct可能被减少；可能被减少；对水溶性抗生素有较大的影响：对水溶性
30、抗生素有较大的影响：-lactams、glycopeptides、aminoglycosides。Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eur J Anaesthesiol 2011;28:318-324重度脓毒症和脓毒症休克抗生素重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最佳维持剂量的最佳维持剂量必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导；时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂
31、量。浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324MODS时抗生素时抗生素LD和和MD的普遍指南的普遍指南MODS时特殊抗生素时特殊抗生素LD和和MD的剂量推荐的剂量推荐MODS时特殊抗生素时特殊抗生素LD和和MD的剂量推荐的剂量推荐药物药物-蛋白结合改变的主要影响因素蛋白结合改变的主要影响因素常用抗生素药物常用抗生素药物-蛋白结合率蛋白结合率低蛋白血症对抗生素低蛋白血症对抗生素Vd和和CL的影响的
32、影响低蛋白血症对抗生素低蛋白血症对抗生素Vd和和CL的影响的影响低蛋白血症时，高蛋白结合抗生素的推荐剂量低蛋白血症时，高蛋白结合抗生素的推荐剂量抗生素开始使用时间生存率的联系抗生素开始使用时间生存率的联系开始抗生素使用的时间开始抗生素使用的时间选择抗生素治疗的指针选择抗生素治疗的指针感染类型是初始经验治疗的主要决定因素感染类型是初始经验治疗的主要决定因素不需覆盖铜绿假单胞菌者不需覆盖铜绿假单胞菌者皮肤软组织感染（包括糖尿病足感染）皮肤软组织感染（包括糖尿病足感染）社区获得性肺炎社区起病腹腔内感染社区获得性肺炎社区起病腹腔内感染社区获得性细菌性脑膜炎社区获得性细菌性脑膜炎需覆盖铜绿假单胞菌者需覆
33、盖铜绿假单胞菌者呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎粒缺发热粒缺发热大部分不能明确病因的危重感染大部分不能明确病因的危重感染55 宿主的状态宿主的状态 APACHE 评分评分 危险因子是否存在危险因子是否存在危险因子和中重度感染的概念危险因子和中重度感染的概念危险因子：危险因子：影响疾病病理生理和病理的改变，对疾病的发生、发展和类影响疾病病理生理和病理的改变，对疾病的发生、发展和类型起重要作用；同时诱导细菌型起重要作用；同时诱导细菌MDR的产生和的产生和/或定植，与患或定植，与患者的临床预后有密切关系的因子称为危险因子。者的临床预后有密切关系的因子称为危险因子。中重度感染：中重度感染：APACHE
34、 评分评分10分的感染性疾病，伴有呼吸衰竭或分的感染性疾病，伴有呼吸衰竭或/和和血液动力学不稳定。例如：重症肺炎、血液动力学不稳定。例如：重症肺炎、Severe Sepsis、Septic Shock、腹膜炎、重症胰腺炎等。、腹膜炎、重症胰腺炎等。HCAP、HAP和和VAP感染感染MDR菌的危险因素菌的危险因素 以前的以前的90天内用过抗菌治疗天内用过抗菌治疗 本次住院本次住院5天或天或5天以上天以上 社区或医院病房中存在高频率耐药菌社区或医院病房中存在高频率耐药菌 有有HCAP的危险因素：的危险因素：最近最近90天内住院时间天内住院时间2天天 居住在护理院或长期疗养院中居住在护理院或长期疗养
35、院中 家庭输液治疗（包括抗菌药物）家庭输液治疗（包括抗菌药物）30天内有长期透析天内有长期透析 家庭伤口护理家庭伤口护理 家庭成员携带有多重耐药菌家庭成员携带有多重耐药菌 有免疫抑制性疾病和有免疫抑制性疾病和/或采用免疫抑制治疗或采用免疫抑制治疗治疗治疗 临床实践和最近文献建议的临床实践和最近文献建议的MDR感染的感染的新危险因子：新危险因子：体内有固定的置入装置体内有固定的置入装置过去过去3月内使用过抗生素月内使用过抗生素慢性和老的肺部疾病（慢性和老的肺部疾病（COPD,支气管扩张）支气管扩张）酗酒的历史酗酒的历史Poch DS,et al.Semin Respir Crit Care Me
36、d.2009 Feb;30(1):36-45Risk Factor for MDR or PDRLength of hospital staySurgeryWoundsPrevious infectionairway and/or Fecal colonizationBroad-spectrum ABx(carbapenem,ciprofloxacin)Indwelling CVP or FoleyAdmitted to burn ICU or other ICUMechanical ventilation60感染部位与病原菌的关系感染部位与病原菌的关系注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细
37、菌学的影响 不同感染部位的常见感染性病原体不同感染部位的常见感染性病原体伤口分泌物尿液血液呼吸道标本粪便克雷伯菌属(12.0)金葡菌 (12.0）不动杆菌(12.1)铜绿假单胞菌(17.0)大肠埃希菌(47.0)肠球菌(18.4)克雷伯菌（6.9）凝(-)葡萄球菌(7.4)金葡菌(23.0)大肠埃希菌(19.0)铜绿假单胞(9.0)克雷伯菌（6.0）凝(-)葡萄球菌(50.2)大肠埃希菌(11.0)金葡菌(5.0)肠球菌属（6.6）大肠埃希菌(28.0)17712株468株1764株3960株志贺菌属(25.0)肠球菌属(11.0)7056株62脓毒症时不同部位的潜在感染病原菌脓毒症时不同部位
38、的潜在感染病原菌脓毒症休克需要紧急处理的常见病因脓毒症休克需要紧急处理的常见病因出现休克的中毒性巨结肠或难辨梭状杆菌结肠炎出现休克的中毒性巨结肠或难辨梭状杆菌结肠炎缺血性的肠病缺血性的肠病内脏穿孔内脏穿孔腹腔内脓肿腹腔内脓肿急性阻塞性化脓性胆管炎（急性阻塞性化脓性胆管炎（坏疽性胆囊炎坏疽性胆囊炎感染性坏死性胰腺炎）感染性坏死性胰腺炎）细菌性脓胸细菌性脓胸纵隔炎纵隔炎化脓性隧道感染化脓性隧道感染化脓性植入物感染化脓性植入物感染阻塞性尿路病阻塞性尿路病复杂的肾盂肾炎复杂的肾盂肾炎/肾周脓肿肾周脓肿坏死性软组织感染坏死性软组织感染/坏死性筋膜炎坏死性筋膜炎梭状芽胞杆菌性肌坏死梭状芽胞杆菌性肌坏死根据
39、根据PK/PD原理原理,合理使用抗生素合理使用抗生素了解了解MICs很重要很重要延长滴注时间和持续滴注方法延长滴注时间和持续滴注方法两步点滴法的应用两步点滴法的应用时间时间(小时小时)药物浓度药物浓度MIC0峰浓度峰浓度:MIC 氨基糖苷类氨基糖苷类 AUC:MICTime MIC-内酰胺类内酰胺类大环内脂类大环内脂类PK/PD 参数图示Craig WA:Clin Infect Dis 26:1-12,1998.Ambrose PG,Owens RC,Grasela D:Med Clin North America.In-press.延长和持续静脉滴注的应用延长和持续静脉滴注的应用时间依赖性抗
40、生素在静脉滴注溶液中的稳定性时间依赖性抗生素在静脉滴注溶液中的稳定性时间依赖性抗生素两步点滴法的应用时间依赖性抗生素在时间依赖性抗生素在RICU重症感染患者的使用方法：重症感染患者的使用方法：每每6-8小时用药一次；小时用药一次；每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入；每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入；随后的一半剂量则在随后的一半剂量则在2.5小时内以输液泵匀速泵入。小时内以输液泵匀速泵入。Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with mero
41、penem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo simulation实验验证应用蒙特卡洛模拟优化两步实验验证应用蒙特卡洛模拟优化两步点滴法的效果点滴法的效果J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8不同剂量不同输注方法的杀菌活性不同剂量不同输注方法的杀菌活性J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8MIC=8 g/ml时，应用美平时，应用美平2g Q8h治疗治疗3种不同克隆株绿脓杆菌种不同克隆株绿脓杆菌感染，两步
42、点滴法杀菌活性与其他方法相似，但是最初杀菌感染，两步点滴法杀菌活性与其他方法相似，但是最初杀菌率高于点滴率高于点滴4h组，与其他方法相似组，与其他方法相似菌株菌株1菌株菌株2菌株菌株3不同输注方法的达标概率不同输注方法的达标概率应用美平治疗绿脓杆菌感染，两步点滴应用美平治疗绿脓杆菌感染，两步点滴法疗效更好法疗效更好应用美平应用美平1g Q8h 能够得到大于能够得到大于80%的达标的达标概率概率应用美平应用美平2g Q8h能够得到接近能够得到接近90%的达标的达标概率概率J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8 两步法的优点两步法的优点更有
43、可能达成更有可能达成%TMIC、Cmax和缩短和缩短TmaxMIC=2、4、8g/ml时，有较高的最初杀菌率，时，有较高的最初杀菌率，优化杀菌潜优化杀菌潜能；能；不增加抗生素单次使用剂量，经济。不增加抗生素单次使用剂量，经济。Combination Therapy Healthcare-associatedPathogen,N(%)Community AcquiredN=72Community onsetN=269Hospital-onsetN=419P.aeruginosa(n=132)6(4.5)44(33.3)82(62.1)Acinetobacter sp.(n=63)3(4.8)16
44、(25.4)44(69.8)Other NFGNR(n=32)0(0)2(6.3)30(93.7)E.coli(n=232)43(18.5)102(44.0)87(37.5)Klebsiella sp.(n=188)10(5.3)61(32.4)117(62.2)Enterobacter sp.(n=76)5(6.5)24(31.6)47(61.8)Other enterobacteriaceae (n=98)10(10.2)43(43.9)45(45.9)Gram-negative Bacteremia Complicated by Severe Sepsis(N=760)Micek ST,
45、et al.AAC 2010;54:1742.Antimicrobial ResistanceMicek ST,et al.AAC 2010;54:1742.Empiric Combination Abx Tx Is Associated With Improved Outcome Against Sepsis Due to GNB Micek ST,et al.Antimicrob Agents Chemother.2010;54(5):1742-1748The Impact of Combination Antibiotic Therapy:Hospital-Onset Healthcar
46、e-AssociatedMicek ST,et al.AAC 2010;54:1742.Monotherapy versus Combination Therapy for Bacterial Septic Shoc Includes both GN and GP AntibioticsKumar A,et al.Crit Care Med 2010;38 epub ahead of printBetter outcomes with a carbapenem plus ampicillin/sulbactam for MDR-A baumannii Kuo LC,Lai CC,Liao CH
47、,et al.Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii bacteraemia:clinical features,antimicrobial therapy and outcome.Clin Microbiol Infect.2007;13(2):196198.N=5N=26N=10Tigecycline Use for MDR Gram-Negative OrganismsOpen-label,noncomparative study of standard dose for MDR gram-negative pathogensClinica
48、l Cure Rate(n/N%)MEm-mITTAll organisms26/36(72.2)40/75(53.3)A baumannii14/17(82.4)17/32(53.1)Enterobacter3/4(75.0)8/15(53.3)E coli4/9(44.4)5/10(50.0)K pneumoniae5/6(83.3)9/13(69.2)ME=microbiologically evaluable population;m-mITT=microbiological modified intent-to-treat population.Vasilev K,et al.J A
49、ntimicrob Chemother.2008;62(Suppl 1):i29-i40.不同感染位点不同感染位点IDSA推荐的治疗疗程推荐的治疗疗程 中重度感染抗生素选择流程感染治疗原则感染治疗原则-足量且正确足量且正确Rello J.Eur Respir Rev.2007;16:33-39.提高生存率提高生存率最佳治疗最佳治疗病原体覆盖病原体覆盖（正确）（正确）及时起始用药及时起始用药（早期）（早期）正确的给药途正确的给药途径径（静脉）（静脉）正确的剂量正确的剂量足量：前负荷剂量足量：前负荷剂量适量：维持剂量适量：维持剂量患者：危险因子、基患者：危险因子、基本状况、来源本状况、来源感染部位
50、感染部位小 结n 重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的PK/PD已发生了已发生了 变化，改变了药物变化，改变了药物PK的运行状况，的运行状况，常常不被正确的认识；常常不被正确的认识；n 了解抗生素的最初优化剂量和最佳维持剂量的概念，强化治了解抗生素的最初优化剂量和最佳维持剂量的概念，强化治 疗的最佳时间和经验型抗生素治疗的合理选择；疗的最佳时间和经验型抗生素治疗的合理选择；n 宿主特征、危险因子、感染位置和当地生态学的知晓，可对宿主特征、危险因子、感染位置和当地生态学的知晓，可对个个 性化抗生素治疗提供帮助；性化抗生素治疗提供帮助；n 了解可能致病菌的了解可能致病菌的M
