1、院内获得性肺炎的治疗进展院内获得性肺炎的治疗进展HAP的流行病学的流行病学 我国居首位的医院感染类型我国居首位的医院感染类型 发病率发病率 病死率病死率全球：全球：20%-50%我国：我国：24.08%内科学 王吉耀主编，人民卫生出版社 2005年8月 第一版:pp77.n教学医院发病率是非教学医院的2倍nICU是普通病房的数倍至数十倍n胸腹部手术患者是其他手术患者的38倍nMV患者是非MV的7-21倍n 与普通住院患者相比n 老年：5倍n ICU：13倍n MV患者：43倍全球：0.5%-5.0%我国：2.332021/1/122感染来源和途径感染来源和途径（一）误吸：（一）误吸：是是HAP
2、HAP的最主要感染来源和感染途径的最主要感染来源和感染途径 口咽定植菌吸入、胃内定植菌、胃液反流口咽定植菌吸入、胃内定植菌、胃液反流（二）气溶胶吸入：（二）气溶胶吸入：另一发病机制另一发病机制 呼吸机雾化器、氧气湿化瓶水污染呼吸机雾化器、氧气湿化瓶水污染（三）其他：（三）其他：吸痰过程中交叉污染和细菌直接种植、血道播散吸痰过程中交叉污染和细菌直接种植、血道播散2021/1/123HAPHAP的诊断的诊断临床诊断标准：临床诊断标准：X线显示肺部出现新的或进展性浸润病变并具备下列线显示肺部出现新的或进展性浸润病变并具备下列3项中项中2项：项：发热发热38 脓性气道分泌物脓性气道分泌物 WBC101
3、09/L伴或不伴核左移伴或不伴核左移 注意：此标准敏感性高，特异性低（注意：此标准敏感性高，特异性低（3838而无其他明确原因而无其他明确原因（2）WBC计数计数12109/L（3）对于）对于7070岁老年人，出现意识状态改变而无其他明确原因。岁老年人，出现意识状态改变而无其他明确原因。另加下列条款另加下列条款2 2条：条：（1 1）新出现脓痰或痰的性状改变，或呼吸道分泌物增加或需吸引次数增加）新出现脓痰或痰的性状改变，或呼吸道分泌物增加或需吸引次数增加（2 2）新出现或加重的咳嗽、呼吸困难或呼吸频率增加）新出现或加重的咳嗽、呼吸困难或呼吸频率增加（3 3）肺部啰音或支气管呼吸音）肺部啰音或支
4、气管呼吸音（4 4）气体交换恶化，吸氧需要增加或需要通气支持）气体交换恶化，吸氧需要增加或需要通气支持三、微生物（任选）三、微生物（任选）阳性培养（阳性培养（1 1种）：血液（无其他相关原因）、胸液、种）：血液（无其他相关原因）、胸液、BALFBALF或或PSBPSB定量培养、定量培养、BALFBALF含胞内菌细胞数含胞内菌细胞数5%5%2021/1/125多耐药（多耐药（MDRMDR）菌感染危险因素的评估）菌感染危险因素的评估近近9090天内接受过抗菌药物治疗或住院天内接受过抗菌药物治疗或住院本次住院本次住院5 5天或天或MV MV 7 7天天定期到医院静脉滴注药物或透析治疗定期到医院静脉滴
5、注药物或透析治疗居住在护理院或长期护理机构居住在护理院或长期护理机构免疫抑制性疾病或免疫抑制剂治疗免疫抑制性疾病或免疫抑制剂治疗所在社区或所在社区或ICUICU存在高频率耐药菌存在高频率耐药菌2021/1/126HAPHAP的病情评估的病情评估类型早发轻中症HAP晚发重症HAP入院后发生时间14天5天主要特点2预后更好致病菌为抗生素敏感菌的可能性较大多重耐药菌感染可能性大死亡率和患病率较高常见的病原体2肺炎链球菌、肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、MSSA等铜绿假单胞菌、不动杆菌、产ESBLs肠杆菌科细菌、MRSA等1.ATS Guidelines for the management of Adu
6、lts with HAP,VAP and HCAP.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416.2.内科学 王吉耀主编，人民卫生出版社 2005年8月 第一版:pp79.2021/1/127IDSA/ATS HAP治疗指南治疗指南亚洲亚洲HAP治疗共识治疗共识与 IDSA/ATS 指南不同，亚洲国家早发HAP即存在 对抗菌药物敏感的革兰阴性肠杆菌 MRSA主要因为在VAP患者中更早检测出耐药菌株由此，经验性抗感染治疗时更细分出 早发HAP/早发VAP 晚发HAP/晚发VAP应更早的覆盖耐药菌株治疗应更早的覆盖耐药菌株治疗我国院内感染耐药菌情况更令人担忧
7、我国院内感染耐药菌情况更令人担忧2021/1/1282022-10-16Dr.HU Bijie9 医院内获得性肺炎病原菌（Meta分析，全国19901998年，6062株菌）病原体病原体菌株菌株构成构成绿脓杆菌绿脓杆菌124120.6克雷伯菌克雷伯菌60810.1大肠杆菌大肠杆菌3565.9肠杆菌属肠杆菌属2784.6不动杆菌不动杆菌2754.6嗜麦芽窄食单胞嗜麦芽窄食单胞1001.7流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌500.8金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌3585.9肠球菌肠球菌831.4肺炎链球菌肺炎链球菌611.02021/1/1292022-10-16Dr.HU Bijie10病原菌病原菌发生类型
8、发生类型株数株数%早发性早发性晚发性晚发性鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌1121318.6铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌1101115.7金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌36912.9大肠埃希菌大肠埃希菌0557.1阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌1457.1肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌1345.7粘质沙雷菌粘质沙雷菌0445.7念珠菌念珠菌1345.7嗜麦芽窄食单胞嗜麦芽窄食单胞0334.3变形杆菌变形杆菌0334.3表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌1122.9肠球菌肠球菌1122.9产碱杆菌产碱杆菌0222.9肺炎链球菌肺炎链球菌1011.4洛菲不动杆菌洛菲不动杆菌0111.4黄杆菌黄杆菌0111.4合计合计115970100.
9、0 52例VAP病原分布(9901)2021/1/12102010 CHINET 耐药监测革兰阴性菌菌种分布耐药监测革兰阴性菌菌种分布 细 菌株数大肠埃希菌922526.91 克雷伯菌属552916.13 不动杆菌属552316.11 铜绿假单胞菌508014.82 肠杆菌属19615.72 嗜麦芽窄食单胞菌16614.85 变形杆菌属9072.65 流感嗜血杆菌7342.14 沙雷菌属4371.27 2021/1/1211我国我国 HAP/VAP 发生率和病死率发生率和病死率Am J Infect Control 2008;36:S93-1002021/1/1212耐药菌感染显著增加患者死亡
10、率耐药菌感染显著增加患者死亡率患者百分比患者百分比(%)Tam VH et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22 一项回顾性队列研究，评估一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响P=0.003P0.0012021/1/12132021/1/1214 不同病情程度其抗生素治疗费用和治疗天数等差别很少，缺不同病情程度其抗生素治疗费用和治疗天数等差别很少，缺少分层和区别处理，反映出治疗不规范；联合用药比较混乱少分层和区别处理，反映出治疗不规范；联合用药比
11、较混乱，有些组合极不合理；，有些组合极不合理；需要加强指南普及教育和执行力度的检查；需要加强指南普及教育和执行力度的检查；G-杆菌分离率杆菌分离率高高，吸入性肺炎比例，吸入性肺炎比例高高，阳、阴、厌混合感，阳、阴、厌混合感染的比例染的比例高高，耐药性，耐药性高高。但是大量耐药。但是大量耐药GNB，特别是非发，特别是非发酵菌被选择出来，表明老年人肺炎治疗需要更多地实施抗生酵菌被选择出来，表明老年人肺炎治疗需要更多地实施抗生素应用策略。素应用策略。何礼贤，等。待发表资料何礼贤，等。待发表资料2021/1/1215致病菌致病菌危险因素危险因素耐药肺炎链耐药肺炎链球菌球菌年龄65岁；近3个月内应用过-
12、内酰胺类抗生素治疗酗酒；多种临床合并症；免疫抑制性疾病(包括应用糖皮质激素治疗)；接触日托中心的儿军团菌属军团菌属吸烟；细胞免疫缺陷：如器官移植患者；肾功能衰竭或肝功能衰竭；糖尿病；恶性肿瘤肠道革兰阴肠道革兰阴性杆菌性杆菌居住在养老院；心、肺基础疾病；多种临床合并症近期应用过抗生素治疗铜绿假单胞铜绿假单胞菌菌长期居住ICU；长期应用糖皮质激素；先期抗生素使用；支气管扩张症；粒细胞缺乏；晚期AIDS社区和院内呼吸道感染特定致病菌的危险因素社区和院内呼吸道感染特定致病菌的危险因素 中华结核和呼吸杂志。中华结核和呼吸杂志。2006;29(10):651-655.社区呼吸道感染特定社区呼吸道感染特定致
13、病菌感染危险因素致病菌感染危险因素致病菌危险因素金黄色葡金黄色葡萄球菌萄球菌昏迷；头部创伤；近期流感病毒感染；糖尿病；肾衰竭铜绿假单铜绿假单胞菌胞菌长期居住ICU；长期应用糖皮质激素；先期抗生素使用支气管扩张症；粒细胞缺乏；晚期AIDS军团菌军团菌应用糖皮质激素地方性或流行性因素厌氧菌厌氧菌腹部手术可见的吸入院内呼吸道感染特定院内呼吸道感染特定致病菌感染危险因素致病菌感染危险因素 CAP 与与 HAP 的界限混合的界限混合 HCAP2021/1/12162021/1/1217产超广谱产超广谱-内酰胺酶内酰胺酶（ESBL）的革兰阴性）的革兰阴性菌检出率上升菌检出率上升不同菌种产不同菌种产ESBL
14、率（率（%）地区地区大肠杆菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌/产酸克雷伯菌产酸克雷伯菌变形杆菌变形杆菌华山（上海）华山（上海）55.065.641.3瑞金（上海）瑞金（上海）48.832.312.2协和（北京）协和（北京）53.027.217.5同济（武汉）同济（武汉）72.150.718.4浙江浙江64.041.60广州广州39.533.37.0北京北京52.418.78.3儿中心（上海）儿中心（上海）48.870.618.3儿童医院（上海）儿童医院（上海）54.063.19.5重庆重庆47.830.40甘肃甘肃49.115.40新疆新疆12.322.90平均平均55.045.116.4Wa
15、ng.Chinese Journal of Infection and Chemotherapy,2008,Vol.8,No.5:325-3332021/1/1218以肠杆菌科细菌为主以肠杆菌科细菌为主肠杆菌科细菌侵袭感染呈相对可靠金字塔肠杆菌科细菌侵袭感染呈相对可靠金字塔耐药菌出现更早耐药菌出现更早我国特定的我国特定的“HCAP”（老年人、免疫损害宿主等）人群（老年人、免疫损害宿主等）人群 搅乱了搅乱了 CAP 与与 HAP 的病原学界限的病原学界限社区耐药菌的快速出现社区耐药菌的快速出现高发生率、高病死率（特别是高耐药菌）高发生率、高病死率（特别是高耐药菌）2021/1/1219HAP、V
16、AP 抗生素选择要点抗生素选择要点 经验性抗生素治疗三要素经验性抗生素治疗三要素合理合理针对性覆盖针对性覆盖尽可尽可能考能考虑耐虑耐药药尽可能用尽可能用安全、强安全、强效杀菌剂效杀菌剂2021/1/1220HAP或VAP初期经验性抗生素治疗（早发、无MDR危险因素），ATS2005可能的病原体可能的病原体 推荐的抗生素推荐的抗生素 肺炎链球菌肺炎链球菌头孢曲松，或头孢曲松，或流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌左氧，莫西，环丙，左氧，莫西，环丙，或或 MSSA MSSA 氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦 ，或或抗生素敏感肠杆菌科抗生素敏感肠杆菌科欧他培南欧他培南 大肠埃希菌大肠埃希菌 肺炎克雷白杆菌肺炎克雷
17、白杆菌 变形菌属变形菌属 沙雷氏菌属沙雷氏菌属 2021/1/1221HAP、VAP、HCAP初期经验性治疗（晚发、MDR危险因素）可能的病原体可能的病原体 推荐的抗生素推荐的抗生素 上述病原体上述病原体 抗假单孢菌头孢类，或抗假单孢菌头孢类，或 MDRMDR病原体病原体 抗假单孢菌碳青霉烯类，或抗假单孢菌碳青霉烯类，或 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌-内酰胺类内酰胺类/酶抑制剂，联合酶抑制剂，联合 肺炎克雷白菌肺炎克雷白菌ESBL+ESBL+抗假单孢菌氟喹诺酮类，或抗假单孢菌氟喹诺酮类，或 不动杆菌不动杆菌 氨基糖甙类，联合（必要时）氨基糖甙类，联合（必要时）MRSA MRSA 利奈唑胺或万古霉素
18、利奈唑胺或万古霉素 嗜肺军团菌嗜肺军团菌 2021/1/1222 重症感染抗生素治疗策略考虑重症感染抗生素治疗策略考虑大肠杆菌大肠杆菌肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌肠杆菌属肠杆菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌葡萄球菌葡萄球菌厌氧菌厌氧菌严重或混合或严重或混合或多耐药菌感染多耐药菌感染选何抗生素、用何方法作为选何抗生素、用何方法作为初始的经验治疗初始的经验治疗是合理的是合理的？ESBL、AmpCMDR、PDRMRSA/E2021/1/1223Mortality of disease state2021/1/1224初始抗生素治疗不恰当增加死亡率初始抗生素治疗不恰当增加死亡率患者
19、患者严重严重sepsis/感感染性休克染性休克Sepsis感染性休克感染性休克导管相关性导管相关性血行感染血行感染Sepsis例数例数904270783392634%恰当恰当23%17%11%14%9%2021/1/1225抗生素治疗不当对抗生素治疗不当对 VAP 病死率的影响病死率的影响2021/1/1226病死率病死率C.M.Luna,P.Aruj,et al.Eur Respir J 2006;27:158-164.起始充分治疗起始充分治疗n=24不适当治疗不适当治疗n=16治疗延误治疗延误n=36不适当治疗不适当治疗治疗延误治疗延误n=52 1999年年-2003年在年在6所阿根廷医院
20、所阿根廷医院76例例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究*#*P0.01 vs 起始充分治疗起始充分治疗#P0.05 vs 起始充分治疗起始充分治疗与起始不适当治疗和与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的或治疗延误相比，起始充分治疗的VAP患者患者病死率显著下降病死率显著下降2021/1/1227哪些患者能够从中受益哪些患者能够从中受益？具有具有严重感染的危重病患者严重感染的危重病患者，如患下列感染的患者：，如患下列感染的患者：呼吸机相关性肺炎（呼吸机相关性肺炎（VAP）医院获得性肺炎（医院获得性肺炎（HAP）血行性感染（特别是粒细胞减
21、少或缺乏）血行性感染（特别是粒细胞减少或缺乏）脓毒血症脓毒血症（Sepsis）重度社区获得性肺炎（重度社区获得性肺炎（CAP）脑膜炎脑膜炎一旦怀疑严重感染，应立即开始用广谱抗生素进行经验性一旦怀疑严重感染，应立即开始用广谱抗生素进行经验性治疗，选择的抗生素要确保覆盖患者所有可能的致病菌。治疗，选择的抗生素要确保覆盖患者所有可能的致病菌。病种重：病种重：血行感染、骨髓炎、心内膜炎、中枢感染等血行感染、骨髓炎、心内膜炎、中枢感染等程度重：程度重：呼吸道、肠道、泌尿道、皮肤软组织等的重度感染呼吸道、肠道、泌尿道、皮肤软组织等的重度感染病种重病种重 +程度重程度重2021/1/1228重症肺炎诊断标准
22、重症肺炎诊断标准 我国我国 2007 CAP指南指南出现下列征象中项或以上者可诊断为出现下列征象中项或以上者可诊断为重症肺炎重症肺炎，需密切观察，积极，需密切观察，积极救治，有条件时，建议收住救治，有条件时，建议收住 ICU 治疗：治疗：(1)意识障碍。意识障碍。(2)呼吸频率呼吸频率30次次/min。(3)Pa0260mmHg，Pa02/Fi02 300，需行机械通气治疗。需行机械通气治疗。(4)动脉收缩压动脉收缩压90mmHg。(5)并发脓毒性休克。并发脓毒性休克。(6)X线胸片显示线胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院双侧或多肺叶受累，或入院48h内病变扩大内病变扩大50%。(7)少尿：少尿
23、：尿量尿量20ml/h，或，或80ml/4h，或并发急性肾功能衰竭需要透，或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗。析治疗。2021/1/1229重症感染抗生素经验性适当治疗策略的含义重症感染抗生素经验性适当治疗策略的含义全面覆盖全面覆盖（微生物学（微生物学）Microbiology 特别要考虑影响耐药的危险因素特别要考虑影响耐药的危险因素 Risk of influencing resistance合理剂量合理剂量和用法（药代和用法（药代/药效动力学药效动力学）PK/PD毒性毒性（肝肾功能、老年、肝肾功能、老年、MODS）Toxicity时机（时机（46h 内）内）Timing降阶梯策略降阶梯策略
24、De-escalation strategies短疗程短疗程 Hit hard and stop earlyMichel F et al.Chest 2005;127:588-597尽快尽快获得获得临床临床和细和细菌学菌学疗效疗效防止防止细菌细菌耐药耐药和减和减少附少附加损加损害害2021/1/1230药代动力学药代动力学(PK/PD)影响抗菌药物的临床疗效影响抗菌药物的临床疗效实用抗感染治疗学主审 戴自英.主编 汪复 张婴元.人民卫生出版社2004年11月第1版.第一篇 第四章 P74-75.类型 特点 代表药物浓度依赖性 药物浓度愈高，杀菌作用愈强氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑
25、等时间依赖性 当杀菌速率达到饱和状态时，药物浓度继续增高，其杀菌活性及速率并无明显改变 与组织穿透率无关利奈唑胺、万古霉素、青霉素类、头孢菌素类、阿奇霉素、四环霉素等2021/1/1231对于对于 HAP 的经验性治疗，的经验性治疗，2005 年年 ATS 指南推荐：指南推荐：早期、早期、适当、充分、广谱抗菌治疗适当、充分、广谱抗菌治疗ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.适当：适当：使用的抗菌药物与病原体对抗菌药物的敏感性相符使用的抗菌药物与病原体对抗菌药物的敏感性相符 充分：充分：包括适当且正确的给药剂量包括适当且正确的给药
26、剂量，药物在，药物在感染部位的穿感染部位的穿透率，正确给药路径，必要时可采用联合用药透率，正确给药路径，必要时可采用联合用药ATS 指南推荐指南推荐 HAP 起始充分治疗起始充分治疗2021/1/1232SSBL（ESBLAmpC）发生率）发生率 医医 院院 ESBL(%)SSBL(%)北京协和医院北京协和医院大肠大肠41.93.6 肺克肺克31.119.7北京大学三院北京大学三院大肠大肠27.32.0 肺克肺克17.310.1广州中山广州中山 大肠大肠 40.310肺克肺克44.9402021/1/1233多重耐药多重耐药(MDR)菌株检出率菌株检出率大肠埃希菌大肠埃希菌(n=35)MDR(
27、n=49)26.3%MDR产产ESBL菌株定义：至少对一种氨基糖苷类药物耐药或同时对氟喹诺酮类药物和甲氧苄啶菌株定义：至少对一种氨基糖苷类药物耐药或同时对氟喹诺酮类药物和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑耐药磺胺甲噁唑耐药奇异变形杆菌奇异变形杆菌(n=8)肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(n=6)l产产ESBL肠杆菌对头孢菌素和单环肠杆菌对头孢菌素和单环-内酰胺类药物普遍耐药内酰胺类药物普遍耐药l其中部分菌株对氨基糖苷类药物、氟喹诺酮类药物或甲氧苄啶其中部分菌株对氨基糖苷类药物、氟喹诺酮类药物或甲氧苄啶/磺胺磺胺甲噁唑耐药甲噁唑耐药N=186产产ESBL肠杆菌对抗菌药物耐药，使血行感染患者未得到起始充分治疗，肠杆菌
28、对抗菌药物耐药，使血行感染患者未得到起始充分治疗，从而增加了患者死亡风险从而增加了患者死亡风险Tumbarello M et al.Antimicrob Agents Chemother.2007;51(6):1987-94.2021/1/1234MDR致病菌感染患者所占比例致病菌感染患者所占比例OR=4.17，PMIC 头孢菌素类头孢菌素类 60%-70%青霉素类青霉素类 50%碳青霉烯类碳青霉烯类 40%2021/1/1243药物名称药物名称优点优点缺点缺点碳青霉烯类碳青霉烯类 碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性、实验室数据及临床体外抗菌活性、实验室数
29、据及临床用药经验显示，碳青霉烯类药物可用药经验显示，碳青霉烯类药物可用于用于MDR鲍曼不动杆菌感染的治疗，鲍曼不动杆菌感染的治疗，杀菌活性强杀菌活性强 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌存在对碳青存在对碳青霉烯类耐药的菌株霉烯类耐药的菌株舒巴坦及含舒巴坦的舒巴坦及含舒巴坦的合剂合剂 舒巴坦为舒巴坦为-内酰胺酶抑制剂，对鲍内酰胺酶抑制剂，对鲍曼不动杆菌曼不动杆菌具有很好的体外敏感性，具有很好的体外敏感性，耐药菌株少耐药菌株少 含舒巴坦的合剂含舒巴坦的合剂(如氨苄西林如氨苄西林/舒巴坦、舒巴坦、头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦)可用于鲍曼不动杆可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗菌感染的治疗 舒巴坦合剂的抗菌活性主舒
30、巴坦合剂的抗菌活性主要来自舒巴坦，氨苄西林要来自舒巴坦，氨苄西林或头孢哌酮并不能增强舒或头孢哌酮并不能增强舒巴坦的抗菌活性巴坦的抗菌活性 对鲍曼不动杆菌对鲍曼不动杆菌杀菌活性杀菌活性不如碳青霉烯类强不如碳青霉烯类强1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:3323392021/1/1244不动杆菌感染治疗：不动杆菌感染治疗：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯Current Opinion in Infectious Diseases 2010,23:332339二线用药二线用药2021/1/12
31、45CID 2010:51(1 July)MDR 不动杆菌的抗菌药治疗剂量不动杆菌的抗菌药治疗剂量 亚胺培南的每日剂量可以增加到亚胺培南的每日剂量可以增加到3-4克克/日日 舒巴坦的每日用量是舒巴坦的每日用量是6克克2021/1/1246亚胺培南可有效治疗鲍曼不动杆菌肺炎亚胺培南可有效治疗鲍曼不动杆菌肺炎亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌 VAP 患者的临床治愈率达患者的临床治愈率达 57%-83%VAP：呼吸机相关性肺炎：呼吸机相关性肺炎临床治愈率临床治愈率(n=14)(n=63)1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2
32、010;23:3323392021/1/1247联合治疗联合治疗显著提高显著提高 MDR 致病菌感染致病菌感染 HAP 的临床疗效的临床疗效百分比百分比(%)联合治疗能显著提高联合治疗能显著提高 MDR 革兰阴性菌革兰阴性菌 VAP 患者充分抗菌治疗的患者充分抗菌治疗的比例及比例及 28天天 细菌清除率细菌清除率Heyland DK et al.Crit Care Med 2008;36:737744 对一项随机、对照研究的对一项随机、对照研究的MDR(包括假单胞菌属、不动杆菌属以及其他包括假单胞菌属、不动杆菌属以及其他MDR革兰阴性菌革兰阴性菌)致致病菌感染病菌感染VAP患者亚群分析患者亚群
33、分析P=0.014P0.0012021/1/1248铜绿假单胞菌：亚胺培南铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类氨基糖苷类亚胺培南与阿米卡星联合亚胺培南与阿米卡星联合50%的的菌株出现协同或部分协同作用菌株出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合亚胺培南与异帕米星联合50%的的菌株出现协同或部分协同作用菌株出现协同或部分协同作用 对对24株耐药铜绿假单胞菌株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和(FICIs)，FICIs=联联合时甲药的合时甲药的MIC/甲药的甲药的MIC+联合时乙
34、药的联合时乙药的MIC/乙药的乙药的MIC FICIs0.5 协同作用；协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用；部分协同作用；1.0 FICIs4.0 无关作用；无关作用；4.070%有效率有效率(%)对对30株铜绿假单胞菌株铜绿假单胞菌(其中其中15株为株为MDR菌株菌株)的体外研究的体外研究 研究采用研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药甲药3h血浆浓度血浆浓度/联合时甲药的联合时甲药的MIC+乙药乙药3h血浆浓度血浆浓度/联合时乙药的联合时乙药的MIC ETI0.5 差；差；0.5 ETI1 一般；一般；1 ETI8
35、好；好；ETI 8 非常好非常好。有效率为好和非常好的比例。有效率为好和非常好的比例Okazaki M et al.J Infect Chemother.2002;8:3742头孢头孢吡肟吡肟氨曲南氨曲南美罗培美罗培南南亚胺培亚胺培南南头孢头孢他啶他啶庆大霉庆大霉素素哌拉西哌拉西林林左氧氟沙左氧氟沙星星+磷霉素磷霉素2021/1/1250以碳青霉烯为基以碳青霉烯为基础的联合治疗可础的联合治疗可作为不动杆菌的作为不动杆菌的治疗选择治疗选择1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339 2.Fishbain J et a
36、l.Clinical Infectious Diseases 2010;51(1):79844.Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246 鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加了治了治 疗的困难疗的困难目前可有效治疗目前可有效治疗MDR鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常需要不同抗菌药物联合治疗需要不同抗菌药物联合治疗2021/1/1251鲍曼不动杆菌：亚胺培南鲍曼不
37、动杆菌：亚胺培南+舒巴坦舒巴坦24h杀菌活性杀菌活性亚胺培南亚胺培南(1XMIC)舒巴坦舒巴坦(1XMIC)亚胺培南亚胺培南+舒巴坦舒巴坦菌株菌株1XX菌株菌株2XXX菌株菌株3XX菌株菌株4XX菌株菌株5XX菌株菌株6 XX菌株菌株7XX菌株菌株8XX抗菌药物对抗菌药物对8株耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌体外杀菌活性研究株耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌体外杀菌活性研究MIC50/90：亚胺培南：亚胺培南：32/32mg/L；舒巴坦：；舒巴坦：16/32mg/L；X无杀菌活性；无杀菌活性；有杀菌活性有杀菌活性Song JY et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy
38、.2007;60:317322亚胺培南与舒巴坦联合对亚胺培南与舒巴坦联合对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌具有具有协同作用协同作用2021/1/1252亚胺培南与舒巴坦联合作用最强亚胺培南与舒巴坦联合作用最强对对25株株MDR、PDR鲍曼不动杆菌的体外研究显示鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好舒巴坦的协同作用最好头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦多西环素多西环素利福平利福平奈替米星奈替米星莫西沙星莫西沙星百分比百分比+亚胺培南亚胺培南1.Kiratisin P et al.International Journal of Antimi
39、crobial Agents.2010;36:2432462.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版：年第一版：24 FICIs(部分抑菌浓度指数之和部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的联合时甲药的MIC/甲药的甲药的MIC+联合时乙药的联合时乙药的MIC/乙药的乙药的MIC 文献中文献中FICIs的判断：的判断：FICIs0.5 协同作用；协同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用；相加作用；4.0 FICIs 拮抗作用拮抗作用 国内国内FICIs的判断：的判断：FICIs0.5 协同作用；协同作用；0.5 FICIs1.0 相加作用
40、；相加作用；1.0 FICIs2.0 无关作用；无关作用；2.0 FICIs 拮抗作用拮抗作用2021/1/1253死亡率死亡率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012含碳青霉烯类含碳青霉烯类含氨苄西林含氨苄西林/舒巴坦舒巴坦碳青霉烯类碳青霉烯类+氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦是是(n=12)是是(n=5)是是(n=26)否否(n=29)否否(n=24)否否(n=17)Kuo LC et al.Clin Microbiol Infect 2007;13:196198.亚胺培南与舒巴坦联合亚胺培南与舒巴坦联合显著降低显著降低 MDR 鲍曼不动杆菌
41、感染死亡率鲍曼不动杆菌感染死亡率 一项对一项对2003-2005年年55例例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析不动杆菌菌血症患者的回顾性分析2021/1/1254Hsueh PR,et al.Unpublished data时间时间(小时小时)菌落计数菌落计数(Log CFU/mL)MIC：亚胺培南：亚胺培南(I),64 g/mL;多粘菌素多粘菌素(C),2.0 g/mL亚胺培南与粘菌素联合对亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应2021/1/1255联合治疗方案联合治疗方案l 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 亚胺培南亚胺培南+氨基糖苷类氨
42、基糖苷类 亚胺培南亚胺培南+磷霉素磷霉素l 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 亚胺培南亚胺培南+舒巴坦舒巴坦 亚胺培南亚胺培南+多粘菌素多粘菌素2021/1/1256MRSA显著延长显著延长HAP的住院时间的住院时间住院时间(天)(n=59)(n=95)P=0.04P0.006Shorr AF,Tabak YP,Gupta V,et al.Morbidity and cost burden of Methicillin-Resistant Stapylococcus aureus in early onset ventilator-associated pneumonia.Critical Care
43、2006,10(3):1-72021/1/1257MRSA显著增加显著增加VAP死亡率死亡率MRSA较MSSA死亡概率增加的倍数P0.05粗死亡调整后的死亡Athanassa Z,et al.Impact of methicillin resistance on mortality in Staphylococcus aureus VAP:a systematic review.Eur Respir J 2008;31:625-632.2021/1/1258MRSA相关相关VAP较较MSSA危害更大危害更大指标MRSA(n=74)MSSA(n=97)PVAP发生前机械通气持续时间(日)1915
44、1080.0001器官功能障碍评分2.01.21.70.90.04急性呼吸窘迫综合征(%)1830.002休克(%)35200.02第1-28日无机械通气日6.48.29.78.60.04Combes A,et al.Impact of Methicillin Resistance on Outcome of Staphylococcus aureus Ventilator-associated Pneumonia.Am J Respir Crit Care Med 2004;170:786-792.2021/1/1259针对针对MRSA感染万古霉素杀菌活性优于利奈唑胺感染万古霉素杀菌活性优于
45、利奈唑胺135724689101112081624324048566472小时对照组利奈唑胺万古霉素MRSA 细菌数量变化Log10 CFU/gLaPlante KL,et al.Impact of High-Inoculum Staphylococcus aureus on the Activities of Nafcillin,Vancomycin,Linezolid,and Daptomycin,Alone and in Combination with Gentamicin,in an In Vitro Pharmacodynamic Model.Antimicrobial Agent
46、s and Chemotherapy 2004;48(12):4665-4672.对于MRSA感染，万古霉素的杀菌作用维持32小时，而利奈唑胺始终只能起到抑制细菌的作用2021/1/1260万古霉素的肺组织浓度达到足够的治疗浓度万古霉素的肺组织浓度达到足够的治疗浓度健康志愿者给予万古霉素1g q12h 给药后l肺组织浓度：2.4 mg/kgl总体穿透率：52%Rybak MJ.The Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of Vancomycin.Clinical Infectious Diseases 2006;42(S1):S35-
47、S39.Rodvold KA,et al.Plasma and intrapulmonary concentrations of oritavancin and vancomycin in normal healthy adults.ESCMID 2004:44.O254.浓度(mg/L)2021/1/1261重症感染的指南与实践重症感染的指南与实践晚发、晚发、MDR 危险因素和所有重症危险因素和所有重症 HAP 经验选择经验选择MDR 铜绿（铜绿（PA）产产ESBL肺克肺克 不动杆菌不动杆菌抗抗 PA头孢（头孢（CEF、CTD），或抗），或抗 PA 碳青霉烯类碳青霉烯类，或，或-lact/酶
48、抑制剂酶抑制剂 +抗抗 PA-FQs（环丙、左氧），或（环丙、左氧），或AMG（阿米卡星、庆大、妥布）（阿米卡星、庆大、妥布）MRSA利奈唑烷或万古霉素利奈唑烷或万古霉素军团菌军团菌MAL或或FQs2005 ATS2021/1/1262碳青霉烯类在碳青霉烯类在 CAP 和和 HAP 治疗指南中的推荐治疗指南中的推荐解剖学部位解剖学部位/诊断诊断/特定情况特定情况病原体病原体推荐推荐医院获得性肺炎常用机械通气医院获得性肺炎常用机械通气（经验性治疗）诊断经定量培养证实（经验性治疗）诊断经定量培养证实多种多样，依临床情况而多种多样，依临床情况而有区别：肺炎链球菌、金有区别：肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌
49、、军团菌、黄色葡萄球菌、军团菌、肠道杆菌、铜绿假单孢菌、肠道杆菌、铜绿假单孢菌、窄食单胞菌、不动杆菌，窄食单胞菌、不动杆菌，可能有厌氧菌可能有厌氧菌推荐碳青霉烯类推荐碳青霉烯类作为首选药物使作为首选药物使用用医院获得性或社区获得性肺炎、中性医院获得性或社区获得性肺炎、中性粒细胞减少症患者粒细胞减少症患者（中性粒细胞（中性粒细胞4mg/L 推荐万古霉素联合喹诺酮类药物推荐万古霉素联合喹诺酮类药物*推荐理由：经验性治疗覆盖MRSA可以降低病死率桑福德抗微生物治疗指南新译第39版.中国协和医科大学出版社 P37-41.2021/1/126420102011热病热病指南指南万古霉素对万古霉素对18岁以
50、上成人肺炎明确病原菌的推荐岁以上成人肺炎明确病原菌的推荐病原菌推荐使用情况推荐方案金葡菌MSSA万古霉素万古霉素1g q12h作为备选作为备选 MRSA首选推荐万古霉素首选推荐万古霉素1g q12h青霉素耐药的肺炎链球菌高度耐药青霉素MIC4mg/L 首选推荐万古霉素首选推荐万古霉素，喹诺酮类，注射用三代头孢及大剂量注射用氨苄西林，上述药物不能用(例如过敏)才考虑利奈唑胺桑福德抗微生物治疗指南新译第39版.中国协和医科大学出版社 P37-41.2021/1/1265重症感染执行初始治疗的时间要求重症感染执行初始治疗的时间要求建议及早开始静脉应用抗生素建议及早开始静脉应用抗生素 感染性休克确认后
