1、雾化共识解读-儿童慢性咳嗽的经验性治疗目 录CONTENTS010203儿童慢性咳嗽的流行病学现状儿童慢性咳嗽的疾病特征和病理机制儿童慢性咳嗽的诊治策略儿童慢性咳嗽的定义1.申昆玲,等.临床儿科杂志.,36(2):164-176.2.中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组,.中华儿科杂志 ;52(3):184-188.非特异性咳嗽（通常所指的慢性咳嗽）：是指咳嗽为主要或唯一的临床表现，病程4周，胸部X线未见明显异常者2。急性咳嗽病程在3个月）的发病率约为6.4%2,36.4%香港地区对1660名中小学生（8-12岁）的父母完成了呼吸道症状问卷调查（2001），结果显示最近1年儿童慢性咳嗽（
2、3个月）患病率为6.4%目前缺乏儿童慢性咳嗽大规模流行病学研究，地区性的调查表明我国慢性儿童咳嗽发病率高，314岁儿童出现慢性咳嗽的发生率为4.6%13.7%，6岁以前儿童发病率尤其高。11.613.712.29.37.665.64.64.76.54.605101534567891011121314发生率（%）广东中山市调查：城区儿童慢性咳嗽（1个月）平均发生率为7.9%1中山地区对15763名儿童（3-14岁）喘息和慢性咳嗽的问卷调查（），其中城区8248名，结果显示最近1年儿童慢性咳嗽（1个月）患病率为7.9%，且6岁以前较高年龄分组（岁）中国儿童慢性咳嗽的病因构成超过60%由CVA和PI
3、C所致中国儿童慢性咳嗽病因构成比研究协作组.中华儿科杂志 ;50(2):83-92.我国首次对儿童慢性咳嗽病因构成比的多中心、前瞻性、大样本的临床流行病学调查，涉及全国19个省、直辖市和自治区，共29所医院参与，收集合格病例4529例。结果显示，CVA位居中国儿童慢性咳嗽病因构成比首位（41.95%），PIC为第三位（21.73%）。41.95%24.71%21.72%11.00%0.62%CVAUACSPIC其他中国儿童慢性咳嗽病因构成比多中心研究（2012）2CVA：咳嗽变异性哮喘；UACS：上气道咳嗽综合征；PIC：呼吸道感染后咳嗽；GERC：胃食管反流性咳嗽GERCCVA小结1.中华医
4、学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组,.中华儿科杂志 ;52(3):184-188.2.黄东明,等.中国当代儿科杂志,16(7):734-739.3.中国儿童慢性咳嗽病因构成比研究协作组.中华儿科杂志 ;50(2):83-92.儿童慢性咳嗽（非特异性）：是指咳嗽为主要或唯一的临床表现，病程4周，胸部X线未见明显异常者1。咳嗽是儿童就诊的最常见的症状之一。一项内地调查表明我国儿童慢性咳嗽发生率为7.9%2。中国儿童慢性咳嗽病因构成比研究显示，CVA位居中国儿童慢性咳嗽病因构成比首位，超过60%由CVA和PIC所致3。目 录CONTENTS010203儿童慢性咳嗽的流行病学现状儿童慢性咳嗽的疾病特
5、征和病理机制儿童慢性咳嗽的诊治策略Chung KF,et al.Lancet.;371(9621):1364-74.慢性咳嗽的病理机制：多种炎症诱发咳嗽反射增强多种炎症细胞和炎症反应参与下，导致咳嗽敏感性增高，咳嗽反射增强咳嗽反射增强的调节EB：嗜酸性粒细胞性支气管炎，AC：变应性咳嗽CVA、典型哮喘、EB、AC、PIC、上呼吸道感染等各种病因多种病因（CVA、EB、AC、PIC）引起的咳嗽与气道炎症相关1.Chung KF,et al.Lancet.;371(9621):1364-74.2.中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组,.中华儿科杂志 ;52(3):184-188.3.Lai
6、K，et al.Respirology.;21(4):683-8.4.于兴梅,等.中华结核和呼吸杂志,38(1):55-58.CVA1AC1EB1PIC2,3,4症状仅咳嗽仅咳嗽咳嗽、咳痰咳嗽、咳痰特应性常见常见同普通人群同普通人群可逆性气流阻塞-气道高反应性+-+（或呈一过性）支气管舒张剂治疗反应+-糖皮质激素治疗反应+痰液中嗜酸性粒细胞（3%）常见常见总是（基于定义）少见基底膜厚度不清楚不清楚注：+：常见；：部分存在；-：无；：增加气道炎症可导致气道黏膜屏障损伤Persson CG.Lung.1988;166(1):1-23.气道腔 基底膜血浆渗出毛细血管内皮基底膜毛细血管后微静脉渗漏炎症
7、细胞上皮渗漏v 炎症刺激引起气道微血管和黏膜通透性增高，血浆渗出物可能导致上皮脱落，黏膜纤毛运输障碍，小气道狭窄和粘液栓形成气道炎症可导致粘液分泌过多和血浆渗出等病理变化Barnes PJ,et al.Nat Rev Drug Discov 2004;3:831-844.v 气道炎症导致黏液分泌过多、黏液排出受阻，血浆渗出等病理变化，引起黏膜水肿，气道高反应性，气道阻塞。粘液分泌过多嗜酸性粒细胞肥大细胞Th2 细胞血管扩张新生血管形成血浆渗出水肿形成嗜中性粒细胞粘液栓巨噬细胞/树突状细胞胆碱能反射上皮脱落上皮纤维化感觉神经激活神经激活成纤维细胞增殖和胶原合成平滑肌细胞肥厚/增生中华儿科杂志 ;
8、52(3):184-188.结果显示，CVA位居中国儿童慢性咳嗽病因构成比首位（41.1988;166(1):1-23.最重要的Th2相关性细胞因子之一，参与气道炎症过程;21(4):683-8.Fujimura M,et al.Irwin RS.PC20FEV1(mg/ml)36）10.;21(4):683-8.2.雾化吸入布地奈德治疗儿童慢性咳嗽，可快速显著改善症状中国实用儿科杂志,27(4):270-274Chung KF,et al.Pediatrics.95%），PIC为第三位（21.CVA：咳嗽变异性哮喘；中华儿科杂志 ;52(3):184-188.慢性咳嗽患儿气道上皮纤毛细胞数量
9、仅为健康对照者的1/3，且与炎症程度相关Heino M,et al.Am Rev Respir Dis.1990;141(2):428-32.2,183.84 741.57 0 600 1,200 1,800 2,400 健康对照组慢性咳嗽组纤毛细胞(n/mm2)慢性咳嗽患儿气道上皮纤毛细胞数量为健康对照者的1/3纤毛细胞(n/mm2)103炎性细胞指数（%）r=-0.826P4周）儿童，应基于咳嗽特征和临床病史，使用咳嗽管理路径或流程可改善咳嗽管理及预后。没有证据表明咳嗽的诊疗管理应取决于咳嗽的持续时间或严重程度。应基于咳嗽特征和临床病史,尽早进行儿童慢性咳嗽的经验性治疗Chang AB,e
10、t al.Chest.;149(1):106-19.54.3%29.5%0%20%40%60%早期干预（平均干预时间：1.94周）延迟干预（平均干预时间：5.1周）无咳嗽患者比例(%)与延迟干预相比，使用咳嗽临床路径*早期干预更有效控制儿童慢咳症状Chang AB,et al.Pediatrics.;131(5):e1576-83.与延迟干预相比，早期干预显著增加无咳患儿比例P=0.0001一项多中心随机对照研究，纳入272例慢性咳嗽儿童，分别接受使用咳嗽临床路径早期干预或晚期干预，主要终点为评估第6周咳嗽痊愈和咳嗽特异性生活质量评分。*使用2006 ACCP 儿童慢性咳嗽评估指南中的咳嗽临床
11、路径，其中雾化吸入ICS是儿童慢性咳嗽经验性推荐治疗方案与延迟干预相比，使用咳嗽临床路径*早期干预显著改善慢咳患儿生活质量Chang AB,et al.Pediatrics.;131(5):e1576-83.与延迟干预相比，早期干预显著改善慢咳患儿生活质量PC-QOL：咳嗽特异性生活质量问卷基线PC-QOL评分 6周时PC-QOL评分 早期干预（平均：1.94周）延迟干预（平均：5.1周）PC-QOL分值一项多中心随机对照研究，纳入272例慢性咳嗽儿童，分别接受使用咳嗽临床路径早期干预或晚期干预，主要终点为评估第6周咳嗽痊愈和咳嗽特异性生活质量评分。*使用2006 ACCP 儿童慢性咳嗽评估指
12、南中的咳嗽临床路径，其中雾化吸入ICS是儿童慢性咳嗽经验性推荐治疗方案1.Barnes PJ.Nat Rev Immunol,;8(3):183-1922.P.J.Barnes.European Journal of Pharmacology,2006,533:2143.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.;7:587-954.Hay DW,et al.Chest.1997;111(2 Suppl)35S-45S.糖皮质激素直接作用于慢性咳嗽的气道炎症，多个环节多渠道抗炎过敏原肥大细胞细胞因子释放巨嗜/树突状细胞数量细胞因子释放肥大细胞释放组胺、半胱氨酸白三烯前列腺
13、素D2Th2细胞数量中性粒细胞数量3粘液腺粘液分泌血管内皮细胞渗出上皮细胞减少细胞因子介导的上皮损伤糖皮质激素的作用LTRA的作用平滑肌细胞2受体增加细胞因子释放减少嗜酸性粒细胞数量多种病因引起的咳嗽与气道炎症相关，糖皮质激素多个环节多渠道抗炎，抑制气道炎症损伤，减少粘液分泌过多和血浆渗出，修复气道黏膜。Liu M,et al.Mediators Inflamm.;:40386835名CVA患者、26名典型哮喘患者和24名健康成人，均予布地奈德400g/d治疗观察1年ICS治疗期间，诱导痰中炎性介质水平和气道高反应性的改善情况诱导痰IL-5水平变化情况最重要的Th2相关性细胞因子之一，参与气道
14、炎症过程IL-5（pg/mL)随访时间（月）诱导痰EOS（%）变化情况嗜酸性粒细胞（%）随访时间（月）布地奈德可有效抑制慢性咳嗽患儿气道炎症典型哮喘组（n=26）CVA组（n=35）健康对照组（n=24）典型哮喘组（n=26）CVA组（n=35）健康对照组（n=24）慢性咳嗽患儿，以CVA患者为例CVA患者的诱导痰IL-5和嗜酸粒细胞水平显著高于健康对照组。布地奈德治疗3个月后，气道炎症指标开始逐渐下降，且CVA组下降速度较典型哮喘组更快。为期7周，903名（5岁），全国多中心、开放、非干预临床研究，雾化吸入布地奈德1-2mg/d，观察治疗第1、3、5、7周时，症状评分、疾病控制、支扩剂的使用
15、和症状控制改善情况*与前一时间节点相比P 0.001雾化吸入布地奈德治疗儿童慢性咳嗽，可快速显著改善症状与治疗第1周相比，治疗1-3周患儿的日间和夜间症状评分显著降低，且持续至第7周。降低日间症状评分*与前一时间节点相比P 0.001*降低夜间症状评分洪建国,等.中国实用儿科杂志,27(4):270-274动物实验：布地奈德增强黏膜纤毛清除功能，促进黏液排出ORiordan TG,et al.J Appl Physiol(1985).1998;85(3):1086-91.抗原组（n=13）：抗原激发后气管黏液转运速度下降预先使用布地奈德组（n=6）：抗原激发后气管黏液转运速度无明显下降气管黏液
16、转运速度（占基线%）抗原抗原+布地奈德PBS仅布地奈德和其他组相比，P0.05时间（h）一项动物实验，预先使用布地奈德与未使用组的绵羊，进行抗原激发诱导。通过测定气管黏液转运速度的变化情况，评估布地奈德糖对抗原诱导的黏膜纤毛功能障碍的预防和治疗效果。气管黏液转运速度：黏膜纤毛清除能力的标志；PBS：磷酸盐缓冲液1.Fujimura M,et al.Cough2005;1:52.Liu M,et al.Mediators Inflamm.;:403868ICS有效降低慢性咳嗽患儿气道高反应性PD20-FEV1：支气管激发试验中导致FEV1降低20%所需的激发物累计浓度。布地奈德治疗CVA患者患者
17、3个月即显著降低AHR，但对于大多数患者而言，为了完全消除气道炎症，仍需长期ICS治疗1一项研究观察CVA患者接受长期ICS治疗期间，诱导痰中炎性介质水平和气道高反应性的改善情况。共包括35名CVA患者、26名典型哮喘患者和24名健康成人，均接受布地奈德400g/d治疗2。随访时间（月）10.1101000100PC20FEV1(mg/ml)ICS治疗组1.80（1.36）10.7（1.63）P0.0001治疗前 治疗后一项回顾性研究观察CVA患者接受长期ICS治疗期间，支气管反应性和咳嗽反射敏感性的变化情况。共包括20名CVA成人患者1。未使用ICS治疗，即使咳嗽缓解，气道高反应性并未得到改
18、变Fujimura M,et al.Cough.2005 Aug 25;1:5.未使用ICS治疗，即使咳嗽缓解，气道高反应性无显著变化2.13治疗前随访期（咳嗽缓解时）治疗前随访期（咳嗽缓解时）2.10均值均值1.8010.7P0.05进展为典型哮喘一项回顾性研究，20例CVA患者，8例未使用ICS，12例使用ICS治疗，治疗前和随访期间（咳嗽缓解时），通过检测激发FEV1下降20%的乙酰甲胆碱浓度（PC20-FEV1），评估气道高反应性。PC20-FEV1：FEV1较基础值下降20%时的乙酰甲胆碱累积浓度，浓度值越低，表示气道高反应性越高使用ICS治疗，咳嗽缓解，气道高反应性显著改善ICS治
19、疗儿童慢性咳嗽获得国内外咳嗽指南一致推荐1.Irwin RS.,et al.Chest 2006;129:1S-23S.2.Morice AH.,et al.Eur Respir J.2004;24(3):481-923.Gibson PG.,et al.Med J Aust.;192(5):265-71.4.中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组,.中华儿科杂志 ;52(3):184-188.因哮喘导致的咳嗽，如CVA，初始治疗应接受ICS和吸入支气管舒张剂的标准抗哮喘治疗方案（推荐级别A）EB引起的慢性咳嗽（除非发现致敏原），ICS是首选治疗（推荐级别B）CVA的治疗与典型哮喘类似。咳
20、嗽症状通常在吸入支气管舒张剂治疗1周内有所改善。但咳嗽完全缓解则需要ICS和吸入支气管舒张剂联合治疗。EB引起咳嗽通常对ICS治疗反应良好哮喘所致咳嗽的治疗参照当前哮喘管理指南，包括ICS、患者教育、自我管理、吸入支气管舒张剂（推荐级别强）CVA一旦明确诊断，则按哮喘长期规范治疗，选择ICS等，疗程至少8周BPIC症状严重者可考虑使用ICS等治疗C EB 支气管舒张剂治疗无效，吸入或口服糖皮质激素治疗有效B。AC 主张使用抗组胺药物、糖皮质激素治疗B。胸科医师协会咳嗽的诊断与处理临床实践指南（ACCP2006）1ERS欧洲呼吸学会慢性咳嗽的诊断与管理指南（2004）2澳大利亚儿童和成人咳嗽的诊
21、断与评估指南（CICADA ）3中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南（）4专家共识建议：慢性咳嗽患儿经验性使用雾化吸入布地奈德的治疗方案申昆玲,等.临床儿科杂志.,36(2):164-176.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识 雾化吸入布地奈德混悬液按其咳嗽的严重程度，分别给予0.51.0 mg/次，2 次/d，不少于8 周CVAPICEBAC雾化吸入布地奈德混悬液治疗PIC 的推荐剂量为0.51 mg/次，使用频次依病情而定，疗程23周建议首选ICS 治疗，雾化吸入布地奈德混悬液0.51 mg/次，2 次/d，持续时间不少于8 周如ICS 吸入治疗有效，推荐布地奈德治疗，0.51 mg/次
22、，2 次/d，持续4 周以上小 结 我国儿童慢性咳嗽发生率高，CVA位居中国儿童慢性咳嗽病因构成比首位，超过60%可能由CVA和PIC所致1,2。慢性咳嗽的病理机制：多种炎症诱发咳嗽反射增强3，气道炎症可导致气道黏膜屏障损伤、粘液分泌过多和血浆渗出等病理变化4,5。儿童慢性咳嗽的治疗原则是应尽早开始经验性治疗6，更好改善预后7。雾化吸入布地奈德有效抑制慢性咳嗽患儿气道炎症8，快速显著改善咳嗽症状9，修复气道上皮10。ICS治疗儿童慢性咳嗽获得国内外咳嗽指南一致推荐获得指南6,11。1.黄东明,等.中国当代儿科杂志,16(7):734-739.2.中国儿童慢性咳嗽病因构成比研究协作组.中华儿科杂
23、志 ;50(2):83-92.3.Chung KF,et al.Lancet.;371(9621):1364-74.4.Persson CG.Lung.1988;166(1):1-23.5.Barnes PJ,et al.Nat Rev Drug Discov 2004;3:831-844.6.中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组.中华儿科杂志 ;52(3):184-188.7.Chang AB,et al.Pediatrics.;131(5):e1576-83.8.Liu M,et al.Mediators Inflamm.;:4038689.洪建国,等.中国实用儿科杂志,27(4):270-27410.ORiordan TG,et al.J Appl Physiol(1985).1998;85(3):1086-91.11.Irwin RS.,et al.Chest 2006;129:1S-23S.12.Chang AB,et al.Cochrane Database Syst Rev.2006;(2):CD005602.
